小兒急性淋巴細胞性白血病別名:兒童急性成淋巴細胞性白血病
(一)治療
近20年來,由于新的抗白血病藥物不斷出現(xiàn),新的化療方案和治療方法不斷改進,ALL的預(yù)后明顯改善。現(xiàn)代的治療已不是單純獲得緩解,而是爭取長期存活,最終達到治愈,并高質(zhì)量生活。
1.原則 聯(lián)合化療是白血病治療的核心,并貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細胞,清除體內(nèi)的微量殘留白血病細胞,防止耐藥的形成,恢復(fù)骨髓造血功能,盡快達到完全緩解,盡量少損傷正常組織,減少治療晚期的后遺癥。 ALL化療的主要原則是按臨床危險型選擇不同強度的治療方案,強調(diào)早期連續(xù)合理強烈化療和堅持長期持續(xù)化療,同時給予鞘內(nèi)化療預(yù)防CNSL的發(fā)生。化療過程中應(yīng)密切觀察,進行有效的對癥治療和并發(fā)癥的預(yù)防和治療,包括瘤細胞性栓塞,腫瘤溶解綜合征,水、電解質(zhì)平衡,貧血,出血,DIC,各臟器特別是心、肝、腎正常功能的維持,各種感染及各種化療藥物毒性反應(yīng)的防治。同種異體造血干細胞移植適用于難治性及復(fù)發(fā)性病例,宜在CR后進行移植。
2.ALL化療 包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后鞏固治療、CNSL預(yù)防性治療、再誘導(dǎo)治療、維持和定期強化治療。
(1)白血病的緩解標(biāo)準(zhǔn)是: ①完全緩解(CR): A.臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)。 B血象:血紅蛋白>90g/L,白細胞正?;驕p低,分類無幼稚細胞,血小板>100×109/L。 C.骨髓象:原始細胞加早幼階段細胞(或幼稚細胞)<5%,紅細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)正常。 ②部分緩解:臨床、血象及骨髓象3項中有1或2項未達到完全緩解標(biāo)準(zhǔn),骨髓象中原始細胞加早幼細胞<20%。 ③未緩解:臨床、血象及骨髓象三項均未達到完全緩解標(biāo)準(zhǔn),骨髓象中原始細胞加早幼細胞>20%,其中包括無效者。
(2)緩解治療:此階段治療目的是在白血病細胞還沒產(chǎn)生耐藥前,用化療的方法迅速最大限度去殺傷白血病細胞,恢復(fù)骨髓正常造血功能同時避免發(fā)生致命的化療藥物毒性反應(yīng)及感染。通常用幾種藥物聯(lián)合化療能殺死99%的白血病細胞,惡性細胞從1012減少至108,使骨髓中原幼淋<5%即達到CR。小兒ALL的誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用2種藥物VP使90%以上小兒獲CR,加L-ASP,CR率僅稍有提高。在高危小兒ALL治療中用四、五種藥聯(lián)合化療,CR率雖然不增加,并且增加了藥物毒性帶來的風(fēng)險,但主要的是減少復(fù)發(fā),提高長期EFS率。此階段支持治療是保證強化療順利進行的關(guān)鍵,需合理輸注紅細胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。預(yù)防和治療感染,使病人能安全度過骨髓抑制期。 ALL誘導(dǎo)緩解治療首選國內(nèi)外常用的標(biāo)準(zhǔn)方案VDLP方案:即長春新堿(VCR)1.5mg/m2,每周1次×4次;柔紅霉素(DNR)30mg/m2,每周1次,共2~3次(HR-ALL用3次,SR-ALL用2次);門冬酰胺酶(L-Asparaginase,L-ASP)6000~10000U/m2。隔天1次,共6~8次(HR-ALL用8次,SR-ALL用6次);潑尼松(Prednisone)每天60mg/m2。分3次口服,共28天,減停7天。95%病人在28~35天時能達完全緩解(CR)。白血病達緩解后如沒有進一步的治療,剩下108白血病細胞將增殖,導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在CR后進一步減少殘留白血病細胞的治療包括鞏固治療、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。
(3)緩解后鞏固治療:鞏固治療或后期強化療指在CR后立即進行幾個療程的強烈化療。早期強化療在用哪些藥物聯(lián)合鞏固、強度上各治療組尚無統(tǒng)一的方案。 BFM治療組在維持治療早期再重復(fù)誘導(dǎo)緩解方案VDLP。美國SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改進了高危型ALL的預(yù)后。推薦用CAT方案,環(huán)磷酰胺(CTX)800~1000/m2第1天,阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天,2次/d(每12個小時1次),皮下注射,硫鳥嘌呤(6-TG)或巰嘌呤(6-MP),每天75mg/m2,晚間頓服×7天;HR-ALL時可采用中、大劑量阿糖胞苷(Ara-C),1~2g/m2,每12個小時1次×(4~6)次,環(huán)磷酰胺(CTX)和巰嘌呤(6-MP)同上。
(4)CNSL及其他髓外白血病預(yù)防:由于體內(nèi)存在“血-腦脊液屏障”和“血睪屏障”等白血病細胞的天然藥物性庇護所,髓外白血病的復(fù)發(fā)直接影響白血病的存活時間,導(dǎo)致全身復(fù)發(fā),因此庇護所預(yù)防性治療日益受重視,若不進行庇護所預(yù)防,有40%的小兒ALL在CR后3年內(nèi)發(fā)生CNSL,CNSL占小兒ALL復(fù)發(fā)的75%。男孩7.7%發(fā)生睪丸白血病。CNSL發(fā)生是因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是白血病細胞的庇護所,往往微量白血病細胞在診斷ALL時已潛入,由于血腦屏障的存在,常用的化療藥物如長春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、環(huán)磷酰胺(CTX)、門冬酰胺酶(L-ASP)等不易透過血腦屏障殺滅腦脊液中的白血病細胞,而往往在腦膜上增殖并發(fā)生CNSL,繼而導(dǎo)致骨髓及其他髓外復(fù)發(fā)。因此庇護所預(yù)防性治療十分重要,應(yīng)從化療之初就開始并貫穿整個維持治療。主要措施: ①采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度,可有效預(yù)防CNSL及睪丸白血病的發(fā)生。誘導(dǎo)治療開始后2~5天起每周鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)“三聯(lián)”化療1次,共5~6次,以后每3個月1次至治療結(jié)束。甲氨蝶呤(MTX)劑量為12.5mg/m2(最大12.5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0~2歲為2.5mg,>2歲5mg。 ②全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。門冬酰胺酶(L-ASP)雖然不能直接通過血腦屏障,但也可減少腦脊液中門冬酰胺水平而起到殺死腦脊液白血病細胞作用。 ③鞘內(nèi)化療:鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對預(yù)防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯(lián)鞘注給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結(jié)束后開始,每隔10~15天1次,用3次,以后每3個月1次,高危(HR-ALL)共用6~9次,低危(LR-ALL)共用4~6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2,1/6靜脈推注15min(不超過500mg),余量于24h內(nèi)均勻滴入。在推注后30~120min鞘內(nèi)注入“三聯(lián)”化療。于治療起第37小時用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6~8次,首劑靜注,以后可改每6小時1次口服。有條件者檢測血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無毒性濃度),以調(diào)整四氫葉酸鈣(CF)應(yīng)用的次數(shù)和劑量。若44h時<1mol,68h時<0.1mol,則CIF用6次即可,否則要延長并增加解救劑量。預(yù)防毒性措施包括水化堿化,化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5~1.0g,3次/d,化療當(dāng)天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴,每天補液1/5張含鈉溶液3000ml/m2,24h內(nèi)均勻滴入,共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。 ④顱腦放療:放療對小兒智力、生長發(fā)育的影響越來越多地引起人們的關(guān)注,因此目前大部分治療組主張放棄顱腦放療作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療,在整個化療過程中每2個月1次鞘注或大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)靜注及同時鞘注。只對有CNSL發(fā)生高危因素的患兒進行顱腦放療,而且放療劑量由24Gy減至18Gy。
(5)再誘導(dǎo)治療:一般在第3次大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)10~14天起,HR-ALL的早期強化治療分2個階段,第1階段用VDLP,與誘導(dǎo)治療的不同之處是柔紅霉素(DNR)和長春新堿(VCR)每周1次共2次,潑尼松劑量每天45mg/m2共14天,逐漸減量,7天內(nèi)停藥,口服。第2階段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2,阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2,每3天1次,共3次,靜滴。SR-ALL的早期強化只用VDLP。
(6)維持治療和定期強化治療:如果在誘導(dǎo)緩解及CNSL預(yù)防后不再化療,幾周至幾個月內(nèi),白血病就會復(fù)發(fā)。維持治療目的是進一步減少白血病細胞。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),間斷加用長春新堿(VCR)和潑尼松。這種治療對60%~80%的標(biāo)危ALL均有效并能很好地耐受。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的強度對治療是否能成功很重要,化療中低的累計劑量伴隨一個高復(fù)發(fā)率。在維持治療中,白細胞計數(shù)控制在小于3.5×109/L的ALL復(fù)發(fā)少于白細胞高者。口服化療藥物的生物利用度有很大不同,這可能是導(dǎo)致失敗的原因??诜?biāo)準(zhǔn)劑量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后,血藥濃度可有6~20倍之差。因此對每個個體進行血藥濃度特別是細胞內(nèi)藥物濃度監(jiān)測來調(diào)整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)劑量很有必要。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通過藥時動力,因此晚上服藥比早上好。對維持治療中每隔4~12周加長春新堿(VCR)和VP有爭論。北京兒童醫(yī)院主張每隔4周加用這些藥。后期強化治療:許多治療組主張在維持治療早期加上再誘導(dǎo)緩解強化治療,如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和環(huán)磷酰胺(CTX)。CCG用VALD,SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。維持治療時間:維持治療需要多長時間是個有爭議的問題。多數(shù)的ALL在臨床CR一年內(nèi)MRD陽性,第2年仍有許多病人呈現(xiàn)陽性。理論上講治療應(yīng)繼續(xù)直至鏟除所有白血病細胞。為此所需時間無疑對每個病人都不同。一般總治療時間2~3.5年。甲氨蝶呤(MTX)肌注20~30mg/m2,每周1次,共3周,同時巰嘌呤(6-MP)每天75mg/m2,共21天,口服;后接長春新堿(VCR)1.5mg/m2次,潑尼松劑量每天45mg/m2,共7天;如此每4周1個周期,周而復(fù)始,并根據(jù)個體外周血白細胞計數(shù)調(diào)整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量,使白細胞計數(shù)維持在(2.8~3.0)×109/L。HR-ALL患兒每12個月用VDLP一療程(同再誘導(dǎo)第一階段)作為強化治療。SR-ALL總治療期限男孩為3年,女孩2.5年;HR-ALL則各延長6~12個月。
(7)CNSL治療:按劑量“三聯(lián)”鞘注化療8次,隔天1次至腦脊液中腫瘤細胞消失(一般鞘注2~3次后腦脊液大多轉(zhuǎn)陰),以后每周2次至總共8次。如CNSL發(fā)生在骨髓CR期,則需在腦脊液轉(zhuǎn)陰后增加1次全身強化治療,以避免CNSL后全身復(fù)發(fā),然后做全顱放療(60Co或直線加速器)治療,總劑量為18Gy,分成15次照射,對已有足夠身高的大年齡患兒同時做全脊髓放療,對小年齡患兒則在全顱放療的同時增加鞘內(nèi)化療每周1次共2次。如起病時已有CNSL,則在再誘導(dǎo)治療結(jié)束后做全顱、全脊髓放療。放療后每8周鞘注“三聯(lián)”1次,直至終止治療。
(8)睪丸白血病(TL)治療:睪丸異常腫大,懷疑為TL時,最好能做活檢以確診。如為雙側(cè)TL,則做雙側(cè)睪丸放療,總劑量為24~30Gy。若是單側(cè)TL,可做病側(cè)睪丸放療(以病側(cè)為主,但對側(cè)常受影響)或病側(cè)睪丸切除。如起病時已有TL,應(yīng)按原治療方案進行全身性誘導(dǎo)、鞏固等治療,在誘導(dǎo)結(jié)束后做TL局部治療。若CR中發(fā)生TL,在治療TL的同時,給予VDLDX和依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)方案各1個療程做全身治療,以免由TL引發(fā)骨髓復(fù)發(fā)。
(9)并發(fā)癥的預(yù)防及支持治療: ①防止腫瘤細胞溶解綜合征:淋巴細胞白血病細胞對化療常十分敏感,在化療開始時大量的腫瘤細胞被藥物殺傷破壞溶解,因此而誘發(fā)腫瘤細胞溶解綜合征,此種情況常發(fā)生在化療剛開始1周內(nèi),主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈉、低血鈣等電解質(zhì)紊亂,酸堿平衡失調(diào)和少尿、無尿、DIC等。為減慢腫瘤細胞溶解的速度,避免腫瘤細胞溶解綜合征形成,對于外周血白細胞計數(shù)大于50×109/L者初始化療應(yīng)相對減弱,如僅給潑尼松(強的松)和長春新堿,在3~7天后才給予較強的化療。對所有誘導(dǎo)期第1~2周的新病人均應(yīng)給予3000ml/m2水化、5%碳酸氫鈉5ml/kg堿化血液和尿液,監(jiān)測電解質(zhì)、尿酸、DIC指標(biāo),保證水、電解質(zhì)平衡,以減少尿酸的形成,防止尿酸性腎小管栓塞所致的腎功能不全。 ②預(yù)防感染:注意食品及環(huán)境衛(wèi)生,減少感染機會。應(yīng)用磺胺甲噁唑(SMZ) 25~50mg/(kg·d),誘導(dǎo)期可全程應(yīng)用,緩解后每周用3天,防止發(fā)生卡肺囊蟲肺炎。靜脈應(yīng)用人血丙種球蛋白每次200~400mg/kg可能減少某些感染的機會?;熎陂g禁止接種活疫苗,以避免疫苗散布感染。加強口腔和肛門護理,及時治療如齲齒等潛在感染灶以減少內(nèi)源性感染。及時處理淺表真菌感染以減少深部真菌感染。 ③應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP):應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)時宜低脂飲食,減少合并急性胰腺炎的機會;注意血白蛋白水平,明顯低下時及時補充,以避免低蛋白血癥加重感染。定期進行心、肝、腎功能檢查,避免臟器功能不全。 ④應(yīng)用造血刺激因子:適當(dāng)應(yīng)用造血刺激因子縮短骨髓抑制期,可能減少感染機會。可應(yīng)用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF),對緩解中病人在強化療48h后根據(jù)化療強度適時應(yīng)用3~5μg/(kg·d)至白細胞>3.0×109/L。 ⑤血制品應(yīng)用:在貧血、出血的預(yù)防和治療中十分重要。
(10)隨訪與病人管理:應(yīng)將白血病治療視為一個系統(tǒng)性工程,隨訪及病人管理是其中十分重要的部分,以保證按時實施治療計劃。要做到正確記錄臨床實驗室檢查結(jié)果和所有的治療,詳細向病人交代下一階段的治療計劃及離院后的注意事項。未按時來院接受治療及隨訪時主動與家長聯(lián)系,減少失訪者,以提高治愈率和統(tǒng)計的正確性。
3.復(fù)發(fā)的治療 小兒ALL復(fù)發(fā)最常見的部位是骨髓,其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。少見復(fù)發(fā)部位有淋巴結(jié)、胸膜腔、骨、皮膚等。美國SJCRH資料表明80%小兒ALL獲長期存活,20%ALL在第1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā),從第2年到第4年復(fù)發(fā)每年為2%~3%,4年后不再發(fā)生。德國BFM研究表明若自診斷起活6年者無復(fù)發(fā),則獲長期存活和治愈是可能的。大多數(shù)復(fù)發(fā)是由于原來惡性克隆組織的再生。在治療期復(fù)發(fā)的主要原因被認為是細胞產(chǎn)生了耐藥。偶爾有復(fù)發(fā)的白血病細胞的MIC分型不同于診斷時的惡性克隆。另外一種是完全不同于白血病的繼發(fā)腫瘤。北京兒童醫(yī)院在1000余例小兒ALL治療停止后4例病人發(fā)生肝癌,即繼發(fā)腫瘤。復(fù)發(fā)經(jīng)化療有可能獲第2次緩解,但取決于第1次持續(xù)完全緩解時間。第1次時間短于18個月者預(yù)后差,獲第2次緩解很少超過數(shù)月。只有20%患兒獲存活?;純篊CR時間超過18個月和那些經(jīng)治療后停藥復(fù)發(fā)而且用不強烈的藥獲第1次緩解的約75%能獲存活。復(fù)發(fā)部位也是治療成敗的重要條件,骨髓復(fù)發(fā)比單純髓外復(fù)發(fā)差;男孩病理發(fā)現(xiàn)的睪丸白血病比明顯臨床睪丸復(fù)發(fā)治療有效。
(1)骨髓復(fù)發(fā):骨髓復(fù)發(fā)病人的治療比初治者困難,如在治療過程中復(fù)發(fā),則需選擇未用過的藥物或加大劑量組成新的治療方案。如用伊達比星(去甲氧柔紅)、替尼泊苷、米托蒽醌、異環(huán)酰胺、阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治療后的復(fù)發(fā)可采用原誘導(dǎo)方案如VDLD方案或加大藥物劑量?;純阂坏┇@緩解,有條件者應(yīng)做骨髓移植(BMT),BMT后CCR可達20%。如無條件作BMT,需繼續(xù)采用強維持及加強治療,CNS預(yù)防治療也是必不可少的。
(2)CNSL復(fù)發(fā):盡管在ALL治療中采取了CNSL預(yù)防治療,仍有5%~10%患兒發(fā)生CNSL。CNSL可單獨復(fù)發(fā),也可伴骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)經(jīng)常是無癥狀,患兒定期做CNSL預(yù)防性治療——鞘內(nèi)注射時,常規(guī)做腦脊液檢查時發(fā)現(xiàn)。目前CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液白細胞計數(shù)>5/mm3伴細胞離心沉淀發(fā)現(xiàn)幼稚細胞;或CNS受累不伴腦脊液陽性發(fā)現(xiàn);美國CCG研究表明腦脊液白細胞計數(shù)<5/mm3而發(fā)現(xiàn)TdT( )的幼稚細胞診斷也可成立。雖然90%CNSL患兒能獲緩解。但CNSL復(fù)發(fā)往往同時或繼發(fā)骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)。因此長期存活僅20%~35%。影響患兒的存活因素有:單獨CNSL;患兒CCR一年以上;CNSL復(fù)發(fā)前僅接受鞘注而未用放療做CNSL預(yù)防治療者預(yù)后均較好。對CNSL患兒先做三聯(lián)鞘注,第1周3次,第2周2次,第3、4周各1次,同時對全身做強化療,然后做頭顱24Gy及脊髓12Gy照射,此后堅持每8周鞘注1次。國外有采用Ommaga貯存等。植入顱內(nèi),做腦室內(nèi)化療,藥物直接注入側(cè)腦室,使藥物均勻分布于整個蛛網(wǎng)膜下腔,并可減少反復(fù)腰椎穿刺帶來的痛苦。但有合并感染的危險。
(3)睪丸白血?。翰G丸白血病復(fù)發(fā)多在CCR 2年后,停止化療后復(fù)發(fā)者較多見。有研究表明在化療后2~3年繼續(xù)臨床緩解者中有10%男孩有隱匿的睪丸白血病。單純睪丸白血病如發(fā)生在接受化療期間僅20%獲3年的長期存活;在治療后發(fā)生48%獲長期存活;在停止化療后發(fā)生者100%可獲長期存活。睪丸白血病多無自覺癥狀,僅出現(xiàn)硬腫。開始多為一側(cè)腫大,若不進行治療可波及對側(cè)。睪丸白血病的治療主要是同時對兩側(cè)睪丸進行放療,總量24Gy。同時需進行全身再誘導(dǎo)緩解治療。治療方案:國內(nèi)外各治療組治療原則相同基礎(chǔ)上根據(jù)各自種族、經(jīng)濟特點及臨床經(jīng)驗有許多方案,目前國內(nèi)常用方案: ①標(biāo)危方案: A.誘導(dǎo)緩解治療:采用VDLD方案(28天)。 VCR(V):1.5mg/(m2·d)(最大量2mg/次),靜推,每周1次,共4次(d1、d8、d15、d22)。 Dex(De):6mg/m2口服,分3次,1~21天、第22天起減停1周。 DNR(D):30mg/(m2·d),靜注,1~2天。 L-ASP(L):5000U/(m2·d),肌注,隔天,共8次。若第15天骨髓原、幼淋>5%,則追加L-ASP3針?;煹?5天復(fù)查骨髓,如未緩解,原、幼淋5%~20%,繼續(xù)用L-ASP,同時追加DNR一次;如第28天仍未達CR即原、幼淋≥20%,為失敗病例,應(yīng)更換方案,如替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin Ara-C等。用L-ASP結(jié)束后休息6天,化療第29天并且中性粒細胞絕對值(ANC)≥1000時用以下鞏固方案。 B.鞏固治療(14天):采用CAT方案。環(huán)磷酰胺(CTX)600mg/m2,靜滴,于第1天水化堿化尿液。阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2,分2次(每12小時1次)肌注第1~7天。 6MP 75mg/m2,口服,每晚睡前1次,第1~7天。休息7天進行下一療程治療。 C.庇護所預(yù)防(30天):采用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)。當(dāng)ANC≥1000,肝腎功能正常開始給藥。按3g/(m2·d),每隔10天為1個療程共3療程。總量1/5:氨甲蝶呤(MTX)靜推,其余4/5(不超過500mg/次)在6h內(nèi)均勻滴注。于靜推氨甲蝶呤(MTX)后2h鞘注1次。于靜推氨甲蝶呤(MTX)后36h予CF解救,第一次CF劑量為30mg/m2/次,靜推,以后CF 15mg/(m2·d),口服,每6小時1次:42h、48h、54h、60h、66h、72h,共7次。用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)同時用VP一周[VCR 1.5mg/(m2·d),Pred 40mg/(m2·d)]。當(dāng)天及次日需水化堿化尿液,予5%NaHCO3 80~100ml/m2靜注,使尿pH≥7,同時予充分的液體2000~3000ml/(m2·d)。 D.早期強化治療(21天):替尼泊苷 150mg/(m2·d),靜注;同時用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2·d),靜注。隔2天1次,共3次。療程結(jié)束后一般需休息2周,血象才能恢復(fù)。 E.維持治療:VCR Dex及硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)、序貫治療:第1周用VCR 1.5mg/(m2·d),靜注1次,Dex 6mg/(m2·d),口服×7天。第2~4周硫嘌呤(6-MP)75mg/(m2·d),每晚睡前口服1次×3周,氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m2·d),口服或靜點,每周1次×3周。 F.定期強化: a.第1次加強時間:自骨髓達CR后第25周開始,方案為VDLD 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。長春新堿(VCR):1.5mg/(m2·d),靜推,每周1次×2周。柔紅霉素(DNR):30mg/(m2·d),靜滴,第1天,第2天。門冬酰胺酶(L-Asp):6000ku/(m2·d),肌注,第天1次,隔天1次×6次。 Dex:6mg/(m2·d),口服×14天。 b.第2次加強時間:第2年開始(距第1次加強半年),方案為替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C) 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。 c.第3次加強時間:第2.5年開始(即第19個月起),方案為CODDX 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。 d.第4次加強時間:第3年始(距第2次加強1年),方案為替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)。 G.鞘內(nèi)注射:誘導(dǎo)治療第1、15、29天各三聯(lián)鞘注,以后每8周三聯(lián)鞘注1次,第3年起每12周鞘注1次。不同年齡鞘注劑量見表7。 ②高危方案:
A.誘導(dǎo)治療:CVDLP 4周:環(huán)磷酰胺(CTX,C)800mg/m2,稀釋于5%葡萄糖液100ml在1h內(nèi)快速靜脈滴注,第8天(1次);長春新堿(VCR)1.5mg/m2(每次最大量不大于2mg/m2)靜脈注射,每周1次于第8天、第15天、第22天、第29天;柔紅霉素(DNR,D)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml稀釋快速靜脈滴注(30~40min),于第8~10天,共3次;門冬酰胺酶(L~ASP)5000~10000U/m2靜脈滴注或肌注(根據(jù)不同產(chǎn)品的生物活性和特性選用劑量和施藥途徑),于第9天、第11天、第13天、第15天、第17天、第19天、第21天、第23天,共8次;潑尼松60mg/(m2·d),第1~28天(第1~7天為潑尼松試驗),3次/d,第29天起每2天減半,1周內(nèi)減停。對于高白細胞血癥(白細胞≥100×109/L)者,若有條件,做血漿置換1~2次,或潑尼松試驗(第1~7天)后,白細胞仍>100×109/L者,DNR推遲到白細胞<50×109/L時開始連用3天。于誘導(dǎo)緩解化療的第19天必須復(fù)查骨髓涂片,可能出現(xiàn)3種不同的結(jié)果:①M1:骨髓明顯抑制,原淋 幼淋<5%;②M2:骨髓呈不同程度抑制,原淋 幼淋5%~25%;③M3:骨髓抑制或不抑制,原淋 幼淋>25%。M1者提示療效和預(yù)后良好;M2者提示療效較差,須加用2次L-Asp或1次DNR,M3:提示無效,屬難治性白血病,必須及時更換更為強烈的化療方案。
B.鞏固治療:鞏固治療在誘導(dǎo)緩解治療28天后達CR時,盡早在第29~36天開始。替尼泊苷(威猛)或依托泊苷(VPl6) 阿糖胞苷(Ara-C):替尼泊苷(VM26 ) 150mg/m2或VPl6 200mg/m2靜滴,接阿糖胞苷(Ara-C)300mg/m2,靜滴,第1天,第4天,第7天。
C.髓外白血病預(yù)防性治療: a.三聯(lián)鞘注(IT):于誘導(dǎo)治療的第1天起僅用阿糖胞苷(Ara-C) Dex(劑量同上),此后第8天,第15天,第22天用三聯(lián)(劑量見表8),誘導(dǎo)期間共4次,早期強化治療結(jié)束用1次。 b.HD-MTX CF(大劑量氨甲蝶呤-四氫葉酸鈣)療法:于鞏固治療休息1~2周后,視血象恢復(fù)情況,待中性粒細胞(ANC)>1×109/L,白細胞≥3×109/L,肝、腎功能無異常時盡早開始,每10天1療程,共3個療程。大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)3.0/m2,1/5量(不超過,500mg/次)作為突擊量在30min內(nèi)快速靜脈滴入,余量于6h內(nèi)均勻滴入。突擊量氨甲蝶呤(MTX)滴入后2h內(nèi),行三聯(lián)IT 1次。開始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h后用CF解救,劑量為30mg/m2,首劑靜脈注射,以后每6小時1次,口服,共6~8次。有條件者檢測血漿氨甲蝶呤(MTX)濃度(<0.1μmol/L為無毒性濃度),以調(diào)整CF應(yīng)用的次數(shù)和劑量。大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)治療前、后3天口服碳酸氫鈉1.0g,3次/d,并在治療當(dāng)天給5%碳酸氫鈉3~5ml/kg靜滴,使尿pH≥7。用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)當(dāng)天及后3天需水化治療[2000~3000ml/(m2·d)]。在用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)同時,每天用硫嘌呤(6-MP) 50mg/m2,共7天。 c.顱腦放療:原則上適用于3歲以上患兒,凡診斷時白細胞計數(shù)≥50×109/L,t(9;22),t(4;11),診斷時有CNSL,因種種原因不宜做HDMTX治療者,于完全緩解(CR)后6個月時進行,總劑量18Gy,分15次于3周內(nèi)完成,同時每周IT 1次。放療用VDex及VADex每周交替,各2次,VCR 1.5mg/m2靜注1次,Dex 8mg/(m2·d)×7天,口服。Ara-C 100mg/(m2·d)×5天,分2次,肌注。
D.早期強化治療:方案VDLDex:VCR、DNR均于第1天,第8天,劑量同前。L-Asp 5000~10000U/m2,第2天、第4天、第6天、第8天,共4次;Dex 8mg/(m2·d),第1~14天。第3周減停。休息1~2周(待血象恢復(fù),肝腎功能無異常),接替尼泊苷(VM26 ) 阿糖胞苷(Ara-C)3次(劑量與用法同前)。 E.維持及加強治療: a.維持治療:VDex/硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)方案:硫嘌呤(6-MP) 75mg/(m2·d),夜間睡前頓服,21天;氨甲蝶呤(MTX) 20~30mg/(m2·d),肌注,每周1次,連用3周。接著VDex,如此反復(fù)序貫用藥,遇強化治療時暫停。在硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)用藥3周末保持白細胞計數(shù)3×109/L左右,ANC 1.0×109/L,根據(jù)白細胞和ANC計數(shù),調(diào)整硫嘌呤(6-MP)和氨甲蝶呤(MTX)劑量。 b.小加強治療:CVADex:自維持治療起,每年第3、第9個月各用1療程(CTX為600mg,其余劑量和用法同前)。 c.大加強強化治療:維持治療期每年第6個月VDLDex(用法同早期強化)。每年第12個月用替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16) 阿糖胞苷(Ara-C)(同早期強化方案)。 d.未做顱腦放療者,維持治療第2個月進行大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)治療,每3個月1次或每6個月2次,共8次。然后,每3個月三聯(lián)鞘注1次。做顱腦放療者,不能再作大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)治療,只能采用三聯(lián)鞘注每12周1次,直至終止治療。 F.總療程:自維持治療算起,女孩3年,男孩3.5年。
4.骨髓移植 骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治療白血病是通過植入多能干細胞,使白血病患兒因強烈化療和放療而受到嚴重損害的骨髓功能得到恢復(fù),并通過移植引起的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia,GVL)消滅化療和放療后微量殘留白血病細胞(minimal residual leukemic cell,MRLC)。近年來由于BMT技術(shù)和方法不斷改進,移植成功率亦隨之提高,為白血病的治療開辟了一條新的途徑。由于聯(lián)合化療對ALL效果較好,故先不采用BMT治療。但對于部分高危、復(fù)發(fā)和難治的病例,BMT往往是最有效的治療手段。參見骨髓移植。
(二)預(yù)后
自然病程較短,若不治療,一般多在6個月內(nèi)死亡,平均病程約3個月。自從應(yīng)用聯(lián)合化療以來,預(yù)后有了明顯改善。緩解率可達95%以上,目前發(fā)達國家如德國BFM協(xié)作組,美國St.Jude兒童研究醫(yī)院(SJCRH)的5年無病生存率已達到80%,國內(nèi)5年無病生存率達74%以上。隨著長期無病生存率的提高,長生存ALL患兒的遠期生活質(zhì)量越來越受到重視。通過對生長發(fā)育,心、肺、肝、腎等臟器功能以及運動功能、神經(jīng)心理等方面的隨訪調(diào)查,認為未接受放療的ALL患兒,可健康無病生存。目前兒童ALL被認為是一種可治愈的惡性腫瘤。
1.治療前的預(yù)后因素 小兒ALL的預(yù)后優(yōu)于成人ALL。影響小兒ALL預(yù)后因素很多,因此主張根據(jù)不同的預(yù)后因素將小兒ALL分為標(biāo)危和高危型兩組(表9)。有些主張分為標(biāo)危、中危、高危型。對于小兒ALL預(yù)后影響較大的因素主要包括:年齡、白細胞總數(shù)、染色體改變、免疫學(xué)及形態(tài)學(xué)分型,以及是否合并CNSL等。目前公認的影響預(yù)后最主要因素:
(1)年齡:幾乎所有文獻均肯定年齡是重要的獨立因素。2~10歲的小兒ALL預(yù)后好,CR率可達95%,5年無事件生存率(EFS)達70%以上。而年齡小于12個月的嬰兒預(yù)后極差,這可能與嬰兒多伴染色體t(4;11)易位和急性雜合性白血病有關(guān)。
(2)外周血白細胞總數(shù):大量研究表明,白細胞總數(shù)對CR率及EFS均有十分重要的影響。白細胞總數(shù)是影響小兒ALL預(yù)后最關(guān)鍵因素。一般認為白細胞≥50×109/L定為高危因素。無論對ALL或AML,高白細胞高于100×109/L,臨床治療中CR率低,存活期短,預(yù)后差。
(3)細胞遺傳學(xué)異常:隨著染色體分帶技術(shù)的發(fā)展,幾乎所有的研究都肯定染色體異常對ALL的CR、存活期均有十分重要的意義。是判定高危因素的關(guān)鍵指標(biāo)。PH1( )ALL染色體異常中兒童占5%。他們存活期短,預(yù)后差。檢查病人的BCR-ABL融合基因常比t(9;22)染色體易位更易發(fā)現(xiàn)。有染色體異常的t(9;22)及t(4;11)預(yù)后差。大多數(shù)t(4;11)ALL具有前B-ALL的免疫表型并可同時表達髓系抗原,提示此類ALL可能為更早期的干細胞來源。
(4)免疫學(xué)分型:由于強化療改變ALL亞型和預(yù)后以及細胞染色體技術(shù)研究的深入,免疫學(xué)分型與預(yù)后的關(guān)系的報告不盡相同。過去認為CD10 ALL預(yù)后較好,新的研究表明CD10 ALL的預(yù)后好壞主要取決是否伴有Ph1( )或BCR-ABL融合基因。一般認為在兒童ALL中早期前B-ALL、C-ALL及前B-ALL亞型預(yù)后好。B-ALL少見僅占1%~2%。大多數(shù)具有L3的形態(tài)學(xué)特征和伯基特(Burkitt)淋巴瘤的細胞遺傳學(xué)特征。過去認為預(yù)后差,由于強化療應(yīng)用出現(xiàn)戲劇性的改變,兒童B-ALL長期存活可達50%以上。T-ALL約占ALL的10%~15%,多發(fā)生在10歲以上年長兒,多伴高白細胞,縱隔腫物預(yù)后較差。對ALL伴髓系抗原表達(My )的預(yù)后意義有不同觀點。一般認為兒童ALL伴髓系抗原表達(My )預(yù)后意義不大,但認為ALL有CD34表達的預(yù)后差。但需進一步研究證實。
(5)其他:白血病浸潤部位多數(shù)認為有肝、脾、淋巴結(jié)腫大,預(yù)后差,但這些因素常受細胞遺傳學(xué)異常、免疫學(xué)分型、年齡、白細胞等因素的影響。一般認為初診時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)或睪丸受累及縱隔腫物是預(yù)后不良的指標(biāo)。根據(jù)以上評分標(biāo)準(zhǔn),積分≥3分者為高危ALL,積分不到3分者為標(biāo)危ALL。在上述諸因素中,發(fā)病年齡和外周血白細胞總數(shù)是最重要的預(yù)后因素,有研究指出,這兩項占預(yù)后因素比重的60%。如白細胞數(shù)大于100×109/L,常合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病;如白細胞數(shù)大于50×109/L,年齡小于1歲或大于10歲,其4年無病生存率僅為64%。
2.治療相關(guān)的預(yù)后因素 近年來,通過多個中心的ALL療效總結(jié),發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)對預(yù)后的意義很大,即用潑尼松每天60mg/m2 1周,外周血幼稚細胞≥1×109/L者為高危因素,此即為潑尼松誘導(dǎo)試驗(prednisone induced test)。同時還發(fā)現(xiàn),有髓外浸潤[如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病及(或)睪丸白血病]的ALL亦為高危因素。但要確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,需要在腦脊液中找到白血病細胞。 另一種治療反應(yīng)是誘導(dǎo)緩解治療后第19天復(fù)查骨髓,可能出現(xiàn)3種情況:①骨髓明顯抑制,原淋 幼淋<5%;②骨髓呈不同程度抑制,原淋 幼淋為5%~25%;③骨髓抑制或不抑制,原淋 幼淋>25%。其中第1種情況預(yù)后較好,第3種情況預(yù)后較差。如這時周圍血仍有幼稚細胞,則不論其骨髓中的原淋與幼淋多少,亦為預(yù)后不良的指征。
(1)最重要的治療相關(guān)的因素是誘導(dǎo)緩解治療達CR時間。研究表明凡化療后5天內(nèi),外周血中幼稚細胞減少一半或化療后2周骨髓中原幼淋巴細胞下降至5%以下的預(yù)后好。北京兒童醫(yī)院小兒ALL誘導(dǎo)緩解治療中,采用強化療后90%以上的患兒在2周時骨髓達CR,大大提高了生存期,使標(biāo)危及高危型的5年EFS均達74%。
(2)骨髓達CR后,對微小殘留病(minimal residual disease,MRD)的治療也很重要。在小兒ALL治療需堅持長期的維持治療及庇護所的預(yù)防治療,療程需2.5~3年。
(3)原發(fā)和繼發(fā)白血病耐藥是化療失敗的重要原因。近十年來對多藥耐藥(MDR1)的臨床研究進展迅速,有望使MDR1基因逆轉(zhuǎn),從而克服此治療中的不利因素。影響小兒ALL的預(yù)后因素很多,各因素是相互關(guān)聯(lián)相互影響的。而且人體是很復(fù)雜的機體,單因素或多因素回歸分析等方法研究均有局限性。治療前危險因素中年齡、白細胞數(shù)、細胞遺傳學(xué)異常等對預(yù)后影響較大,但通過調(diào)整治療方案,強烈化療,個體化治療或采用骨髓移植可明顯減低ALL的危險因素。
3.判斷預(yù)后的指標(biāo) 為根據(jù)多年來對影響ALL的認識,1998年中華醫(yī)學(xué)會兒科分會血液學(xué)組在山東榮成訂出的判斷預(yù)后的指標(biāo)為:
(1)小于1歲的嬰兒白血病。
(2)診斷時已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病或睪丸白血病(或其他明確的髓外白血病的臨床表現(xiàn))。
(3)染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常。
(4)少于45條染色體的低二倍體。
(5)診斷時外周血白細胞>50×109/L(或病史中外周血白細胞有過≥50×109/L)。
(6)潑尼松誘導(dǎo)試驗第8天,外周血幼稚細胞≥1×109/L。
(7)標(biāo)危急淋(SR-ALL)誘導(dǎo)化療6周不能獲得完全緩解者。具備上述任何一項或多項者均為高危急淋的診斷依據(jù)。不具備上述任何一項或染色體有t(12;21)改變的B-ALL為標(biāo)危急淋。
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