病因：發(fā)病原因：

　　從現(xiàn)有的流行病學(xué)資料來看，阿爾茨海默病性癡呆(AD)可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會(huì)心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學(xué)，特別是分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展，為AD病理生理和病因?qū)W研究奠定了基礎(chǔ)，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠(yuǎn)未闡明。流行病學(xué)研究分析AD的危險(xiǎn)因素，為尋找病因提供了線索，但危險(xiǎn)因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個(gè)問題不同側(cè)面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關(guān)：

　　1.家族史 絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是AD的危險(xiǎn)因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險(xiǎn)性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實(shí)，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體。可見癡呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報(bào)道。少數(shù)老年單卵孿生子(MT)研究報(bào)道的同病率并不是很高。多數(shù)報(bào)道提示AD存在家族聚集現(xiàn)象，AD與一級(jí)親屬陽性家族史的關(guān)系也比較肯定。據(jù)現(xiàn)有資料，8篇病例對照研究，AD與一級(jí)親屬癡呆史關(guān)聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。對歐洲的11項(xiàng)病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級(jí)親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險(xiǎn)增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進(jìn)一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險(xiǎn)因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實(shí)的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個(gè)ε4等位基因患AD的危險(xiǎn)是普通人群的2～3倍，而攜2個(gè)ε4等位基因的患病危險(xiǎn)約為普通人群的8倍?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預(yù)測作用還有待前瞻性研究來證實(shí)。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。但這種對陽性結(jié)果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

　　2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險(xiǎn)因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險(xiǎn)度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險(xiǎn)度為1.6)。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與AD無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)病例對照研究認(rèn)為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。比較早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動(dòng)物腦史等未能證明這些因素與AD有關(guān)。曾經(jīng)作為AD危險(xiǎn)因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鋁鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響;流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。Michel等根據(jù)法國一項(xiàng)癡呆患病率研究的初步結(jié)果報(bào)道，鋁是AD的患病危險(xiǎn)因素，但進(jìn)一步分析后又否認(rèn)了此結(jié)果。Flaten等(1990)報(bào)道飲水中鋁的含量與癡呆相關(guān)。此后有多項(xiàng)研究未能證實(shí)鋁是AD的危險(xiǎn)因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進(jìn)行病例對照研究也沒有發(fā)現(xiàn)哪一種重金屬與AD有關(guān)?？赡苡捎阡X或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險(xiǎn)因素。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)吸煙非但不是AD的危險(xiǎn)因素，相反對AD起保護(hù)作用。而有作者未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關(guān)的報(bào)道越來越多。上海報(bào)道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學(xué)齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學(xué)調(diào)查也有類似發(fā)現(xiàn)。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現(xiàn)教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關(guān)聯(lián)。對此尚無合理解釋，有些學(xué)者認(rèn)為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數(shù)流行病學(xué)研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進(jìn)行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認(rèn)知測驗(yàn)得分低，容易進(jìn)入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實(shí)上這些人可能根本就沒有認(rèn)知功能下降。認(rèn)為這是由于文盲本身生物學(xué)特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，進(jìn)一步使這個(gè)問題復(fù)雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時(shí)根據(jù)篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結(jié)果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)了這一結(jié)果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓(xùn)練促進(jìn)了皮質(zhì)突觸的發(fā)育，使突觸數(shù)量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時(shí)間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認(rèn)知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關(guān)系。

　　4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識(shí)障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險(xiǎn)因素已有較多報(bào)道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，其余5篇未發(fā)現(xiàn)二者有任何關(guān)聯(lián)。但最近一項(xiàng)嚴(yán)重腦外傷的隨訪研究報(bào)道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴(yán)重腦外傷患者25年，結(jié)果有大約1/3的患者腦組織中出現(xiàn)類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但還不能肯定。

　　5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險(xiǎn)因素，而DS危險(xiǎn)隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，有的發(fā)現(xiàn)有差異但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，或根本未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)，有的則認(rèn)為僅是某些散發(fā)型AD的危險(xiǎn)因素。

　　6.其他 免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會(huì)心理因素可成為發(fā)病誘因。