小兒純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
1.分類 獲得性純紅再障根據(jù)其病因是否明確又可分為病因不明的原發(fā)性純紅再障和病因明確的繼發(fā)性純紅再障，一般分為先天性與獲得性兩大類。
2.病因 尚未完全明確，少數(shù)患者有家族史，故考慮為先天性基因異常，可呈現(xiàn)常染色體顯性或隱性遺傳?；颊呖赡芘cC-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關(guān)。血漿和尿中的紅細(xì)胞生成素增高，經(jīng)檢測(cè)患兒血漿中的紅細(xì)胞生成素不存在質(zhì)的異常，但將紅細(xì)胞生成素與骨髓細(xì)胞一起孵育，前者對(duì)幼紅細(xì)胞分化無(wú)促進(jìn)作用。在骨髓細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)若加入白細(xì)胞介素-3則可使紅細(xì)胞分化，因而認(rèn)為紅細(xì)胞系的定向干細(xì)胞存在質(zhì)的異常。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，患者血中的T淋巴細(xì)胞抑制自身骨髓的紅系形成單位(CFU-E)和周圍血中紅系爆式集落形成單位(BFU-E)，但對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素不敏感的患者，則未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。亦有人發(fā)現(xiàn)患者周圍血及骨髓中T抑制細(xì)胞增多，經(jīng)潑尼松(強(qiáng)的松)治療后降至正常。
(1)原發(fā)性獲得性純紅再障：通過(guò)免疫檢測(cè)發(fā)現(xiàn)本癥患者體內(nèi)存在一組自身抗體(IgG)，分別具有抑制促紅細(xì)胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細(xì)胞分化增殖(抗幼紅細(xì)胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血干細(xì)胞體外培養(yǎng)集落形成，也可證實(shí)病人血漿中存在此類抑制活性。因紅系造血細(xì)胞分化抑制，又導(dǎo)致繼發(fā)性鐵代謝異常。由于導(dǎo)致免疫球蛋白抑制物產(chǎn)生的原因不明，故稱為原發(fā)性純紅再障。
(2)繼發(fā)性獲得性純紅再障：本病繼發(fā)于多種不同疾病，表現(xiàn)為單純紅系造血嚴(yán)重抑制的一組綜合病征。其中半數(shù)以上繼發(fā)于胸腺瘤，表現(xiàn)為慢性型。其他為繼發(fā)于溶血性貧血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重度營(yíng)養(yǎng)不良等疾病，或?yàn)樗幬?如氯霉素、苯妥英鈉等)和化學(xué)物品中毒所致。
(二)發(fā)病機(jī)制
確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但由于胸腺為免疫器官，與細(xì)胞免疫有關(guān)，多數(shù)病人應(yīng)用皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療療效顯著，故推測(cè)本癥也與免疫功能異常有關(guān)。
1.先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 在體外培養(yǎng)中，DBA患者骨髓紅系祖細(xì)胞(BFU-E)及(CFU-E)顯著減少，引起紅系祖細(xì)胞增殖及分化缺陷的原因是內(nèi)在的還是外在的，各國(guó)學(xué)者圍繞這個(gè)問(wèn)題做了多方面的實(shí)驗(yàn)研究。目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，DBA患者紅系祖細(xì)胞有內(nèi)在性質(zhì)的異常，從而導(dǎo)致其對(duì)多種調(diào)控紅系祖細(xì)胞分化與增殖的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGFs)反應(yīng)性降低。有DBA患者發(fā)生白細(xì)胞減少和(或)血小板減少及白血病的報(bào)道。對(duì)28例抗皮質(zhì)醇的DBA患者進(jìn)行了13年的治療隨診，檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)及骨髓檢查和活檢，并進(jìn)行了長(zhǎng)期培養(yǎng)始動(dòng)細(xì)胞(long term culture initiating cell，LTC-IC)分析測(cè)定，發(fā)現(xiàn)75%的患者發(fā)生中、重度的全面的骨髓造血不良，造血不良合并中性粒細(xì)胞減少占43%和(或)血小板減少占29%。LTC-IC分析測(cè)定的結(jié)果示DBA患者的克隆形成細(xì)胞產(chǎn)生明顯減少，研究結(jié)果提示嚴(yán)重而頑固的DBA患者的缺陷不僅局限于紅系造血，也可能存在三系造血不良。
在體內(nèi)及體外的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)及其受體、干細(xì)胞因子(SCF)、白細(xì)胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常，而且DBA患者體內(nèi)EPO的水平增高，應(yīng)用大劑量EPO治療無(wú)效，因此DBA患者的紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO相對(duì)不敏感，但是目前尚未發(fā)現(xiàn)EPO受體基因的異常。在體外，SCF能增加DBA患者紅系祖細(xì)胞集落的形成，但對(duì)編碼SCF及其受體c-kit基因的研究，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的分子學(xué)異常。上述研究結(jié)果提示，可能存在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷，這與在體外EPO缺乏時(shí)紅系祖細(xì)胞凋亡增多的結(jié)果是一致的。最近，對(duì)調(diào)控紅系造血分化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的兩個(gè)蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個(gè)早期起作用的紅系生長(zhǎng)因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對(duì)SCF有反應(yīng)的DBA患者體外BFU-E的生長(zhǎng)，但單獨(dú)加入IL-9沒有反應(yīng)，IL-9似乎是協(xié)同SCF起作用。對(duì)IL-9基因的研究發(fā)現(xiàn)，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血區(qū)域，對(duì)于這個(gè)區(qū)域的連鎖分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血區(qū)域內(nèi)的已知或未知的基因所控制的。
一些患者對(duì)皮質(zhì)醇治療有反應(yīng)，提示這種疾病可能存在免疫學(xué)異常，但無(wú)法確定引起紅系造血異常的免疫學(xué)異常的范圍。Fas配體(FasL)是存在于活性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面的膜蛋白，F(xiàn)asL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合能誘導(dǎo)凋亡，血清中存在可溶性Fas配體(sFasL)，也能與Fas結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。在大多數(shù)DBA患者，sFasL的血清濃度增高，提示在DBA有細(xì)胞毒性作用出現(xiàn)，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的紅系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的sFasL，這一點(diǎn)需要在將來(lái)的研究中進(jìn)一步證明。
2.兒童一過(guò)性原始紅細(xì)胞缺乏癥 TEC的患兒在診斷前2個(gè)月多有感染的病史，通常為病毒感染，使紅系造血受抑出現(xiàn)貧血癥狀。主要認(rèn)為是微小病毒引起的，因?yàn)槲⑿〔《灸芤种萍t系造血正常的患者CFU-Es的生長(zhǎng)，但只有20%的患者能查到特異性抗體，二者之間的因果關(guān)系尚未被證實(shí)，需進(jìn)一步進(jìn)行微小病毒抗原和DNA檢測(cè)。
TEC患者的外周血和骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者的紅系祖細(xì)胞減少。貧血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測(cè)到抗正常組細(xì)胞的IgG或抑制因子，也有細(xì)胞免疫介導(dǎo)的祖細(xì)胞抑制的報(bào)道。TEC是由于某種病毒感染了CFU-E引起的，患者產(chǎn)生了直接抗紅系祖細(xì)胞的抗體IgG，需產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體后這些患者才能恢復(fù)。