(一)治療
近20年來(lái)，由于新的抗白血病藥物不斷出現(xiàn)，新的化療方案和治療方法不斷改進(jìn)，ALL的預(yù)后明顯改善?，F(xiàn)代的治療已不是單純獲得緩解，而是爭(zhēng)取長(zhǎng)期存活，最終達(dá)到治愈，并高質(zhì)量生活。
1.原則 聯(lián)合化療是白血病治療的核心，并貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細(xì)胞，清除體內(nèi)的微量殘留白血病細(xì)胞，防止耐藥的形成，恢復(fù)骨髓造血功能，盡快達(dá)到完全緩解，盡量少損傷正常組織，減少治療晚期的后遺癥。 ALL化療的主要原則是按臨床危險(xiǎn)型選擇不同強(qiáng)度的治療方案，強(qiáng)調(diào)早期連續(xù)合理強(qiáng)烈化療和堅(jiān)持長(zhǎng)期持續(xù)化療，同時(shí)給予鞘內(nèi)化療預(yù)防CNSL的發(fā)生?；熯^(guò)程中應(yīng)密切觀察，進(jìn)行有效的對(duì)癥治療和并發(fā)癥的預(yù)防和治療，包括瘤細(xì)胞性栓塞，腫瘤溶解綜合征，水、電解質(zhì)平衡，貧血，出血，DIC，各臟器特別是心、肝、腎正常功能的維持，各種感染及各種化療藥物毒性反應(yīng)的防治。同種異體造血干細(xì)胞移植適用于難治性及復(fù)發(fā)性病例，宜在CR后進(jìn)行移植。
2.ALL化療 包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后鞏固治療、CNSL預(yù)防性治療、再誘導(dǎo)治療、維持和定期強(qiáng)化治療。
(1)白血病的緩解標(biāo)準(zhǔn)是： ①完全緩解(CR)： A.臨床無(wú)貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)。 B血象：血紅蛋白>90g/L，白細(xì)胞正?；驕p低，分類無(wú)幼稚細(xì)胞，血小板>100×109/L。 C.骨髓象：原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞(或幼稚細(xì)胞)<5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。 ②部分緩解：臨床、血象及骨髓象3項(xiàng)中有1或2項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞<20%。 ③未緩解：臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞>20%，其中包括無(wú)效者。
(2)緩解治療：此階段治療目的是在白血病細(xì)胞還沒(méi)產(chǎn)生耐藥前，用化療的方法迅速最大限度去殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能同時(shí)避免發(fā)生致命的化療藥物毒性反應(yīng)及感染。通常用幾種藥物聯(lián)合化療能殺死99%的白血病細(xì)胞，惡性細(xì)胞從1012減少至108，使骨髓中原幼淋<5%即達(dá)到CR。小兒ALL的誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用2種藥物VP使90%以上小兒獲CR，加L-ASP，CR率僅稍有提高。在高危小兒ALL治療中用四、五種藥聯(lián)合化療，CR率雖然不增加，并且增加了藥物毒性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，但主要的是減少?gòu)?fù)發(fā)，提高長(zhǎng)期EFS率。此階段支持治療是保證強(qiáng)化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵，需合理輸注紅細(xì)胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。預(yù)防和治療感染，使病人能安全度過(guò)骨髓抑制期。 ALL誘導(dǎo)緩解治療首選國(guó)內(nèi)外常用的標(biāo)準(zhǔn)方案VDLP方案：即長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2，每周1次×4次;柔紅霉素(DNR)30mg/m2，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次);門冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m2。隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次);潑尼松(Prednisone)每天60mg/m2。分3次口服，共28天，減停7天。95%病人在28～35天時(shí)能達(dá)完全緩解(CR)。白血病達(dá)緩解后如沒(méi)有進(jìn)一步的治療，剩下108白血病細(xì)胞將增殖，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在CR后進(jìn)一步減少殘留白血病細(xì)胞的治療包括鞏固治療、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。
(3)緩解后鞏固治療：鞏固治療或后期強(qiáng)化療指在CR后立即進(jìn)行幾個(gè)療程的強(qiáng)烈化療。早期強(qiáng)化療在用哪些藥物聯(lián)合鞏固、強(qiáng)度上各治療組尚無(wú)統(tǒng)一的方案。 BFM治療組在維持治療早期再重復(fù)誘導(dǎo)緩解方案VDLP。美國(guó)SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改進(jìn)了高危型ALL的預(yù)后。推薦用CAT方案，環(huán)磷酰胺(CTX)800～1000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天，2次/d(每12個(gè)小時(shí)1次)，皮下注射，硫鳥嘌呤(6-TG)或巰嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚間頓服×7天;HR-ALL時(shí)可采用中、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m2，每12個(gè)小時(shí)1次×(4～6)次，環(huán)磷酰胺(CTX)和巰嘌呤(6-MP)同上。
(4)CNSL及其他髓外白血病預(yù)防：由于體內(nèi)存在“血-腦脊液屏障”和“血睪屏障”等白血病細(xì)胞的天然藥物性庇護(hù)所，髓外白血病的復(fù)發(fā)直接影響白血病的存活時(shí)間，導(dǎo)致全身復(fù)發(fā)，因此庇護(hù)所預(yù)防性治療日益受重視，若不進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防，有40%的小兒ALL在CR后3年內(nèi)發(fā)生CNSL，CNSL占小兒ALL復(fù)發(fā)的75%。男孩7.7%發(fā)生睪丸白血病。CNSL發(fā)生是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)是白血病細(xì)胞的庇護(hù)所，往往微量白血病細(xì)胞在診斷ALL時(shí)已潛入，由于血腦屏障的存在，常用的化療藥物如長(zhǎng)春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、環(huán)磷酰胺(CTX)、門冬酰胺酶(L-ASP)等不易透過(guò)血腦屏障殺滅腦脊液中的白血病細(xì)胞，而往往在腦膜上增殖并發(fā)生CNSL，繼而導(dǎo)致骨髓及其他髓外復(fù)發(fā)。因此庇護(hù)所預(yù)防性治療十分重要，應(yīng)從化療之初就開始并貫穿整個(gè)維持治療。主要措施： ①采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度，可有效預(yù)防CNSL及睪丸白血病的發(fā)生。誘導(dǎo)治療開始后2～5天起每周鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)“三聯(lián)”化療1次，共5～6次，以后每3個(gè)月1次至治療結(jié)束。甲氨蝶呤(MTX)劑量為12.5mg/m2(最大12.5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0～2歲為2.5mg，>2歲5mg。 ②全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。門冬酰胺酶(L-ASP)雖然不能直接通過(guò)血腦屏障，但也可減少腦脊液中門冬酰胺水平而起到殺死腦脊液白血病細(xì)胞作用。 ③鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對(duì)預(yù)防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯(lián)鞘注給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結(jié)束后開始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3個(gè)月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2，1/6靜脈推注15min(不超過(guò)500mg)，余量于24h內(nèi)均勻滴入。在推注后30～120min鞘內(nèi)注入“三聯(lián)”化療。于治療起第37小時(shí)用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6～8次，首劑靜注，以后可改每6小時(shí)1次口服。有條件者檢測(cè)血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無(wú)毒性濃度)，以調(diào)整四氫葉酸鈣(CF)應(yīng)用的次數(shù)和劑量。若44h時(shí)<1mol，68h時(shí)<0.1mol，則CIF用6次即可，否則要延長(zhǎng)并增加解救劑量。預(yù)防毒性措施包括水化堿化，化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5～1.0g，3次/d，化療當(dāng)天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，每天補(bǔ)液1/5張含鈉溶液3000ml/m2，24h內(nèi)均勻滴入，共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。 ④顱腦放療：放療對(duì)小兒智力、生長(zhǎng)發(fā)育的影響越來(lái)越多地引起人們的關(guān)注，因此目前大部分治療組主張放棄顱腦放療作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療，在整個(gè)化療過(guò)程中每2個(gè)月1次鞘注或大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)靜注及同時(shí)鞘注。只對(duì)有CNSL發(fā)生高危因素的患兒進(jìn)行顱腦放療，而且放療劑量由24Gy減至18Gy。
(5)再誘導(dǎo)治療：一般在第3次大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)10～14天起，HR-ALL的早期強(qiáng)化治療分2個(gè)階段，第1階段用VDLP，與誘導(dǎo)治療的不同之處是柔紅霉素(DNR)和長(zhǎng)春新堿(VCR)每周1次共2次，潑尼松劑量每天45mg/m2共14天，逐漸減量，7天內(nèi)停藥，口服。第2階段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2，每3天1次，共3次，靜滴。SR-ALL的早期強(qiáng)化只用VDLP。
(6)維持治療和定期強(qiáng)化治療：如果在誘導(dǎo)緩解及CNSL預(yù)防后不再化療，幾周至幾個(gè)月內(nèi)，白血病就會(huì)復(fù)發(fā)。維持治療目的是進(jìn)一步減少白血病細(xì)胞。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，間斷加用長(zhǎng)春新堿(VCR)和潑尼松。這種治療對(duì)60%～80%的標(biāo)危ALL均有效并能很好地耐受。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的強(qiáng)度對(duì)治療是否能成功很重要，化療中低的累計(jì)劑量伴隨一個(gè)高復(fù)發(fā)率。在維持治療中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)控制在小于3.5×109/L的ALL復(fù)發(fā)少于白細(xì)胞高者?？诜熕幬锏纳锢枚扔泻艽蟛煌?，這可能是導(dǎo)致失敗的原因?？诜?biāo)準(zhǔn)劑量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后，血藥濃度可有6～20倍之差。因此對(duì)每個(gè)個(gè)體進(jìn)行血藥濃度特別是細(xì)胞內(nèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)劑量很有必要。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通過(guò)藥時(shí)動(dòng)力，因此晚上服藥比早上好。對(duì)維持治療中每隔4～12周加長(zhǎng)春新堿(VCR)和VP有爭(zhēng)論。北京兒童醫(yī)院主張每隔4周加用這些藥。后期強(qiáng)化治療：許多治療組主張?jiān)诰S持治療早期加上再誘導(dǎo)緩解強(qiáng)化治療，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和環(huán)磷酰胺(CTX)。CCG用VALD，SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。維持治療時(shí)間：維持治療需要多長(zhǎng)時(shí)間是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。多數(shù)的ALL在臨床CR一年內(nèi)MRD陽(yáng)性，第2年仍有許多病人呈現(xiàn)陽(yáng)性。理論上講治療應(yīng)繼續(xù)直至鏟除所有白血病細(xì)胞。為此所需時(shí)間無(wú)疑對(duì)每個(gè)病人都不同。一般總治療時(shí)間2～3.5年。甲氨蝶呤(MTX)肌注20～30mg/m2，每周1次，共3周，同時(shí)巰嘌呤(6-MP)每天75mg/m2，共21天，口服;后接長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2次，潑尼松劑量每天45mg/m2，共7天;如此每4周1個(gè)周期，周而復(fù)始，并根據(jù)個(gè)體外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在(2.8～3.0)×109/L。HR-ALL患兒每12個(gè)月用VDLP一療程(同再誘導(dǎo)第一階段)作為強(qiáng)化治療。SR-ALL總治療期限男孩為3年，女孩2.5年;HR-ALL則各延長(zhǎng)6～12個(gè)月。
(7)CNSL治療：按劑量“三聯(lián)”鞘注化療8次，隔天1次至腦脊液中腫瘤細(xì)胞消失(一般鞘注2～3次后腦脊液大多轉(zhuǎn)陰)，以后每周2次至總共8次。如CNSL發(fā)生在骨髓CR期，則需在腦脊液轉(zhuǎn)陰后增加1次全身強(qiáng)化治療，以避免CNSL后全身復(fù)發(fā)，然后做全顱放療(60Co或直線加速器)治療，總劑量為18Gy，分成15次照射，對(duì)已有足夠身高的大年齡患兒同時(shí)做全脊髓放療，對(duì)小年齡患兒則在全顱放療的同時(shí)增加鞘內(nèi)化療每周1次共2次。如起病時(shí)已有CNSL，則在再誘導(dǎo)治療結(jié)束后做全顱、全脊髓放療。放療后每8周鞘注“三聯(lián)”1次，直至終止治療。
(8)睪丸白血病(TL)治療：睪丸異常腫大，懷疑為TL時(shí)，最好能做活檢以確診。如為雙側(cè)TL，則做雙側(cè)睪丸放療，總劑量為24～30Gy。若是單側(cè)TL，可做病側(cè)睪丸放療(以病側(cè)為主，但對(duì)側(cè)常受影響)或病側(cè)睪丸切除。如起病時(shí)已有TL，應(yīng)按原治療方案進(jìn)行全身性誘導(dǎo)、鞏固等治療，在誘導(dǎo)結(jié)束后做TL局部治療。若CR中發(fā)生TL，在治療TL的同時(shí)，給予VDLDX和依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)方案各1個(gè)療程做全身治療，以免由TL引發(fā)骨髓復(fù)發(fā)。
(9)并發(fā)癥的預(yù)防及支持治療： ①防止腫瘤細(xì)胞溶解綜合征：淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞對(duì)化療常十分敏感，在化療開始時(shí)大量的腫瘤細(xì)胞被藥物殺傷破壞溶解，因此而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞溶解綜合征，此種情況常發(fā)生在化療剛開始1周內(nèi)，主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈉、低血鈣等電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)和少尿、無(wú)尿、DIC等。為減慢腫瘤細(xì)胞溶解的速度，避免腫瘤細(xì)胞溶解綜合征形成，對(duì)于外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50×109/L者初始化療應(yīng)相對(duì)減弱，如僅給潑尼松(強(qiáng)的松)和長(zhǎng)春新堿，在3～7天后才給予較強(qiáng)的化療。對(duì)所有誘導(dǎo)期第1～2周的新病人均應(yīng)給予3000ml/m2水化、5%碳酸氫鈉5ml/kg堿化血液和尿液，監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、尿酸、DIC指標(biāo)，保證水、電解質(zhì)平衡，以減少尿酸的形成，防止尿酸性腎小管栓塞所致的腎功能不全。 ②預(yù)防感染：注意食品及環(huán)境衛(wèi)生，減少感染機(jī)會(huì)。應(yīng)用磺胺甲噁唑(SMZ) 25～50mg/(kg·d)，誘導(dǎo)期可全程應(yīng)用，緩解后每周用3天，防止發(fā)生卡肺囊蟲肺炎。靜脈應(yīng)用人血丙種球蛋白每次200～400mg/kg可能減少某些感染的機(jī)會(huì)。化療期間禁止接種活疫苗，以避免疫苗散布感染。加強(qiáng)口腔和肛門護(hù)理，及時(shí)治療如齲齒等潛在感染灶以減少內(nèi)源性感染。及時(shí)處理淺表真菌感染以減少深部真菌感染。 ③應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)：應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)時(shí)宜低脂飲食，減少合并急性胰腺炎的機(jī)會(huì);注意血白蛋白水平，明顯低下時(shí)及時(shí)補(bǔ)充，以避免低蛋白血癥加重感染。定期進(jìn)行心、肝、腎功能檢查，避免臟器功能不全。 ④應(yīng)用造血刺激因子：適當(dāng)應(yīng)用造血刺激因子縮短骨髓抑制期，可能減少感染機(jī)會(huì)?？蓱?yīng)用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)，對(duì)緩解中病人在強(qiáng)化療48h后根據(jù)化療強(qiáng)度適時(shí)應(yīng)用3～5μg/(kg·d)至白細(xì)胞>3.0×109/L。 ⑤血制品應(yīng)用：在貧血、出血的預(yù)防和治療中十分重要。
(10)隨訪與病人管理：應(yīng)將白血病治療視為一個(gè)系統(tǒng)性工程，隨訪及病人管理是其中十分重要的部分，以保證按時(shí)實(shí)施治療計(jì)劃。要做到正確記錄臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和所有的治療，詳細(xì)向病人交代下一階段的治療計(jì)劃及離院后的注意事項(xiàng)。未按時(shí)來(lái)院接受治療及隨訪時(shí)主動(dòng)與家長(zhǎng)聯(lián)系，減少失訪者，以提高治愈率和統(tǒng)計(jì)的正確性。
3.復(fù)發(fā)的治療 小兒ALL復(fù)發(fā)最常見的部位是骨髓，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。少見復(fù)發(fā)部位有淋巴結(jié)、胸膜腔、骨、皮膚等。美國(guó)SJCRH資料表明80%小兒ALL獲長(zhǎng)期存活，20%ALL在第1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，從第2年到第4年復(fù)發(fā)每年為2%～3%，4年后不再發(fā)生。德國(guó)BFM研究表明若自診斷起活6年者無(wú)復(fù)發(fā)，則獲長(zhǎng)期存活和治愈是可能的。大多數(shù)復(fù)發(fā)是由于原來(lái)惡性克隆組織的再生。在治療期復(fù)發(fā)的主要原因被認(rèn)為是細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥。偶爾有復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞的MIC分型不同于診斷時(shí)的惡性克隆。另外一種是完全不同于白血病的繼發(fā)腫瘤。北京兒童醫(yī)院在1000余例小兒ALL治療停止后4例病人發(fā)生肝癌，即繼發(fā)腫瘤。復(fù)發(fā)經(jīng)化療有可能獲第2次緩解，但取決于第1次持續(xù)完全緩解時(shí)間。第1次時(shí)間短于18個(gè)月者預(yù)后差，獲第2次緩解很少超過(guò)數(shù)月。只有20%患兒獲存活?；純篊CR時(shí)間超過(guò)18個(gè)月和那些經(jīng)治療后停藥復(fù)發(fā)而且用不強(qiáng)烈的藥獲第1次緩解的約75%能獲存活。復(fù)發(fā)部位也是治療成敗的重要條件，骨髓復(fù)發(fā)比單純髓外復(fù)發(fā)差;男孩病理發(fā)現(xiàn)的睪丸白血病比明顯臨床睪丸復(fù)發(fā)治療有效。
(1)骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)病人的治療比初治者困難，如在治療過(guò)程中復(fù)發(fā)，則需選擇未用過(guò)的藥物或加大劑量組成新的治療方案。如用伊達(dá)比星(去甲氧柔紅)、替尼泊苷、米托蒽醌、異環(huán)酰胺、阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治療后的復(fù)發(fā)可采用原誘導(dǎo)方案如VDLD方案或加大藥物劑量。患兒一旦獲緩解，有條件者應(yīng)做骨髓移植(BMT)，BMT后CCR可達(dá)20%。如無(wú)條件作BMT，需繼續(xù)采用強(qiáng)維持及加強(qiáng)治療，CNS預(yù)防治療也是必不可少的。
(2)CNSL復(fù)發(fā)：盡管在ALL治療中采取了CNSL預(yù)防治療，仍有5%～10%患兒發(fā)生CNSL。CNSL可單獨(dú)復(fù)發(fā)，也可伴骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)經(jīng)常是無(wú)癥狀，患兒定期做CNSL預(yù)防性治療——鞘內(nèi)注射時(shí)，常規(guī)做腦脊液檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。目前CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5/mm3伴細(xì)胞離心沉淀發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞;或CNS受累不伴腦脊液陽(yáng)性發(fā)現(xiàn);美國(guó)CCG研究表明腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5/mm3而發(fā)現(xiàn)TdT( )的幼稚細(xì)胞診斷也可成立。雖然90%CNSL患兒能獲緩解。但CNSL復(fù)發(fā)往往同時(shí)或繼發(fā)骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)。因此長(zhǎng)期存活僅20%～35%。影響患兒的存活因素有：?jiǎn)为?dú)CNSL;患兒CCR一年以上;CNSL復(fù)發(fā)前僅接受鞘注而未用放療做CNSL預(yù)防治療者預(yù)后均較好。對(duì)CNSL患兒先做三聯(lián)鞘注，第1周3次，第2周2次，第3、4周各1次，同時(shí)對(duì)全身做強(qiáng)化療，然后做頭顱24Gy及脊髓12Gy照射，此后堅(jiān)持每8周鞘注1次。國(guó)外有采用Ommaga貯存等。植入顱內(nèi)，做腦室內(nèi)化療，藥物直接注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺帶來(lái)的痛苦。但有合并感染的危險(xiǎn)。
(3)睪丸白血病：睪丸白血病復(fù)發(fā)多在CCR 2年后，停止化療后復(fù)發(fā)者較多見。有研究表明在化療后2～3年繼續(xù)臨床緩解者中有10%男孩有隱匿的睪丸白血病。單純睪丸白血病如發(fā)生在接受化療期間僅20%獲3年的長(zhǎng)期存活;在治療后發(fā)生48%獲長(zhǎng)期存活;在停止化療后發(fā)生者100%可獲長(zhǎng)期存活。睪丸白血病多無(wú)自覺(jué)癥狀，僅出現(xiàn)硬腫。開始多為一側(cè)腫大，若不進(jìn)行治療可波及對(duì)側(cè)。睪丸白血病的治療主要是同時(shí)對(duì)兩側(cè)睪丸進(jìn)行放療，總量24Gy。同時(shí)需進(jìn)行全身再誘導(dǎo)緩解治療。治療方案：國(guó)內(nèi)外各治療組治療原則相同基礎(chǔ)上根據(jù)各自種族、經(jīng)濟(jì)特點(diǎn)及臨床經(jīng)驗(yàn)有許多方案，目前國(guó)內(nèi)常用方案： ①標(biāo)危方案： A.誘導(dǎo)緩解治療：采用VDLD方案(28天)。 VCR(V)：1.5mg/(m2·d)(最大量2mg/次)，靜推，每周1次，共4次(d1、d8、d15、d22)。 Dex(De)：6mg/m2口服，分3次，1～21天、第22天起減停1周。 DNR(D)：30mg/(m2·d)，靜注，1～2天。 L-ASP(L)：5000U/(m2·d)，肌注，隔天，共8次。若第15天骨髓原、幼淋>5%，則追加L-ASP3針。化療第15天復(fù)查骨髓，如未緩解，原、幼淋5%～20%，繼續(xù)用L-ASP，同時(shí)追加DNR一次;如第28天仍未達(dá)CR即原、幼淋≥20%，為失敗病例，應(yīng)更換方案，如替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin Ara-C等。用L-ASP結(jié)束后休息6天，化療第29天并且中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)≥1000時(shí)用以下鞏固方案。 B.鞏固治療(14天)：采用CAT方案。環(huán)磷酰胺(CTX)600mg/m2，靜滴，于第1天水化堿化尿液。阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2，分2次(每12小時(shí)1次)肌注第1～7天。 6MP 75mg/m2，口服，每晚睡前1次，第1～7天。休息7天進(jìn)行下一療程治療。 C.庇護(hù)所預(yù)防(30天)：采用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)。當(dāng)ANC≥1000，肝腎功能正常開始給藥。按3g/(m2·d)，每隔10天為1個(gè)療程共3療程?？偭?/5：氨甲蝶呤(MTX)靜推，其余4/5(不超過(guò)500mg/次)在6h內(nèi)均勻滴注。于靜推氨甲蝶呤(MTX)后2h鞘注1次。于靜推氨甲蝶呤(MTX)后36h予CF解救，第一次CF劑量為30mg/m2/次，靜推，以后CF 15mg/(m2·d)，口服，每6小時(shí)1次：42h、48h、54h、60h、66h、72h，共7次。用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)同時(shí)用VP一周[VCR 1.5mg/(m2·d)，Pred 40mg/(m2·d)]。當(dāng)天及次日需水化堿化尿液，予5%NaHCO3 80～100ml/m2靜注，使尿pH≥7，同時(shí)予充分的液體2000～3000ml/(m2·d)。 D.早期強(qiáng)化治療(21天)：替尼泊苷 150mg/(m2·d)，靜注;同時(shí)用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2·d)，靜注。隔2天1次，共3次。療程結(jié)束后一般需休息2周，血象才能恢復(fù)。 E.維持治療：VCR Dex及硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)、序貫治療：第1周用VCR 1.5mg/(m2·d)，靜注1次，Dex 6mg/(m2·d)，口服×7天。第2～4周硫嘌呤(6-MP)75mg/(m2·d)，每晚睡前口服1次×3周，氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m2·d)，口服或靜點(diǎn)，每周1次×3周。 F.定期強(qiáng)化： a.第1次加強(qiáng)時(shí)間：自骨髓達(dá)CR后第25周開始，方案為VDLD 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。長(zhǎng)春新堿(VCR)：1.5mg/(m2·d)，靜推，每周1次×2周。柔紅霉素(DNR)：30mg/(m2·d)，靜滴，第1天，第2天。門冬酰胺酶(L-Asp)：6000ku/(m2·d)，肌注，第天1次，隔天1次×6次。 Dex：6mg/(m2·d)，口服×14天。 b.第2次加強(qiáng)時(shí)間：第2年開始(距第1次加強(qiáng)半年)，方案為替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C) 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。 c.第3次加強(qiáng)時(shí)間：第2.5年開始(即第19個(gè)月起)，方案為CODDX 2療程大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)。 d.第4次加強(qiáng)時(shí)間：第3年始(距第2次加強(qiáng)1年)，方案為替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)。 G.鞘內(nèi)注射：誘導(dǎo)治療第1、15、29天各三聯(lián)鞘注，以后每8周三聯(lián)鞘注1次，第3年起每12周鞘注1次。不同年齡鞘注劑量見表7。 ②高危方案:
A.誘導(dǎo)治療：CVDLP 4周：環(huán)磷酰胺(CTX，C)800mg/m2，稀釋于5%葡萄糖液100ml在1h內(nèi)快速靜脈滴注，第8天(1次);長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2(每次最大量不大于2mg/m2)靜脈注射，每周1次于第8天、第15天、第22天、第29天;柔紅霉素(DNR，D)30mg/m2，用5%葡萄糖液100ml稀釋快速靜脈滴注(30～40min)，于第8～10天，共3次;門冬酰胺酶(L～ASP)5000～10000U/m2靜脈滴注或肌注(根據(jù)不同產(chǎn)品的生物活性和特性選用劑量和施藥途徑)，于第9天、第11天、第13天、第15天、第17天、第19天、第21天、第23天，共8次;潑尼松60mg/(m2·d)，第1～28天(第1～7天為潑尼松試驗(yàn))，3次/d，第29天起每2天減半，1周內(nèi)減停。對(duì)于高白細(xì)胞血癥(白細(xì)胞≥100×109/L)者，若有條件，做血漿置換1～2次，或潑尼松試驗(yàn)(第1～7天)后，白細(xì)胞仍>100×109/L者，DNR推遲到白細(xì)胞<50×109/L時(shí)開始連用3天。于誘導(dǎo)緩解化療的第19天必須復(fù)查骨髓涂片，可能出現(xiàn)3種不同的結(jié)果：①M(fèi)1：骨髓明顯抑制，原淋 幼淋<5%;②M2：骨髓呈不同程度抑制，原淋 幼淋5%～25%;③M3：骨髓抑制或不抑制，原淋 幼淋>25%。M1者提示療效和預(yù)后良好;M2者提示療效較差，須加用2次L-Asp或1次DNR，M3：提示無(wú)效，屬難治性白血病，必須及時(shí)更換更為強(qiáng)烈的化療方案。
B.鞏固治療：鞏固治療在誘導(dǎo)緩解治療28天后達(dá)CR時(shí)，盡早在第29～36天開始。替尼泊苷(威猛)或依托泊苷(VPl6) 阿糖胞苷(Ara-C)：替尼泊苷(VM26 ) 150mg/m2或VPl6 200mg/m2靜滴，接阿糖胞苷(Ara-C)300mg/m2，靜滴，第1天，第4天，第7天。
C.髓外白血病預(yù)防性治療： a.三聯(lián)鞘注(IT)：于誘導(dǎo)治療的第1天起僅用阿糖胞苷(Ara-C) Dex(劑量同上)，此后第8天，第15天，第22天用三聯(lián)(劑量見表8)，誘導(dǎo)期間共4次，早期強(qiáng)化治療結(jié)束用1次。 b.HD-MTX CF(大劑量氨甲蝶呤-四氫葉酸鈣)療法：于鞏固治療休息1～2周后，視血象恢復(fù)情況，待中性粒細(xì)胞(ANC)>1×109/L，白細(xì)胞≥3×109/L，肝、腎功能無(wú)異常時(shí)盡早開始，每10天1療程，共3個(gè)療程。大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)3.0/m2，1/5量(不超過(guò)，500mg/次)作為突擊量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量于6h內(nèi)均勻滴入。突擊量氨甲蝶呤(MTX)滴入后2h內(nèi)，行三聯(lián)IT 1次。開始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h后用CF解救，劑量為30mg/m2，首劑靜脈注射，以后每6小時(shí)1次，口服，共6～8次。有條件者檢測(cè)血漿氨甲蝶呤(MTX)濃度(<0.1μmol/L為無(wú)毒性濃度)，以調(diào)整CF應(yīng)用的次數(shù)和劑量。大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)治療前、后3天口服碳酸氫鈉1.0g，3次/d，并在治療當(dāng)天給5%碳酸氫鈉3～5ml/kg靜滴，使尿pH≥7。用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)當(dāng)天及后3天需水化治療[2000～3000ml/(m2·d)]。在用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)同時(shí)，每天用硫嘌呤(6-MP) 50mg/m2，共7天。 c.顱腦放療：原則上適用于3歲以上患兒，凡診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109/L，t(9;22)，t(4;11)，診斷時(shí)有CNSL，因種種原因不宜做HDMTX治療者，于完全緩解(CR)后6個(gè)月時(shí)進(jìn)行，總劑量18Gy，分15次于3周內(nèi)完成，同時(shí)每周IT 1次。放療用VDex及VADex每周交替，各2次，VCR 1.5mg/m2靜注1次，Dex 8mg/(m2·d)×7天，口服。Ara-C 100mg/(m2·d)×5天，分2次，肌注。
D.早期強(qiáng)化治療：方案VDLDex：VCR、DNR均于第1天，第8天，劑量同前。L-Asp 5000～10000U/m2，第2天、第4天、第6天、第8天，共4次;Dex 8mg/(m2·d)，第1～14天。第3周減停。休息1～2周(待血象恢復(fù)，肝腎功能無(wú)異常)，接替尼泊苷(VM26 ) 阿糖胞苷(Ara-C)3次(劑量與用法同前)。 E.維持及加強(qiáng)治療： a.維持治療：VDex/硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)方案：硫嘌呤(6-MP) 75mg/(m2·d)，夜間睡前頓服，21天;氨甲蝶呤(MTX) 20～30mg/(m2·d)，肌注，每周1次，連用3周。接著VDex，如此反復(fù)序貫用藥，遇強(qiáng)化治療時(shí)暫停。在硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)用藥3周末保持白細(xì)胞計(jì)數(shù)3×109/L左右，ANC 1.0×109/L，根據(jù)白細(xì)胞和ANC計(jì)數(shù)，調(diào)整硫嘌呤(6-MP)和氨甲蝶呤(MTX)劑量。 b.小加強(qiáng)治療：CVADex：自維持治療起，每年第3、第9個(gè)月各用1療程(CTX為600mg，其余劑量和用法同前)。 c.大加強(qiáng)強(qiáng)化治療：維持治療期每年第6個(gè)月VDLDex(用法同早期強(qiáng)化)。每年第12個(gè)月用替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16) 阿糖胞苷(Ara-C)(同早期強(qiáng)化方案)。 d.未做顱腦放療者，維持治療第2個(gè)月進(jìn)行大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)治療，每3個(gè)月1次或每6個(gè)月2次，共8次。然后，每3個(gè)月三聯(lián)鞘注1次。做顱腦放療者，不能再作大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氫葉酸鈣(CF)治療，只能采用三聯(lián)鞘注每12周1次，直至終止治療。 F.總療程：自維持治療算起，女孩3年，男孩3.5年。
4.骨髓移植 骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)治療白血病是通過(guò)植入多能干細(xì)胞，使白血病患兒因強(qiáng)烈化療和放療而受到嚴(yán)重?fù)p害的骨髓功能得到恢復(fù)，并通過(guò)移植引起的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia，GVL)消滅化療和放療后微量殘留白血病細(xì)胞(minimal residual leukemic cell，MRLC)。近年來(lái)由于BMT技術(shù)和方法不斷改進(jìn)，移植成功率亦隨之提高，為白血病的治療開辟了一條新的途徑。由于聯(lián)合化療對(duì)ALL效果較好，故先不采用BMT治療。但對(duì)于部分高危、復(fù)發(fā)和難治的病例，BMT往往是最有效的治療手段。參見骨髓移植。
(二)預(yù)后
自然病程較短，若不治療，一般多在6個(gè)月內(nèi)死亡，平均病程約3個(gè)月。自從應(yīng)用聯(lián)合化療以來(lái)，預(yù)后有了明顯改善。緩解率可達(dá)95%以上，目前發(fā)達(dá)國(guó)家如德國(guó)BFM協(xié)作組，美國(guó)St.Jude兒童研究醫(yī)院(SJCRH)的5年無(wú)病生存率已達(dá)到80%，國(guó)內(nèi)5年無(wú)病生存率達(dá)74%以上。隨著長(zhǎng)期無(wú)病生存率的提高，長(zhǎng)生存ALL患兒的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量越來(lái)越受到重視。通過(guò)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育，心、肺、肝、腎等臟器功能以及運(yùn)動(dòng)功能、神經(jīng)心理等方面的隨訪調(diào)查，認(rèn)為未接受放療的ALL患兒，可健康無(wú)病生存。目前兒童ALL被認(rèn)為是一種可治愈的惡性腫瘤。

　　1.治療前的預(yù)后因素 小兒ALL的預(yù)后優(yōu)于成人ALL。影響小兒ALL預(yù)后因素很多，因此主張根據(jù)不同的預(yù)后因素將小兒ALL分為標(biāo)危和高危型兩組(表9)。有些主張分為標(biāo)危、中危、高危型。對(duì)于小兒ALL預(yù)后影響較大的因素主要包括：年齡、白細(xì)胞總數(shù)、染色體改變、免疫學(xué)及形態(tài)學(xué)分型，以及是否合并CNSL等。目前公認(rèn)的影響預(yù)后最主要因素：
(1)年齡：幾乎所有文獻(xiàn)均肯定年齡是重要的獨(dú)立因素。2～10歲的小兒ALL預(yù)后好，CR率可達(dá)95%，5年無(wú)事件生存率(EFS)達(dá)70%以上。而年齡小于12個(gè)月的嬰兒預(yù)后極差，這可能與嬰兒多伴染色體t(4;11)易位和急性雜合性白血病有關(guān)。
(2)外周血白細(xì)胞總數(shù)：大量研究表明，白細(xì)胞總數(shù)對(duì)CR率及EFS均有十分重要的影響。白細(xì)胞總數(shù)是影響小兒ALL預(yù)后最關(guān)鍵因素。一般認(rèn)為白細(xì)胞≥50×109/L定為高危因素。無(wú)論對(duì)ALL或AML，高白細(xì)胞高于100×109/L，臨床治療中CR率低，存活期短，預(yù)后差。
(3)細(xì)胞遺傳學(xué)異常：隨著染色體分帶技術(shù)的發(fā)展，幾乎所有的研究都肯定染色體異常對(duì)ALL的CR、存活期均有十分重要的意義。是判定高危因素的關(guān)鍵指標(biāo)。PH1( )ALL染色體異常中兒童占5%。他們存活期短，預(yù)后差。檢查病人的BCR-ABL融合基因常比t(9;22)染色體易位更易發(fā)現(xiàn)。有染色體異常的t(9;22)及t(4;11)預(yù)后差。大多數(shù)t(4;11)ALL具有前B-ALL的免疫表型并可同時(shí)表達(dá)髓系抗原，提示此類ALL可能為更早期的干細(xì)胞來(lái)源。
(4)免疫學(xué)分型：由于強(qiáng)化療改變ALL亞型和預(yù)后以及細(xì)胞染色體技術(shù)研究的深入，免疫學(xué)分型與預(yù)后的關(guān)系的報(bào)告不盡相同。過(guò)去認(rèn)為CD10 ALL預(yù)后較好，新的研究表明CD10 ALL的預(yù)后好壞主要取決是否伴有Ph1( )或BCR-ABL融合基因。一般認(rèn)為在兒童ALL中早期前B-ALL、C-ALL及前B-ALL亞型預(yù)后好。B-ALL少見僅占1%～2%。大多數(shù)具有L3的形態(tài)學(xué)特征和伯基特(Burkitt)淋巴瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征。過(guò)去認(rèn)為預(yù)后差，由于強(qiáng)化療應(yīng)用出現(xiàn)戲劇性的改變，兒童B-ALL長(zhǎng)期存活可達(dá)50%以上。T-ALL約占ALL的10%～15%，多發(fā)生在10歲以上年長(zhǎng)兒，多伴高白細(xì)胞，縱隔腫物預(yù)后較差。對(duì)ALL伴髓系抗原表達(dá)(My )的預(yù)后意義有不同觀點(diǎn)。一般認(rèn)為兒童ALL伴髓系抗原表達(dá)(My )預(yù)后意義不大，但認(rèn)為ALL有CD34表達(dá)的預(yù)后差。但需進(jìn)一步研究證實(shí)。
(5)其他：白血病浸潤(rùn)部位多數(shù)認(rèn)為有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，預(yù)后差，但這些因素常受細(xì)胞遺傳學(xué)異常、免疫學(xué)分型、年齡、白細(xì)胞等因素的影響。一般認(rèn)為初診時(shí)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)或睪丸受累及縱隔腫物是預(yù)后不良的指標(biāo)。根據(jù)以上評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，積分≥3分者為高危ALL，積分不到3分者為標(biāo)危ALL。在上述諸因素中，發(fā)病年齡和外周血白細(xì)胞總數(shù)是最重要的預(yù)后因素，有研究指出，這兩項(xiàng)占預(yù)后因素比重的60%。如白細(xì)胞數(shù)大于100×109/L,常合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病;如白細(xì)胞數(shù)大于50×109/L，年齡小于1歲或大于10歲，其4年無(wú)病生存率僅為64%。
2.治療相關(guān)的預(yù)后因素 近年來(lái)，通過(guò)多個(gè)中心的ALL療效總結(jié)，發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)對(duì)預(yù)后的意義很大，即用潑尼松每天60mg/m2 1周，外周血幼稚細(xì)胞≥1×109/L者為高危因素，此即為潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)(prednisone induced test)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，有髓外浸潤(rùn)[如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病及(或)睪丸白血病]的ALL亦為高危因素。但要確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，需要在腦脊液中找到白血病細(xì)胞。 另一種治療反應(yīng)是誘導(dǎo)緩解治療后第19天復(fù)查骨髓，可能出現(xiàn)3種情況：①骨髓明顯抑制，原淋 幼淋<5%;②骨髓呈不同程度抑制，原淋 幼淋為5%～25%;③骨髓抑制或不抑制，原淋 幼淋>25%。其中第1種情況預(yù)后較好，第3種情況預(yù)后較差。如這時(shí)周圍血仍有幼稚細(xì)胞，則不論其骨髓中的原淋與幼淋多少，亦為預(yù)后不良的指征。
(1)最重要的治療相關(guān)的因素是誘導(dǎo)緩解治療達(dá)CR時(shí)間。研究表明凡化療后5天內(nèi)，外周血中幼稚細(xì)胞減少一半或化療后2周骨髓中原幼淋巴細(xì)胞下降至5%以下的預(yù)后好。北京兒童醫(yī)院小兒ALL誘導(dǎo)緩解治療中，采用強(qiáng)化療后90%以上的患兒在2周時(shí)骨髓達(dá)CR，大大提高了生存期，使標(biāo)危及高危型的5年EFS均達(dá)74%。
(2)骨髓達(dá)CR后，對(duì)微小殘留病(minimal residual disease，MRD)的治療也很重要。在小兒ALL治療需堅(jiān)持長(zhǎng)期的維持治療及庇護(hù)所的預(yù)防治療，療程需2.5～3年。
(3)原發(fā)和繼發(fā)白血病耐藥是化療失敗的重要原因。近十年來(lái)對(duì)多藥耐藥(MDR1)的臨床研究進(jìn)展迅速，有望使MDR1基因逆轉(zhuǎn)，從而克服此治療中的不利因素。影響小兒ALL的預(yù)后因素很多，各因素是相互關(guān)聯(lián)相互影響的。而且人體是很復(fù)雜的機(jī)體，單因素或多因素回歸分析等方法研究均有局限性。治療前危險(xiǎn)因素中年齡、白細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常等對(duì)預(yù)后影響較大，但通過(guò)調(diào)整治療方案，強(qiáng)烈化療，個(gè)體化治療或采用骨髓移植可明顯減低ALL的危險(xiǎn)因素。
3.判斷預(yù)后的指標(biāo) 為根據(jù)多年來(lái)對(duì)影響ALL的認(rèn)識(shí)，1998年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)血液學(xué)組在山東榮成訂出的判斷預(yù)后的指標(biāo)為：
(1)小于1歲的嬰兒白血病。
(2)診斷時(shí)已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病或睪丸白血病(或其他明確的髓外白血病的臨床表現(xiàn))。
(3)染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常。
(4)少于45條染色體的低二倍體。
(5)診斷時(shí)外周血白細(xì)胞>50×109/L(或病史中外周血白細(xì)胞有過(guò)≥50×109/L)。
(6)潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)第8天，外周血幼稚細(xì)胞≥1×109/L。
(7)標(biāo)危急淋(SR-ALL)誘導(dǎo)化療6周不能獲得完全緩解者。具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)者均為高危急淋的診斷依據(jù)。不具備上述任何一項(xiàng)或染色體有t(12;21)改變的B-ALL為標(biāo)危急淋。