(一)發(fā)病原因

　　分類：

　　1.真性性早熟 由促性腺激素增高引起。促性腺激素增高引起卵泡發(fā)育，乃至排卵而具有生育能力，此為同性性早熟或完全性性早熟。最典型的病例是秘魯?shù)腖ina Medinam，她5歲零10個月時妊娠足月，剖宮產(chǎn)分娩。

　　2.假性性早熟 由性腺類固醇增高引起，如雌激素增高，發(fā)生同性性早熟，雄激素增高，則發(fā)生異性性早熟，均為不完全性性早熟，無生育能力。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.真性性早熟 系完全性同性性早熟。由于性腺軸提前發(fā)育、青春期過早來臨，性成熟過程按正常青春期順序進(jìn)行，下丘腦-垂體-性腺軸功能建立，有排卵性月經(jīng)周期，有生育力。

　　(1)特發(fā)性性早熟：特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty)也稱體質(zhì)性或功能性性早熟，是小兒真性性早熟的常見原因，占女孩性早熟的80%～90%。

　　病因不明，經(jīng)仔細(xì)檢查未發(fā)現(xiàn)任何病理變化，但約半數(shù)患兒的腦電圖有異常表現(xiàn)，促性腺激素及性激素基礎(chǔ)水平增高。LH脈沖頻率及幅度，對GnRH刺激反應(yīng)均在正常的青春期范圍內(nèi)。其發(fā)病機制迄今尚未完全明了，可能由于某些尚未明確的原因使中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理發(fā)動點或下丘腦對性腺發(fā)育的抑制失去控制，下丘腦的GnRH或垂體促性腺激素過早分泌增加所致。本病有家族發(fā)病傾向，以男性較為明顯，女孩多為偶發(fā)性，很少見。屬常染色體隱性遺傳，家族史陽性的患兒起病較晚，病情相對較輕(男孩在7歲以后，女孩多在6歲以后)，并且男孩的發(fā)生率較女孩多。

　　一般先有乳腺發(fā)育，繼之或同時出現(xiàn)陰毛，多數(shù)情況下陰毛隨同外生殖器的發(fā)育而出現(xiàn)。隨著外生殖器的發(fā)育，腋毛和月經(jīng)隨之出現(xiàn)，月經(jīng)周期開始不規(guī)則，不排卵。當(dāng)卵巢完全成熟后月經(jīng)周期逐漸變規(guī)律并出現(xiàn)排卵，此時女孩有可能妊娠。文獻(xiàn)中曾有5.5歲女孩懷孕的報道。在性發(fā)育過程中其身高、體重增長和骨骼成熟相應(yīng)加速。這種快速生長主要是由于性腺類固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但并非所有的患者發(fā)育速度都增快，也有發(fā)育速度緩慢或時快時慢的情況。由于骨骺閉合提前，出現(xiàn)童年高，成年矮小發(fā)育曲線，約1/3的患兒成年身高不足152cm，牙齒和智力的發(fā)育一般與其年齡相一致。患者除身高矮于一般群體外，其余均正常，其精神心理狀態(tài)與實際年齡相稱，性早熟患者生長激素結(jié)合蛋白(GHBP)明顯升高，但與身高、年齡、青春分期、IGF-1及睪酮/雌二醇水平無關(guān)，而可能與體脂含量增高有關(guān)。

　　性早熟女孩并不出現(xiàn)過早閉經(jīng)，但在成年期發(fā)生乳腺癌的危險性往往高于正常人，性腺類固醇激素、LH和LH脈沖頻率與幅度如同青春期，6歲以上起病的女孩往往可伴有腎上腺功能初現(xiàn)提前。

　　(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的真性性早熟：中樞神經(jīng)腫瘤或非腫瘤性病變?nèi)缒X積水、感染、囊腫、創(chuàng)傷等可引起真性性早熟。占女性性早熟10%左右。其中半數(shù)以上為腫瘤所致。常見腫瘤有松果體瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、下丘腦錯構(gòu)瘤、鞍上畸胎瘤、神經(jīng)纖維瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤等。

　　顱內(nèi)病變?nèi)绾渭ぐl(fā)青春期提前至今尚未明了?？赡苁秋B內(nèi)腫瘤的局部浸潤、瘢痕結(jié)構(gòu)和顱內(nèi)壓增高等原因，影響了腦內(nèi)抑制GnRH脈沖發(fā)生器的神經(jīng)通路。GnRH脈沖提前出現(xiàn)，而啟動青春期發(fā)育，出現(xiàn)性早熟癥狀。如錯構(gòu)瘤是一種非進(jìn)行性生長的腫瘤，這種腫瘤由異位激素分泌性神經(jīng)元、纖維束和膠質(zhì)細(xì)胞組成，異位GnRH分泌細(xì)胞脈沖式釋放GnRH。已有報道這種腫瘤中含GnRH的纖維與下丘腦正中隆起相連，但錯構(gòu)瘤引起的GnRH釋放不受內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制，是一種異位性CnRH脈沖發(fā)生器。錯構(gòu)瘤引起性早熟的發(fā)病年齡往往較小，多小于3歲，可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如癲癇、癡呆等改變。由于近年CT和MRI的廣泛應(yīng)用，此病的診斷率逐年提高，此病中約有10%的患者有性早熟表現(xiàn)。此外，蛛網(wǎng)膜囊腫亦可引起下丘腦、垂體功能異常、生理性性早熟。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致的性早熟患者其性征的發(fā)育與特發(fā)性者相似，除性征發(fā)育外，同時伴隨顱內(nèi)疾患的其他相應(yīng)癥狀，如多飲、多尿、發(fā)熱、肥胖或過度消瘦、精神異常、智力發(fā)育遲緩、頭痛、嘔吐、驚厥、肢體癱瘓及視力障礙等。值得注意的是有相當(dāng)一部分患者，顱內(nèi)腫瘤生長緩慢，往往首先出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)，爾后才逐漸出現(xiàn)顱內(nèi)高壓或神經(jīng)組織受損的癥狀和體征。腦積水引起性早熟和閉經(jīng)的機制尚未明了?，F(xiàn)約報道了22例腦積水合并閉經(jīng)和幾例性早熟病例。腦積水引流治療后，大部分病例可引起正常生殖周期的啟動和維持。認(rèn)為導(dǎo)致生殖系統(tǒng)功能異常的機制可能與GnRH有關(guān)，但腦積水影響下丘腦GnRH系統(tǒng)的確切途徑尚不清楚，可能與機械性壓迫、缺血、神經(jīng)傳導(dǎo)反饋通路的破壞有關(guān)。

　　(3)其他原因引起的真性性早熟：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥如11-羥化酶和21-羥化酶缺陷癥患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素或同時鹽皮質(zhì)激素治療，血漿ACTH水平受抑制，腎上腺產(chǎn)生的性腺類固醇減少，但由于此前延誤診斷和治療，患者骨齡提前，如已達(dá)到青春期啟動的骨齡界限值，患者可出現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸功能的激活，引起性早熟，同樣以往曾用性腺類固醇治療的患者情況也可如此。

　　2.女性假性性早熟 假性性早熟系不完全性同性性早熟，是性腺或腎上腺來源的雌激素或外源性雌激素過多刺激靶器官，造成第二性征發(fā)育，月經(jīng)來潮。因未建立正常下丘腦-垂體-性腺軸功能，故無生育力。

　　(1)腫瘤性假性性早熟：卵泡囊腫和卵巢腫瘤(顆粒細(xì)胞瘤、泡膜細(xì)胞瘤等)是女性假性性早熟最常見的原因?！白灾餍浴甭雅菽夷[，具分泌雌激素功能，促使性征發(fā)育和陰道流血，其分泌的雌激素濃度波動大。大部分卵巢腫瘤為雙側(cè)性，促性腺激素水平受抑制，LH對GnRH刺激反應(yīng)遲鈍。B超檢查有助于卵泡囊腫與實質(zhì)性卵巢腫瘤鑒別，但有許多病人最終需剖腹探查明確診斷。卵泡囊腫一般不需手術(shù)。最近有人報道了1例來源于腎上腺殘余組織的卵巢腫瘤引起假性性早熟，對其組織來源的確定是通過測定腎上腺皮質(zhì)所表達(dá)的P450C11P和P450 C21特異基因來確定的。卵巢畸胎瘤、絨毛膜上皮癌、生殖細(xì)胞瘤、肝腫瘤，若僅分泌絨毛膜促性腺激素(HCG)并不引起女性性早熟(除非同時分泌雌激素)，因為在缺乏FSH時，單純HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。腎上腺女性化腫瘤，可引起假性性早熟，其雌激素來源于腫瘤或分泌的雄烯二酮在腺外轉(zhuǎn)化而來。

　　Peutz-Jeghers綜合征的主要病變?yōu)轲つてつw色素沉著，消化道息肉瘤和性瘤。因腫瘤分泌雌激素而出現(xiàn)不完全性性早熟，偶爾伴發(fā)支持細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤。

　　最近，Speiser等報道1例10歲女孩，由于新生兒時出現(xiàn)門脈高壓，伴門脈分流和肝細(xì)胞類固醇類激素代謝障礙，引起血液性激素水平增高，而出現(xiàn)性早熟和卵巢泡膜細(xì)胞增生癥。該患者在6歲時出現(xiàn)陰毛，7歲乳腺發(fā)育，10歲有明顯粉刺和陰蒂肥大。測定血液基礎(chǔ)性激素水平為：雄烯二酮413ng/dl、睪酮226ng/dl、E2160pg/ml、肝轉(zhuǎn)氨酶正常，凝血指標(biāo)輕度異常，ACTH刺激試驗示糖皮質(zhì)類固醇類激素生成缺陷，地塞米松抑制試驗示雄烯二酮和睪酮輕度降低，LHRH興奮試驗示LH、FSH呈青春期樣反應(yīng)，B超示卵巢增大并多發(fā)卵泡，探查為雙側(cè)卵巢增大，病理檢查為泡膜細(xì)胞增生癥，免疫組化示間質(zhì)細(xì)胞有類固酮合成酶表達(dá)，術(shù)后1個月血雄烯二酮和睪酮無變化，而E2下降至56pg/ml，亮氨酰脯氨酸醋酸鹽(leuprolide acetate)明顯減少睪酮水平，隨后用口服避孕藥治療，降至50ng/ml，月經(jīng)周期恢復(fù)。此病例提醒我們在性早熟患兒中要注意門脈高壓的病史及血性激素水平測定。

　　(2)McCune-Albright綜合征：本癥以不規(guī)則皮膚咖啡色色素斑，緩慢進(jìn)展的多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良和性早熟為特點(多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良癥)，本癥以女性患兒多見。是由于G蛋白復(fù)合物Gsα亞基突變致使在缺乏LH時持續(xù)活化所致。因而被歸于不依賴GnRH的性早熟類型中。由于卵巢自主活化，出現(xiàn)自主性囊狀卵泡，雌激素分泌增加，無排卵，卵巢中有多個囊狀卵泡，有時呈單個較大卵泡囊腫，而卵巢不對稱囊腫可自發(fā)性閉鎖，但不被GnRH激動劑所抑制。LH基礎(chǔ)水平處于青春期前水平，LH對GnRH反應(yīng)不敏感，但對芳香化酶抑制劑有反應(yīng)。

　　本癥還可涉及其他內(nèi)分泌病變，如甲狀腺(結(jié)節(jié)性增生伴毒性甲狀腺腫)，腎上腺(多發(fā)性增生性結(jié)節(jié)伴腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn))。垂體(具分泌GH或PRL的垂體瘤)和甲狀旁腺(腺瘤或增生)等病變，導(dǎo)致甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素及GH、PRL等激素分泌過多。因此被認(rèn)為是一種多發(fā)性內(nèi)分泌腺腺瘤綜合征。

　　(3)甲狀腺功能減退癥：幼兒和少年期甲狀腺功能低下，大多數(shù)患兒生長延遲，性發(fā)育遲緩、閉經(jīng)，少數(shù)可出現(xiàn)性早熟，表現(xiàn)為乳腺發(fā)育、小陰唇增大，陰道黏液涂片可見雌激素影響的變化。一般無陰毛生長，部分患兒會有陰道不規(guī)則流血，但常無青春期的生長加速，而是身材矮小，骨齡常落后于實際年齡。卵巢內(nèi)可出現(xiàn)單個或多個小囊腫。

　　引起本癥的確切機制尚不清楚。FSH稍高于正常，夜間有FSH脈沖分泌增加，推斷可能有以下兩方面的原因：①下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器被輕度激活，刺激了垂體FSH分泌而不興奮LH分泌。Gnumbach等認(rèn)為垂體促性腺激素與甲狀腺激素的反饋機制有交叉反應(yīng)性，因此分泌促性腺激素的細(xì)胞就象TSH分泌細(xì)胞一樣，對甲狀腺激素缺乏有反應(yīng)。②下丘腦TRH釋放增加，引起FSH分泌增多，常伴有PRL升高，故可出現(xiàn)溢乳。因GH下降，故骨成熟延遲而無身高驟長。

　　(4)非對稱性身材矮小性發(fā)育異常綜合征(Russell-Silver綜合征)：本癥罕見，由于腦功能不全造成身材矮小，骨齡延遲。頭顱及面骨發(fā)育異常和性早熟，表現(xiàn)為倒三角形臉，口角向下，身材明顯不對稱，指、趾骨并指或第5指(趾)內(nèi)彎、短小畸形。

　　(5)外源性雌激素所致假性性早熟：包括含雌激素藥物如口服避孕藥及其他含雌激素的食物等均可引起，幼女誤食口服避孕藥，可出現(xiàn)乳腺發(fā)育及陰道流血，乳頭、乳暈褐色色素沉著，亦有因幼女吮吸口服避孕藥母親乳汁而發(fā)生本癥的報道。

　　3.性發(fā)育變異

　　(1)乳腺過早發(fā)育(precocious thelarche)：指在8歲以前出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)乳腺發(fā)育，無其他性征發(fā)育，無骨齡提前。常見于2歲左右幼女，很少超過4歲者，可于數(shù)月或數(shù)年后自然消退，少數(shù)可持續(xù)到青春期，有時乳腺發(fā)育的消退遲緩，有硬結(jié)感，乳頭發(fā)育不明顯，雌激素對陰道細(xì)胞的影響不明顯，子宮不增大。雌激素水平稍高或正常，卵巢一般不增大，可出現(xiàn)單個或數(shù)個小卵泡，卵泡可時而消退，時而出現(xiàn)，且往往與乳腺變化一致。FSH達(dá)青春期水平，對GnRH有反應(yīng)，LH處于青春期以前的水平，對GnRH無明顯反應(yīng)。

　　其發(fā)病的機制不明，可能為：①暫時的FSH和(或)LH分泌，促使卵泡發(fā)育、雌激素暫時增多;②青春前期乳腺組織對循環(huán)內(nèi)低水平雌激素較敏感;③新生兒期促性腺激素的分泌未及時中止，體內(nèi)的促性腺激素導(dǎo)致雌激素分泌，在循環(huán)中維持一定水平;④乳腺過早發(fā)育者，血清性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)增高，非SHBG結(jié)合的睪酮及游離睪酮降低，生物可用性降低，可能導(dǎo)致乳腺雌/雄激素的比例改變。

　　此外，有人發(fā)現(xiàn)介于單純性乳腺過早發(fā)育和中樞性性早熟之間的臨床類型。Stanhope報道了10例患兒除有乳腺過早發(fā)育外，表現(xiàn)有自發(fā)性促性腺激素分泌和卵巢增大，卵巢的超聲形態(tài)改變介于兩者之間，用GnRH-A治療無效，提示其乳腺發(fā)育不依賴促性腺激素，有周期性變化很可能是由于卵泡增殖異常所致，這種情況稱為變異型乳腺過早發(fā)育(thelarche variant)。據(jù)報道，兒時有過乳腺過早發(fā)育的女孩常常有高胰島素血癥、IGFBP-1和SHBG降低、游離雄激素指數(shù)增高，因而認(rèn)為對乳腺過早發(fā)育患兒要進(jìn)行長期追蹤觀察。

　　(2)腎上腺功能早現(xiàn)(陰毛早現(xiàn))：是指陰毛、腋毛提早出現(xiàn)而無其他性征發(fā)育的一種性發(fā)育變異。常發(fā)生于6歲以后的兒童，亦有早至僅有數(shù)月者，系由于腎上腺雄酮過早分泌或毛囊對雄激素的刺激過度敏感，但也有報道系卵巢囊腫暫時性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睪酮、尿17-酮類固醇升高，升高的程度與正常性毛發(fā)育Ⅱ期的激素水平相當(dāng)，促性腺激素不高，對GnRH反應(yīng)似青春期前狀況，骨齡和身長均稍高于實際年齡，但無骨過度成熟，亦無生長突增，若骨齡過高且睪酮達(dá)青春期水平，則應(yīng)考慮類固醇類激素合成酶缺陷可能。本癥一般為自限性，無需治療，多可正常地進(jìn)入青春期。

　　(3)單一性性早熟：是一種較少見的不完全性性早熟征象，臨床表現(xiàn)為女童單一性地出現(xiàn)月經(jīng)來潮提前，而無其他性征發(fā)育。常見于1～6歲的幼女，往往是一過性，預(yù)后較好。雌激素水平波動相當(dāng)于青春期前雌激素水平的高值，促性腺激素不升高?？赡芘c一過性卵巢功能活動增強有關(guān)，部分見于卵巢囊腫患兒。

　　4.異性性早熟 雄激素分泌過多造成女性男性化。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥或腎上腺性征綜合征(adrenogenital syndrome)因21羥化酶或11β-羥化酶缺乏，糖皮質(zhì)激素合成受阻，對垂體ACTH的抑制減少，ACTH合成增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，包括網(wǎng)狀帶細(xì)胞增生，合成雄激素增多。另外，17-羥孕酮及孕酮不能轉(zhuǎn)變?yōu)樘瞧べ|(zhì)激素，而向雄激素轉(zhuǎn)變增多。如發(fā)病在胚胎發(fā)育20周以內(nèi)(正值尿道、陰道形成時期)，出現(xiàn)外陰性別模糊，成為女性假兩性畸形;發(fā)病在此以后者，出生后可發(fā)生異性性早熟。此外，腎上腺腺瘤或腎上腺癌或卵巢睪丸細(xì)胞瘤等，可分泌過多雄激素而導(dǎo)致女性男性化。