妊娠合并病毒性肝炎

(一)發(fā)病原因
妊娠與肝炎互為不利因素, 即肝炎可影響妊娠的正常發(fā)展, 對(duì)母兒可產(chǎn)生不良后果, 如妊高征、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等的發(fā)生率明顯增高[ 2 ] ; 而妊娠可以影響肝炎, 妊娠期新陳代謝旺盛, 胎兒的呼吸排泄等功能均需母體完成;肝臟是性激素代謝及滅活的主要場(chǎng)所, 妊娠期胎盆分泌的雌、孕激素大大增加; 妊娠期孕婦所需熱量較非妊娠期高20% , 鐵、鈣、各種維生素和蛋白質(zhì)需求量大大增加, 若孕婦原有營(yíng)養(yǎng)不良, 則肝功能減退, 加重病情; 妊娠高血壓綜合征可引起小血管痙攣, 使肝、腎臟血流減少, 而腎功能損害, 代謝產(chǎn)物排泄受阻, 可進(jìn)一步加重肝損害, 易致肝細(xì)胞大塊壞死, 誘發(fā)重型肝炎。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病毒性肝炎對(duì)妊娠的影響
(1)對(duì)母體的影響：妊娠早期合并病毒性肝炎，可使妊娠反應(yīng)加重。發(fā)生于妊娠晚期，則妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率增高，可能與肝病時(shí)醛固酮滅活能力下降有關(guān)。分娩時(shí)因肝功能受損，凝血因子合成功能減退，產(chǎn)后出血率增高。若為重癥肝炎，常并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，出現(xiàn)全身出血傾向，直接威脅生命。
(2)對(duì)胎兒的影響：妊娠早期患肝炎，胎兒畸形率約增高2倍。近年來連續(xù)研究指出病毒性肝炎和Down綜合癥的發(fā)病密切相關(guān)。肝炎孕婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡均較非肝炎孕婦高。圍生兒死亡率明顯增高。妊娠期并發(fā)病毒性肝炎，新生兒可通過母嬰垂直傳播而感染，尤以乙肝病毒為甚。
(3)母嬰傳播：
①甲型肝炎：HAV能否通過母嬰傳播，目前尚缺乏證明。一般認(rèn)為HAV經(jīng)糞-口傳播，不會(huì)通過胎盤或其他途徑傳給胎兒。1988年上海甲肝大流行中，未發(fā)現(xiàn)甲肝孕婦所生的新生兒受染，說明母嬰傳播的可能性很小。近年來國(guó)外資料報(bào)道，妊娠晚期患急性甲肝可引起母胎傳播，這可能是胎兒在分娩過程中，暴露于污染的母體血液或糞便的結(jié)果。
②乙型肝炎：不同地區(qū)母嬰傳播狀況不同，在東南亞地區(qū)母嬰傳播極為普遍，據(jù)報(bào)道每年新發(fā)病人中35%～40%是由于圍生期傳播造成的，而在北美與西歐圍生期傳播并不常見。乙肝的母嬰傳播途徑可分下列3個(gè)方面：
A.宮內(nèi)傳播：以往認(rèn)為HBV很少通過胎盤，通過胎盤引起宮內(nèi)感染5%～10%，近幾年較多資料證明宮內(nèi)感染率為9.1%～36.7%。Tong等應(yīng)用分子雜交法，在引產(chǎn)胎兒肝、脾、胰、腎、胎盤等組織中均檢出HBV-DNA，證實(shí)宮內(nèi)感染的存在。HBV通過胎盤屏障的機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為由于胎盤屏障受損或通透性改變引起母血滲漏而造成。
Wong等曾提出宮內(nèi)傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
a.臍血或出生后第3天嬰兒靜脈血存在抗-HBcIgM，由于IgM不能通過胎盤，提示嬰兒近期有HBV感染;
b.出生后第3天靜脈血HBsAg水平高于臍血水平，往往說明嬰兒本身有病毒的復(fù)制;
c.出生時(shí)嬰兒注射乙肝高效價(jià)免疫球蛋白(HBIG)，由于HBsAg可被被動(dòng)免疫的HBs抗體所中和，如第3天靜脈血中存在HBsAg，無論水平高低都意味宮內(nèi)感染。但抗-HBeIgM是否可以判斷HBV宮內(nèi)感染，尚未定論。IgM是個(gè)體發(fā)育中最早合成的免疫球蛋白，為母血中含量的10%。若胎兒存在宮內(nèi)感染，其血清IgM量顯著升高，因此理論上臍血中IgM水平可作為診斷胎兒期有無感染的指標(biāo)。應(yīng)注意的是雖然正常妊娠中IgM不能透過胎盤，但當(dāng)母血漏入胎兒血循環(huán)時(shí)，IgM濃度也可升高，且往往IgA濃度也同時(shí)升高，出生后二者迅速下降。有學(xué)者提出抗-HBcIgM可作為新生兒感染和病毒復(fù)制刺激免疫系統(tǒng)的標(biāo)志，但在一些宮內(nèi)感染的新生兒出生時(shí)未能查到抗-HBcIgM，可能與胎兒免疫系統(tǒng)未成熟，對(duì)HBcAg無反應(yīng)或低反應(yīng)有關(guān)。因此有人認(rèn)為單用抗-HBcIgM作為判斷HBV宮內(nèi)感染不十分可靠。20世紀(jì)80年代以來，HBV-DNA檢出已成為敏感的HBV感染標(biāo)志，為探討防治HBV宮內(nèi)感染提供了可靠依據(jù)。
影響宮內(nèi)傳播的因素：
a.妊娠后期患急性肝炎的孕婦易傳播給胎兒。Tong報(bào)告孕12周前急性HBV感染婦女出生之嬰兒無1例HBsAg陽(yáng)性。孕28周后或產(chǎn)褥期患急性HB時(shí)，75%嬰兒HBsAg陽(yáng)性。
b.合并e抗原陽(yáng)性，因e抗原體積小，且不為HBs抗體束縛，易于通過胎盤，母嬰宮內(nèi)傳播危險(xiǎn)大。
c.羊水中存在HBsAg。有報(bào)道羊膜腔穿刺檢測(cè)羊水中HBsAg，其陽(yáng)性率為26%，以合并e抗原陽(yáng)性孕婦為高。凡羊水陽(yáng)性者，其出生的嬰兒在第1月齡時(shí)HBsAg均陽(yáng)轉(zhuǎn)。
B.產(chǎn)時(shí)傳播：根據(jù)目前資料，分娩期感染是HBV母嬰傳播的主要途徑占40%～60%。新生兒臍血HBsAg陰性，3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，這與肝炎的潛伏期相符合。由于陰道分泌物HBsAg陽(yáng)性率較羊水陽(yáng)性率高，產(chǎn)時(shí)新生兒通過產(chǎn)道時(shí)吞咽含HBsAg的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，母血滲漏入胎兒血液循環(huán)，只要有10-8ml母血進(jìn)入胎兒即可使乙肝傳播。
影響產(chǎn)時(shí)傳播因素：
a.孕婦e抗原陽(yáng)性，據(jù)研究e抗原陽(yáng)性攜帶者的陰道分泌物96%存在HBsAg，其所分娩的新生兒的胃液中90%陽(yáng)性;
b.產(chǎn)程超過9h臍血陽(yáng)性率高，因產(chǎn)程長(zhǎng)短與母兒間血液交流成正比;
c.HBsAg滴定度越高，母兒傳播可能性越大。HBsAg滴定度≤1∶128時(shí)，新生兒陽(yáng)性率45.5%，而滴定度≥1∶256時(shí)70%嬰兒陽(yáng)性。因高滴定度在微量血液交流中有充分量的HBsAg傳播。HBeAg存在與HBsAg滴定度有關(guān)，HBeAg陽(yáng)性者HBsAg的滴定度較高，故傳播率也高。
C.產(chǎn)后傳播：主要通過母嬰接觸使病毒感染新生兒，主要與接觸母親唾液及母乳喂養(yǎng)有關(guān)。Lee研究HBsAg陽(yáng)性產(chǎn)婦的乳汁病毒攜帶率為70%，認(rèn)為哺乳是母嬰傳播途徑之一，但以后的流行病學(xué)調(diào)查未能證實(shí)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血中乙肝3項(xiàng)陽(yáng)性者和HBeAg加上抗HBC者其初乳中HBV-DNA陽(yáng)性率為100%，不宜哺乳。但目前對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親，尤其是雙陽(yáng)性者是否母乳喂養(yǎng)問題，尚未達(dá)成一致意見。
我國(guó)HBsAg陽(yáng)性攜帶者約1/3來源于母嬰傳播，2/3來源于幼年的水平傳播。嬰兒T細(xì)胞功能沒有完全發(fā)育，對(duì)HBsAg有免疫耐受，容易成為慢性攜帶狀態(tài)，以后容易發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌。
③丙型肝炎：根據(jù)對(duì)HCV研究資料，大多數(shù)人認(rèn)為HCV能在母嬰之間垂直傳播。晚期妊娠時(shí)患HC，2/3發(fā)生母嬰傳播，其中1/3以后發(fā)展為慢性肝病，這些小孩除轉(zhuǎn)氨酶增高外無其他臨床表現(xiàn)。另外，孕婦為靜注毒品成癮者和HIV感染者是導(dǎo)致HCV圍生期傳播的危險(xiǎn)因素。但也有作者認(rèn)為，HCV在血液中濃度很低，其垂直傳播很少發(fā)生。有關(guān)HCV的母嬰傳播尚需更多的資料研究。
HDV的母嬰垂直傳播比較少見，主要見于HBeAg陽(yáng)性的孕婦。HEV的母嬰傳播國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道;Khuroo1995年對(duì)8名在妊娠期患HE的產(chǎn)婦的新生兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)5名新生兒出生時(shí)的血標(biāo)本中檢出HEV-RNA，同時(shí)IgG抗HVE陽(yáng)性，其中1名出生時(shí)有黃疸并伴ALT升高。
2.妊娠對(duì)病毒性肝炎的影響 妊娠期新陳代謝率高，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗多;胎兒的代謝和解毒作用要依靠母體肝臟來完成;另孕期內(nèi)分泌變化所產(chǎn)生的大量性激素，如雌激素需在肝內(nèi)代謝和滅活。分娩時(shí)的疲勞、出血、手術(shù)和麻醉這些均加重了肝臟的負(fù)擔(dān)，故妊娠期間容易感染病毒性肝炎，或易促使原已有的肝病惡化。孕婦患肝炎時(shí)病情較非孕時(shí)為重，且妊娠期越晚，越易發(fā)生為重癥肝炎。但近20年，歐美文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)妊娠并不增加肝炎的發(fā)病率，肝炎病情的嚴(yán)重性也與妊娠本身無關(guān)。而發(fā)展中國(guó)家的資料仍認(rèn)為妊娠時(shí)患肝炎預(yù)后差，特別晚期妊娠如伴發(fā)急性肝炎，重癥肝炎及病死的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)比非妊娠期肝炎患者為多。如孕晚期患戊肝，孕婦病死率可達(dá)10%～20%。