(一)發(fā)病原因

　　瘧原蟲在分類學(xué)上屬于血孢子蟲目、瘧原蟲科、瘧原蟲屬(plasmodium)，寄生于人體的有四種瘧原蟲，分別引起間日瘧、惡性瘧、三日瘧和卵形瘧，我國雖然四種瘧原蟲都存在，但主要是間日瘧原蟲(plasmodium vivax)和惡性瘧原蟲(plasmodium falciparum)。三日瘧原蟲(plasmodium malaria)少見，卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)僅發(fā)現(xiàn)幾例。

　　1.形態(tài) 在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲是確診瘧疾和蟲種鑒別的重要依據(jù)。瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)寄生期稱為紅內(nèi)期，這一階段隨著蟲體生長、發(fā)育、繁殖時(shí)期的不同，其形態(tài)變化很大(多形性)，一般可分為三個(gè)主要發(fā)育期，即滋養(yǎng)體期、裂殖體期和配子體期。用光學(xué)顯微鏡觀察瘧原蟲形態(tài)時(shí)，須將薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的瘧原蟲核為紫紅色，胞質(zhì)為藍(lán)色，瘧色素不受染色的影響仍為棕褐色。①滋養(yǎng)體期(trophozoite)：為瘧原蟲在細(xì)胞內(nèi)最早出現(xiàn)的攝食和生長的階段，按其發(fā)育的先后又有早期滋養(yǎng)體和晚期滋養(yǎng)體之分。早期滋養(yǎng)體的胞質(zhì)較少呈纖細(xì)的環(huán)狀，中間為空泡，頗似戒指的指環(huán)，細(xì)胞核較小，位于環(huán)的一側(cè)，頗似戒指上的寶石，故此時(shí)也稱環(huán)狀體(signet ring)。以后蟲體明顯發(fā)育增大，有時(shí)伸出偽足，胞核亦增大，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)消化分解血紅蛋白后的最終產(chǎn)物瘧色素顆粒(malarial pigments)，被感染的紅細(xì)胞形態(tài)又發(fā)生變化，并可出現(xiàn)不同形態(tài)的小點(diǎn)，此時(shí)稱為晚期滋養(yǎng)體(亦稱大滋養(yǎng)體)。②裂殖體期：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟后蟲體外形變圓，胞質(zhì)內(nèi)空泡消失，核開始分裂，稱為裂殖體前期或未成熟裂殖體。裂殖體前期的核繼續(xù)分裂，胞質(zhì)隨之也分裂，瘧色素漸趨集中。最后分裂的每一小部分細(xì)胞質(zhì)包繞一個(gè)細(xì)胞核，形成許多小的個(gè)體，稱為裂殖子(merozoite)，這種含有裂殖子的蟲體稱為裂殖體或成熟裂殖體。③配子體期(gametocyte)：瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過數(shù)代裂體增殖后，部分裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞后不再進(jìn)行裂體增殖，核增大，胞質(zhì)增多，最后發(fā)育為圓形、橢圓形或新月形的個(gè)體，稱為配子體。配子體有雌雄(或大小)之分，蟲體較大、胞質(zhì)致密、瘧色素多而粗大、核致密而偏于蟲體一側(cè)者為雌配子體(大配子體);疏松而位于蟲體中央者為雄配子體(小配子體)。寄生于人體紅細(xì)胞內(nèi)四種瘧原蟲的形態(tài)蟲體較小、胞質(zhì)稀薄、瘧色素少而細(xì)小、核鑒別見表1。

　　2.生活史 寄生于人體的四種瘧原蟲，其生活史過程大致相同，都需經(jīng)過無性生殖與有性生殖兩個(gè)世代，均分為紅細(xì)胞外期、紅細(xì)胞內(nèi)期和孢子增殖期三個(gè)階段，都需要人和按蚊兩個(gè)宿主。在人體內(nèi)先進(jìn)入肝細(xì)胞發(fā)育(紅細(xì)胞外期)，后在紅細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖而大量繁殖(紅細(xì)胞內(nèi)期)，最后分化出配子體，完成無性生殖，開始了有性生殖的初期發(fā)育。在按蚊體內(nèi)進(jìn)行配子生殖和孢子增殖的有性生殖發(fā)育(孢子增殖期)。無性生殖在人體內(nèi)完成，有性生殖在蚊體完成，故人為瘧原蟲的中間宿主，蚊為其終末宿主。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　瘧原蟲生活史的致病階段主要是紅細(xì)胞內(nèi)期。瘧疾的一切臨床癥狀和體征，包括典型瘧疾周期性發(fā)作、繼發(fā)貧血及脾大，嚴(yán)重者還可引起的兇險(xiǎn)型瘧疾、瘧性腎病、黑尿熱等，均由紅內(nèi)期裂體增殖的瘧原蟲及其引起的病理生理改變所致。紅細(xì)胞外期對(duì)肝細(xì)胞雖有損害，但無明顯臨床癥狀，然而它與瘧疾的潛伏期及復(fù)發(fā)有關(guān)。從瘧疾發(fā)病的整個(gè)過程來看，蚊唾液腺中的子孢子侵入人體后到臨床發(fā)作前，都要經(jīng)過一段潛伏期，繼之臨床發(fā)作;若未經(jīng)徹底治療，則經(jīng)過或長或短的潛隱期(latent period)又出現(xiàn)再燃或復(fù)發(fā)。

　　1.潛伏期 由瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)瘧疾發(fā)作時(shí)止為潛伏期。如瘧疾系蚊蟲傳播引起，則潛伏期包括紅外期發(fā)育的時(shí)間和紅內(nèi)期瘧原蟲裂體增殖達(dá)到一定數(shù)量的時(shí)間;若因輸血等方式直接把紅內(nèi)期瘧原蟲注入人體引起，其潛伏期僅為紅內(nèi)期瘧原蟲增殖到一定數(shù)量的時(shí)間。

　　2.瘧疾發(fā)作、再燃與復(fù)發(fā) 瘧疾的一次典型發(fā)作為發(fā)冷、發(fā)熱、出汗三個(gè)連續(xù)階段，全過程大約為8～10h。在發(fā)作之后患者體溫恢復(fù)正常轉(zhuǎn)為間歇期。瘧疾發(fā)作與紅內(nèi)期瘧原蟲裂體增殖周期有關(guān)，同時(shí)與紅內(nèi)期瘧原蟲的數(shù)量也有一定的關(guān)系。發(fā)作的動(dòng)因是由于紅細(xì)胞被裂殖體脹破后，裂殖子、原蟲代謝產(chǎn)物、殘余和變性的血紅蛋白以及紅細(xì)胞碎片等，一起進(jìn)入血流，這些物質(zhì)一部分被巨噬細(xì)胞吞噬，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原，后者與瘧原蟲代謝產(chǎn)物共同作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制而引起寒戰(zhàn)、發(fā)熱，待血內(nèi)刺激物被清除后，體溫開始恢復(fù)正常。典型的發(fā)作間隔與瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖周期相吻合。隨著瘧疾發(fā)作次數(shù)增多，人體對(duì)原蟲產(chǎn)生了免疫力，或經(jīng)不徹底的治療，大部分紅內(nèi)期瘧原蟲被消滅，不再出現(xiàn)臨床癥狀。但經(jīng)過幾周或幾個(gè)月，在無再感染的情況下，殘存的瘧原蟲可能由于某種原因(如抗原變異等)逃避免疫作用及機(jī)體一般抵抗力和特異性免疫力下降，重新大量繁殖引起再次發(fā)作，稱再燃(recrudescence)。瘧疾初發(fā)后紅內(nèi)期瘧原蟲已被人體免疫力或殺裂殖體藥物徹底肅清，但由于紅外期的瘧原蟲，即肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的存在，待其休眠結(jié)束，開始裂體增殖產(chǎn)生的裂殖子重新侵入紅細(xì)胞后大量繁殖，再次引起原蟲血癥致瘧疾發(fā)作，稱之為復(fù)發(fā)(relapse)。復(fù)發(fā)時(shí)由于機(jī)體已有一定的免疫力，癥狀一般較初發(fā)時(shí)輕，發(fā)作次數(shù)也較少。

　　3.貧血和肝脾大

　　(1)貧血：瘧疾反復(fù)發(fā)作后，紅細(xì)胞數(shù)量迅速下降，血紅蛋白降低，引起不同程度貧血。惡性瘧的貧血更為嚴(yán)重，因?yàn)閻盒辕懺x侵犯各種紅細(xì)胞，繁殖數(shù)量大，破壞紅細(xì)胞較嚴(yán)重。瘧疾發(fā)作次數(shù)越多，病程越長，貧血越重。

　　(2)肝脾大：瘧疾患者可出現(xiàn)肝大，在小兒患惡性瘧時(shí)尤為顯著。脾大是瘧疾患者早期出現(xiàn)并有顯著特點(diǎn)的體征。初發(fā)患者在發(fā)作3～4天后開始出現(xiàn)脾腫，原因是充血及巨噬細(xì)胞大量增生。

　　(3)瘧疾腎病綜合征：瘧疾在發(fā)作過程中可以并發(fā)腎小球腎炎急性腎衰竭或腎病綜合征。一般認(rèn)為屬免疫病理現(xiàn)象，為第Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。瘧疾急性期引起的腎病是一時(shí)性的可逆性病變，經(jīng)抗瘧治療可痊愈。長期未愈的部分患者，可出現(xiàn)腎病綜合征。瘧疾腎病以惡性瘧和三日瘧患者較常見。

　　(4)兇險(xiǎn)型瘧疾：是指血液中查見惡性瘧原蟲又排除了其他疾病的可能性而具備下列表現(xiàn)之一：超高原蟲血癥(外周血液中惡性瘧原蟲無性體的感染率>5%);持續(xù)6h以上昏迷或其他意識(shí)方面的障礙;重癥貧血(血紅蛋白<71g/L);黃疸;水、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào);腎衰竭(24h尿量少于400ml);高熱或有其他夾雜癥者。兇險(xiǎn)型瘧疾一般發(fā)生在惡性瘧暴發(fā)流行時(shí)期，或在無免疫力的人群中。此型患者開始發(fā)病多與一般病例無異，但發(fā)作一、二次后突然病情轉(zhuǎn)重，癥狀錯(cuò)綜復(fù)雜，變化無常，病情發(fā)展快而險(xiǎn)惡，病死率高。兇險(xiǎn)型瘧疾臨床表現(xiàn)80%以上見于惡性瘧患者。按臨床癥狀劃分為腦型、超高熱型、厥冷型、胃腸型等，其中以腦型瘧居多。