小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病

(一)發(fā)病原因
可能導(dǎo)致發(fā)生兒童白血病的因素包括遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對(duì)每一個(gè)白血病患兒來說常不能確定其個(gè)體的致病原因。
1.病因
(1)環(huán)境因素：接觸電離輻射有利于白血病的發(fā)生，二次世界大戰(zhàn)時(shí)日本發(fā)生原子彈爆炸后，當(dāng)?shù)匕籽“l(fā)病率增高即證實(shí)這一點(diǎn)。接觸治療性輻射也增加白血病的發(fā)病率。長(zhǎng)期接觸苯等有毒化學(xué)物品與急性非淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)。其他與ALL發(fā)病可能有關(guān)的化學(xué)物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學(xué)溶劑，但這些因素與ALL發(fā)病的確切關(guān)系尚不肯定。
(2)感染因素：Smith等研究發(fā)現(xiàn)孕婦宮內(nèi)胎兒感染可增加5歲以下兒童患ALL的危險(xiǎn)。感染導(dǎo)致ALL危險(xiǎn)性增加的機(jī)制可能是感染導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加。資料證明EB病毒感染可能與L3型ALL相關(guān)，也有ALL發(fā)病與HIV感染相關(guān)的病例報(bào)告。甲型肝炎病毒感染與兒童ALL高發(fā)病率有關(guān)。改善公共衛(wèi)生狀況可降低母親孕期感染及新生兒感染。對(duì)降低ALL的危險(xiǎn)性將起到不可忽視的作用。母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒感染性疾病的發(fā)生。喂養(yǎng)方式與兒童急性白血病(AL)的相關(guān)性報(bào)道不一，目前的觀點(diǎn)傾向于母乳喂養(yǎng)可降低兒童白血病發(fā)生的危險(xiǎn)。與感染相關(guān)的其他因素包括免疫接種、動(dòng)物接觸史、藥物應(yīng)用史(如氯霉素)、季節(jié)變化等，它們與兒童白血病的確切相關(guān)性尚無定論。
(3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率增高。
(4)先天性基因(遺傳)因素：早期文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)確診時(shí)年齡2個(gè)月和14歲的同卵雙胞胎通過分子生物學(xué)方法研究證明，來自宮內(nèi)同一胎兒、同一細(xì)胞擴(kuò)增或突變后的同卵雙生的同胞ALL的發(fā)生是一致的。由于這種疾病在雙胞胎沒有臨床的和生物學(xué)上的差異。有人猜測(cè)某些獨(dú)生子的白血病可能起源于胎內(nèi)。并且進(jìn)一步推測(cè)附加因素或出生后環(huán)境因素導(dǎo)致在出生后的任何時(shí)間發(fā)生白血病。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究者用新生兒血印記檢測(cè)現(xiàn)有的克隆或與患者相關(guān)的特殊白血病相關(guān)融合基因序列(TEL-AML1)，發(fā)現(xiàn)t(12;21)與TEL的非易位等位基因的缺失之間的相關(guān)性在B系A(chǔ)LL最常見。這些研究提示兒童急性淋巴細(xì)胞白血病為胎內(nèi)起源。有報(bào)告白血病患兒(包括ALL)同胞的白血病發(fā)病率比普通人群高2～4倍。單卵雙胎中一個(gè)發(fā)生白血病后，另一個(gè)發(fā)生白血病的機(jī)會(huì)高達(dá)25%;發(fā)病年齡越小，另一個(gè)發(fā)病的機(jī)會(huì)越高;當(dāng)發(fā)病年齡>7歲時(shí)，另一個(gè)發(fā)病的機(jī)會(huì)明顯減少。說明白血病的發(fā)生可以有先天性遺傳因素參與，但確切的基因因素尚未十分明了。
2.分型 根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)分型(即MIC分型)，可分為幾個(gè)亞型。治療及預(yù)后與分型密切相關(guān)。
(1)形態(tài)學(xué)分型：目前國(guó)際通用FAB分型，即按照細(xì)胞大小、核漿比例、核仁大小及數(shù)目、胞漿嗜堿程度，將急淋分為L(zhǎng)1～L3三型(表1)。 小兒ALL以L1型最多見，占70%左右，L2型為25%左右，L3型僅占0%～4%。
(2)免疫學(xué)分型：白血病發(fā)生學(xué)的成熟遏制學(xué)說認(rèn)為，白血病是造血細(xì)胞的某一克隆被阻滯在某一分化階段上并異常增殖的結(jié)果。因此白血病細(xì)胞具有相應(yīng)的正常細(xì)胞分化階段的免疫標(biāo)志。國(guó)際上用“分化簇”(CD：cluster of differentiation)對(duì)單克隆抗體(McAb)統(tǒng)一命名。目前將ALL主要分為T細(xì)胞系和B細(xì)胞系兩大類。兒童ALL以B細(xì)胞系為主，占80%左右。B細(xì)胞系A(chǔ)LL又可分為若干亞類，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各家不一，有的分為4型，有的分為6型。T細(xì)胞學(xué)ALL一般分為3型。 由于白血病細(xì)胞具有“異質(zhì)性”和“非同步性”，其免疫表型的表達(dá)差異非常大。少數(shù)病人可以同時(shí)或先后表達(dá)兩種或兩種以上系列的特征，稱為混合性白血病(mixed lineage leukemia，MAL)或雜合性白血病(hybrid leukemia，HAL)。這類白血病可能起源于多能干細(xì)胞。一般分為3型： ①雙表型：指同一個(gè)白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)淋系和髓系特征。 ②雙系型(雙克隆型)：指同時(shí)存在具有淋系和髓系特征的兩群獨(dú)立細(xì)胞群。 ③轉(zhuǎn)換型：指白血病細(xì)胞由一個(gè)系列向另一個(gè)系列轉(zhuǎn)化。

　　(3)細(xì)胞遺傳學(xué)分型：由于細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展，特別是高分辨分帶技術(shù)以及分子探針的應(yīng)用，使白血病的分型又向前推進(jìn)一步。目前發(fā)現(xiàn)90%以上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常。ALL多數(shù)表現(xiàn)為46條染色體，其中以假二倍體為主，其次為超二倍體。 ①數(shù)量異常： A.超二倍體：約占ALL的1/4，以前B-ALL多見。雖然二倍體可累及任何一條染色體，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色體最常見。 B.假二倍體：即伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見。 C.亞二倍體：較少見，約占3%～8%，以45條者居多，一般為20號(hào)染色體缺失。 ②結(jié)構(gòu)異常：兒童ALL中，已發(fā)現(xiàn)近40種非隨機(jī)的染色體結(jié)構(gòu)異常，其中約50%為染色體易位，多數(shù)已明確其基因定位。對(duì)于兒童白血病而言，比較重要和常見的有： A.t(1;19)(q23;p13)：多見于兒童pre-BALL。位于19p13的E2A基因是一種看家基因，屬于HOX基因家族。E2A/PBXI融合基因的pre-BALL預(yù)后和治療效果較差。 B.t(12;21)(p13;q22)：這是近些年才被發(fā)現(xiàn)的一種較為常見的染色體易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回轉(zhuǎn)-螺旋結(jié)構(gòu)，同樣編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。具有這種易位的ALL預(yù)后較好，原因不清。 C.t(8;21)(q22;q22)易位：主要見于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可能編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。但目前認(rèn)為AML1/ETO融合基因的形成并非白血病發(fā)病的關(guān)鍵因素，必須有其他遺傳學(xué)改變才能造成發(fā)病。 D.t(9;22)(q34;q11)：見于95%的CML和3%～5%的兒童ALL。這是最為經(jīng)典的白血病染色體易位，其結(jié)果是產(chǎn)生了BCR/ABL(break-point cluster region gene，abelson oncogene)融合基因。這被認(rèn)為是細(xì)胞惡變的根本原因。另外，BCR/ABL融合基因還被認(rèn)為是檢測(cè)微小殘留病(MRD)的重要標(biāo)志。 E.t(15;17)(q24;q21)：見于AML-M3。形成PML/RARα融合基因，具有這種易位的AML-M3對(duì)全反式維A酸治療較敏感，同時(shí)，PML/RARα也被認(rèn)為是檢測(cè)MRD的重要標(biāo)志。 F.inv(16)(p13;q22)：見于AML-M4Eo。染色體倒位的結(jié)果產(chǎn)生了CBFβ/MYHl1(平滑肌肌球蛋白重鏈基因)融合基因。 G.涉及MLL基因的染色體畸變：MLL基因位于11q23，又稱為ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有轉(zhuǎn)錄因子和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的許多特性。涉及它的染色體畸變包括t(1;11)、t(4;11)、t(6;11)、t(9;11)、t(10;11)、t(11;17)、t(x;11)等，多見于嬰兒白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被稱為mixed lineage leukemia gene，患兒預(yù)后多較差。由于白血病涉及的染色體易位如此眾多，如何快速簡(jiǎn)便地檢出這些畸變便成為臨床亟待解決的問題。北京兒童醫(yī)院目前已建立并開始采用多重PCR方法檢測(cè)新診斷白血病患兒的染色體易位情況，這種方法采用8個(gè)平行PCR反應(yīng)，同時(shí)檢測(cè)29種白血病相關(guān)的染色體結(jié)構(gòu)畸變/易位(包括87種mRNA剪接變異株)。目前已檢出的畸變有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21)、t(15;17)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變(13種剪接變異株)。
(4)MIC分型：1985年4月在比利時(shí)組成了MIC協(xié)作組，將形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)合起來，制定了MIC分型。 (5)臨床分型：臨床一般將ALL分為標(biāo)危(standard risk，SR)和高危(high risk，HR)兩大類。1998年6月山東蓉城中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科血液學(xué)組“小兒急淋白細(xì)胞診療建議”分型如下： ①與小兒ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素： A.<12個(gè)月的嬰兒白血病。 B.診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和(或)睪丸白血病(TL)者。 C.染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常。 D.小于45條染色體的低二倍體。 E.診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L。 F.潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2·d)×7天，第8天，外周血白血病細(xì)胞≥1×109/L(1000/μl)，定為潑尼松不良效應(yīng)者。 G.標(biāo)危ALL誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解(CR)者。 ②根據(jù)上述危險(xiǎn)因素，臨床分型分為2型： A.高危ALL(HR-ALL)：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。 B.標(biāo)危ALL(SR-ALL)：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，伴有或不伴有t(12;21)染色體核型和≥50條染色體的高二倍體B系A(chǔ)LL。
(二)發(fā)病機(jī)制
有關(guān)白血病發(fā)病機(jī)制的研究甚多，包括對(duì)分子遺傳改變、預(yù)后因素、分子流行病學(xué)及藥物遺傳學(xué)等方面的研究。推測(cè)有兩種可能，即獲得性遺傳損傷可激活細(xì)胞的初始致癌基因或滅活腫瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可導(dǎo)致腫瘤監(jiān)控能力丟失，使白血病細(xì)胞失控性增殖。這些遺傳學(xué)上的改變可以為點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因缺失或染色體易位。染色體易位在許多白血病中可以見到。易位可隱藏一個(gè)基因到新的位置，使新的初始致癌基因變?yōu)閱?dòng)子或在其他獨(dú)特基因上成為增強(qiáng)因子。例如在t(8;14)這個(gè)染色體易位上，免疫球蛋白重鏈基因的增強(qiáng)因子是與MYC基因接近的并列成分，導(dǎo)致Burkitts淋巴瘤。易位也可以發(fā)生在兩個(gè)基因之內(nèi)，導(dǎo)致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上發(fā)現(xiàn)的t(9;22)易位?；旌习籽?mix linge leukemia，MLL)基因重排和11q23異?？梢园l(fā)生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色體可以在Ph染色體陽(yáng)性ALL的髓系或紅細(xì)胞系的早期細(xì)胞中檢出，提示在ALL患者，除淋巴系統(tǒng)外可累及多系造血干細(xì)胞。