(一)治療
1.抗結(jié)核藥物治療
(1)藥物概況：國(guó)標(biāo)通用的抗結(jié)核藥物有10余種，分為基本抗結(jié)核藥物(即一線藥物)及次要抗結(jié)核藥物(二線藥物，復(fù)治治療用藥)。隨著耐多藥結(jié)核病的增多，又增加了新藥(三線藥物)。
(2)抗結(jié)核藥物分類：
①基本抗結(jié)核藥物：提倡用的基本藥物有異煙肼(INH)，利福平(RFP)，吡嗪酰胺(PZA)，鏈霉素(SM)，乙胺丁醇(EMB)，氨硫脲(TB1)。但氨硫脲副作用較多目前已較少應(yīng)用。
②二線抗結(jié)核藥物：包括卡那霉素(KM)，阿米卡星(丁胺卡那霉素)，卷曲霉素(CPM)，對(duì)氨水楊酸(對(duì)氨柳酸)，乙硫異煙胺 (ETH)，丙硫異煙胺 (PTH)，環(huán)絲氨酸(CS)。
(3)常用藥物簡(jiǎn)介：
①異煙肼：自20世紀(jì)50年代才發(fā)現(xiàn)其抗結(jié)核活性，至今仍被公認(rèn)是治療預(yù)防結(jié)核病的最有效的藥物之一。試管內(nèi)最低抑菌濃度(MIC)為0.02～0.05gμg/ml，低于現(xiàn)有的各種抗結(jié)核藥物。異煙肼分子量小，通透性強(qiáng)，易廣泛分布至細(xì)胞內(nèi)、全身各組織及體液，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌均有殺菌活性，系全價(jià)殺菌藥。其早期殺菌性尤其明顯(治療開(kāi)始頭2天，可殺死80%以上的敏感菌)，對(duì)堪薩斯分枝桿菌也有抑菌活性，但對(duì)鳥分枝桿菌無(wú)效?？诜昭杆?，1～2h即可達(dá)血藥峰濃度，腦脊液藥物濃度為血漿濃度的20%，當(dāng)腦膜炎時(shí)則可達(dá)40%～60%，因此是治療結(jié)核性腦膜炎的主要藥物之一。肌注異煙肼(INH)(5mg/kg體重)后2～3h，肺組織藥物濃度可達(dá)2μg/ml，與血漿濃度相似，干酪樣病變中則稍低，約1μg/ml。
異煙肼(INH)在體內(nèi)的滅活方式是乙?；芩拗鬟z傳因素的影響，其滅活速度可分為快型、慢型、中間型?？煨?、慢型的半衰期分別為1.1+0.1h和3.1+1.1h。大部分亞洲人為快型，可高達(dá)90%，中國(guó)人有74.4%為快型，北美、歐洲人種由占40%。
影響異煙肼(INH)滅活的其他因素還有：并用對(duì)氨水楊酸(對(duì)氨柳酸)可延長(zhǎng)異煙肼(INH)的半衰期。乙醇則可降低異煙肼(INH)的血漿峰值，快型乙?；呖山档?0%，慢型者約25%。關(guān)于異煙肼滅活速率與療效的關(guān)系，早期曾有報(bào)道：快型乙?；忒熜Р蝗缏鸵阴；?，易發(fā)展為慢性結(jié)核病，但以后的觀察并未發(fā)現(xiàn)有差異。異煙肼(INH)是最安全、毒副反應(yīng)最少的抗結(jié)核藥物，發(fā)生率1.7%左右，偶有過(guò)敏反應(yīng)，主要毒副反應(yīng)有：肝毒性、末梢神經(jīng)炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、興奮、失眠、記憶力減退、注意力不集中等。
②利福平：是利福霉素的半合成衍生物。是一種廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核桿菌及非結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、革蘭陽(yáng)性及陰性細(xì)菌均有殺菌活性。在美國(guó)主要限用于治療結(jié)核病，屬全價(jià)殺菌藥，是最有效的抗結(jié)核藥物之一。利福平不僅對(duì)快速繁殖的A菌群有殺菌活性，而且對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)緩慢生長(zhǎng)的B菌群及干酪病灶內(nèi)間歇生長(zhǎng)的C菌群(又稱頑固菌，持續(xù)菌“persister”)也有滅菌活性(sterilization)，從而大大降低結(jié)核病的復(fù)發(fā)率。由此可見(jiàn)，利福平在抗結(jié)核治療的全過(guò)程中均有重要的作用。
利福平對(duì)結(jié)核桿菌的試管內(nèi)MIC為0.39～1.56μg/ml，最低殺菌濃度(MBC)為0.78～3.125μg/ml，口服2h可達(dá)血藥峰濃度，可廣泛分布于各組織，以肝、腎、肺組織濃度最高，其次為漿液膜腔、關(guān)節(jié)腔及空洞，但較少通過(guò)血-腦脊液屏障故CSF濃度低，腦膜炎時(shí)則通透性增加。30%～60%利福平在肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁排泄至腸，再經(jīng)腸道吸收形成肝腸循環(huán)，故可維持有效血濃度12h。當(dāng)肝功能低下、膽道阻塞時(shí)，血藥濃度顯著提高。利福平進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)去乙?；^(guò)程(desacetylation)而形成去乙酰化利福平，但仍具有生物活性而排至膽汁。利福平與蛋白的結(jié)合率較高，可達(dá)70%～80%，進(jìn)食可影響其吸收，故主張餐前1h或餐后2h服藥，以免影響其吸收?？诜?duì)氨水楊酸(對(duì)氨柳酸)可干擾其吸收，主張兩藥間隔8h服用。副作用有：肝毒性反應(yīng)，可引起ALT升高，也可出現(xiàn)黃疸，肝大，其次有過(guò)敏反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹、過(guò)敏、哮喘及胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振。
③吡嗪酰胺：能殺滅吞噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的結(jié)核菌，作用機(jī)制至今尚完全了解，口服2h血清達(dá)高峰濃度，48h內(nèi)血清濃度和尿排泄均呈指數(shù)性下降，半衰期9h左右，廣泛分布于組織和體液，30%以上吡嗪酸，少量以原形自尿排出。副作用有肝臟損害，高尿酸血癥和痛風(fēng)。
④鏈霉素：對(duì)代謝旺盛的細(xì)胞外結(jié)核菌有殺菌作用，為半價(jià)殺菌藥，也是結(jié)核病短程化療方案中重要的藥物之一。鏈霉素肌注后2h血藥峰濃度為20～40μg/ml，為MIC的30倍，有效血藥濃度(5～10μg/ml)可持續(xù)12h。鏈霉素(SM)可透入胸膜腔、心包腔、關(guān)節(jié)腔，但不易通過(guò)血-腦屏障。結(jié)腦時(shí)，則通透性可增加。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，CSF可達(dá)血清濃度的25%。鏈霉素(SM)易通過(guò)胎盤進(jìn)行胎兒循環(huán)，臍帶血濃度可達(dá)50%的母體濃度，因此妊娠期禁用，以免發(fā)生胎兒畸形。副作用有第八對(duì)腦神經(jīng)損害、耳鳴、聽(tīng)力下降，以及腎功能損害，老年腎臟病患者尤應(yīng)注意。
⑤乙胺丁醇：是抗結(jié)核化療方案中重要的抑菌藥。在液體培養(yǎng)基中其MIC為1～4μg/ml，pH6.8～7.2時(shí)抑菌活性最高?？诜野范〈?EMB)后2h可達(dá)血藥峰值。口服劑量50mg/kg體重時(shí)，血藥濃度為10μg/ml;25mg/kg時(shí)，則為5μg/ml。如連續(xù)服藥則血清藥物濃度平均可達(dá)12μg/ml，乙胺丁醇(EMB)不易通過(guò)血-腦屏障，腦膜炎病人CSF濃度可達(dá)血濃度的15%～40%。與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性，能防止耐藥菌產(chǎn)生。副作用有球后神經(jīng)炎，偶有過(guò)敏性反應(yīng)。
⑥氨硫脲(TB-1)：早在20世紀(jì)40年代，在鏈霉素(SM)問(wèn)世前就在德國(guó)廣泛應(yīng)用治療結(jié)核病。系抑菌藥，抑菌濃度為1.0μg/ml，口服150mg后4～5h血藥峰值為1～2.0μg/ml。WHO將其列為一線抗結(jié)核藥物。但由于氨硫脲(TB1)有較多不良副反應(yīng)，如皮膚過(guò)敏反應(yīng)(發(fā)生頻率為3.9%～17.6%)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等而應(yīng)用較少。近年來(lái)還有報(bào)道111例HIV陽(yáng)性者接受含氨硫脲(TB1)化療方案后22例發(fā)生皮膚過(guò)敏反應(yīng)，包括斑疹乃至毒性表皮壞死松解(toxic epidermal necrolysis)，故更少采用。
⑦對(duì)氨水楊酸(對(duì)氨柳酸)：為二線抗結(jié)核藥物，對(duì)細(xì)胞外結(jié)核桿菌有抑菌作用。MIC 1μg/ml，其作用機(jī)制主要是通過(guò)與對(duì)氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid，PABA)競(jìng)爭(zhēng)阻斷PABA轉(zhuǎn)化為葉酸，而葉酸對(duì)嘌呤、DNA的合成均十分重要，從而使結(jié)核桿菌繁殖受阻。體外試驗(yàn)顯示：培養(yǎng)基中加入PABA，則會(huì)影響對(duì)氨水楊酸(PAS)的抑菌活性，體內(nèi)試驗(yàn)亦然。由于對(duì)氨水楊酸(PAS)可引起較多胃腸反應(yīng)，吸收也不完全，目前臨床常以乙胺丁醇(EMB)代替口服對(duì)氨水楊酸(PAS)，但靜脈點(diǎn)滴對(duì)氨水楊酸(PAS)并聯(lián)合應(yīng)用其他敏感藥物，有時(shí)對(duì)耐藥結(jié)核病、難治結(jié)核病有一定的治療效果。
⑧阿米卡星(丁胺卡那霉素)：靜滴阿米卡星(AK)7.5μg/ml后，1.5h達(dá)血藥峰值，可維持12h，廣泛分布各組織，但不易通過(guò)血-腦屏障。24h內(nèi)94%～98%經(jīng)尿排出。其毒副反應(yīng)與鏈霉素(SM)相同，大劑量可出現(xiàn)箭毒樣反應(yīng)，全身肌肉無(wú)力。
⑨卷曲霉素(CPM)：其作用不及鏈霉素(SM)，MIC為3.13～6.25μg/ml，20mg/kg肌注后1～2h可達(dá)血藥峰值，但不易通過(guò)血-腦屏障。毒副反應(yīng)與鏈霉素(SM)相同，并可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，如低血鉀、低血鈣、低血鈉等。
⑩丙硫異煙胺(132th)：它是乙硫異煙胺的N丙基(propyl)的衍生物，其臨床效果與毒性反應(yīng)與乙硫異煙胺相似。美國(guó)無(wú)此藥，但國(guó)內(nèi)在復(fù)治及耐藥結(jié)核病的化療方案中常含本藥。對(duì)結(jié)核桿菌與非結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用，MICD0.6μg/ml，高濃度時(shí)有殺菌作用，與鏈霉素(SM)、異煙肼(INH)、對(duì)氨水楊酸(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)無(wú)交叉耐藥，但對(duì)TB1、1314th有完全交叉耐藥?？诜?.5g后，2h血藥濃度可達(dá)12μg/ml。
?環(huán)絲氨酸(CS)：它主要是抑制分枝桿菌細(xì)胞壁的生物合成，是D-丙氨酸的類似物。主要競(jìng)爭(zhēng)性阻斷丙氨酸D外消旋酶(racemase)和D-alanyl-D-alamine合成酶，從而抑制細(xì)胞壁的主要成分二肽-alanyl-D-alanine的合成。是抑菌藥，對(duì)H27Rv的MIC為10μg/ml，對(duì)耐異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)的結(jié)核桿菌有抑菌活性。副反應(yīng)發(fā)生率15%，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)，近半數(shù)為抽搐性癲癇樣發(fā)作。
(4)新一代抗結(jié)核藥物：
①利福霉素類：主要藥物有利福布汀(RBU)、利福噴汀(RPT)。
利福噴汀(RFT)：它是利福平的環(huán)戊其衍生物，口服吸收良好，蛋白結(jié)合率98%～99%，故在組織內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，清除半衰期比利福平(RFP)長(zhǎng)4倍，是利福類藥物的長(zhǎng)效制劑，并具有高效、低毒特點(diǎn)。試管內(nèi)MIC為0.195～0.395μg/ml，比利福平低2～8倍，MBC為0.195～0.78μg/ml，比利福平低4～6倍?？诜娡?RFT)400mg后2～3h可達(dá)血藥峰值16.8μg/ml，有效血清濃度可維持5～6天。故可采用間歇療法，每周1～2次口服即可，但近年來(lái)對(duì)國(guó)產(chǎn)利福噴汀生物利用度有一定的爭(zhēng)議，因此要保證每批藥物的生物利用度。利福噴汀與利福平完全交叉耐藥。副作用同利福平。
②氟奎諾酮類：第三代氟奎諾酮類藥物中具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，自發(fā)突變率低，與其他抗結(jié)核藥物之間無(wú)交叉耐藥性。胃腸道易吸收，消除半衰期較長(zhǎng)，組織穿透性好，分布容積大。抗菌機(jī)制獨(dú)特：通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。主要藥物：氧氟沙星(OFLX)、環(huán)丙沙星(CPLX)、左氧氟沙星(左氟沙星)、司氟沙星(SPFX)、莫西沙星(MXFX)
③吩嗪類：是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近來(lái)也開(kāi)始試用于結(jié)核病，對(duì)氯法齊明(氯苯吩嗪，CFM)研究最多。
④復(fù)合制劑：抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人依從性和增加藥物殺菌效果，其中帕司煙肼(力排肺疾)是最為成功的一個(gè)品種，它以特殊方法將異煙肼(INH)與對(duì)氨水楊酸(PAS)與分子化學(xué)結(jié)合。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)已自行生產(chǎn)這類制劑，如帕司煙肼(結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和帕司煙肼(力克肺疾)等。其他復(fù)合劑型還有復(fù)合利福平(衛(wèi)肺特，衛(wèi)肺寧)。
2.化療原則與方案 當(dāng)今結(jié)核病化療，WHO在全球推行6個(gè)月短程化療方案，倡導(dǎo)“DOTS方案”(在醫(yī)務(wù)人員面視下監(jiān)督病人服藥短程化療)。我國(guó)推行“DOTS方案”經(jīng)驗(yàn)被WHO譽(yù)為世界楷模，主要根據(jù)痰菌情況分為：涂陽(yáng)方案、涂陰方案、初治方案、復(fù)制方案。老年肺結(jié)核以全國(guó)統(tǒng)一的短化方方案為主并適當(dāng)結(jié)合老年肺結(jié)核的特點(diǎn)。建議遵循以下原則：
(1)根據(jù)患者既往用藥史和藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選用敏感藥物組成有效的化療方案。
(2)避免使用毒性反應(yīng)大而效果較差的抗結(jié)核藥，如對(duì)氨水楊酸(P)、環(huán)絲氨酸和氨基糖苷類藥物等。
(3)藥物劑量宜偏小,切忌偏大劑量用藥。
(4)耐受性較好的患者可常規(guī)應(yīng)用第一線、第二線和第三線化療方案。
(5)不能耐受短程化療而肺內(nèi)病變范圍相對(duì)較小時(shí)，老的方案如SHE(即鏈霉素+異煙肼+乙胺丁醇)依然可以采用。
(6)對(duì)于那些曾在20世紀(jì)60年代中期以前接受過(guò)抗結(jié)核治療的復(fù)治老年肺結(jié)核患者，仍可以使用標(biāo)準(zhǔn)的初治短程化療方案。
(7)老年人的肝、腎功能較差，需要時(shí)可在有條件的地方用帕司煙肼(力排肺疾)我國(guó)已有類似的產(chǎn)品如帕司煙肼(力克肺疾，結(jié)核清)等。替代化療方案中的SH、HP或HE，或用利福噴汀(DL473，L)替代利福平。必要時(shí)可用具有抗結(jié)核作用的其他抗生素如氧氟沙星(OFLX，O)或左氧氟沙星 (LVFX，O)替代H或R，還可選用阿莫西林/克拉維酸鉀(力百汀，安美汀，奧格門汀)。但力百汀的缺陷是不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
(8)加強(qiáng)服藥管理：老年人因記憶力減退，常忘記服藥或多服、誤服而引起不良后果。有條件者最好采取直接面視下的督導(dǎo)治療(DOT)或強(qiáng)化期住院治療。
3.免疫治療 通過(guò)改善患者的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，以達(dá)到縮短治療療程、改善預(yù)后的目的，設(shè)想采用IL-2來(lái)治療本病，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一方法有效。加入重組IL-2使機(jī)體的免疫功能逐漸恢復(fù)，近而抑制結(jié)核菌的生長(zhǎng)繁殖。但療效尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。
在老年患者的抗結(jié)核治療中，要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)的支持療法，適當(dāng)應(yīng)用某些免疫調(diào)節(jié)劑(如胸腺素、轉(zhuǎn)移因子)及非致病性母牛分枝桿菌滅活菌苗等，以提高療效。
4.化療擇優(yōu)方案 短程6個(gè)月方案是高效、可行、安全的，包括強(qiáng)化期2個(gè)月，復(fù)合利福平(HRZ)是此期的核心藥物，必要時(shí)可加用乙胺丁醇(EMB);鞏固期4個(gè)月用復(fù)方利福平(HR)持續(xù)治療。
5.康復(fù)治療 老年肺結(jié)核的康復(fù)目標(biāo)是：預(yù)防或延緩疾病的發(fā)展，有效地充分利用殘存的肺功能;提高體力活動(dòng)能力，改善心理狀態(tài);使患者回歸家庭和社會(huì)生活。具體措施如下：
(1)呼吸訓(xùn)練的主要方式如下：
①胸式呼吸訓(xùn)練：兩手分開(kāi)用力按下胸部，用力吸氣后吹笛樣緩緩呼出，反復(fù)5次。
②腹式呼吸訓(xùn)練：兩手交叉置上腹部，用力吸氣后用力按上腹部，吹笛樣緩緩呼出，反復(fù)5次。
③系帶呼吸訓(xùn)練：用寬7～8cm長(zhǎng)布帶，系于下胸部，吸氣時(shí)放松，呼氣時(shí)拉緊，每次15～20min，1～2次/d。
④吹蠟呼吸練習(xí)：將點(diǎn)燃的蠟燭置于口前10cm，吸氣后唇前用力吹蠟，每次練習(xí)3min，以后每天將蠟燭向近側(cè)移1cm，至離病人1cm時(shí)為止。
⑤吹瓶呼吸訓(xùn)練：用2個(gè)容量2000ml玻璃瓶，外畫格，每格3.3cm，裝水半瓶連接，經(jīng)膠管將水吹入乙瓶3.3cm，如此反復(fù)。直至能吹16cm。相應(yīng)部位引流5～10min，2～4次/d。之后要進(jìn)行深呼吸或咳嗽。有呼吸困難及飯后30min不宜進(jìn)行。
(2)氣霧吸入療法：使用氣霧器或超聲霧化器霧劑，將祛痰藥、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素、激素及水分霧化后吸入。
(3)全身松弛法：有意識(shí)地反復(fù)練習(xí)肌肉的緊張和松弛，使全身逐漸地進(jìn)入松弛狀態(tài)?；颊咭獔?jiān)持長(zhǎng)期訓(xùn)練，掌握完全的肌肉松弛。對(duì)提高呼吸功能會(huì)起到很好的效果。
(4)吸氧療法：可24h持續(xù)進(jìn)行或以夜間為主。每天15h以上?？稍诩抑羞M(jìn)行。
(5)增強(qiáng)體力鍛煉可作呼吸體操、醫(yī)療行走、預(yù)防感冒。
(6)心理教育與生活指導(dǎo)對(duì)病人進(jìn)行心理疏導(dǎo)，加強(qiáng)日常生活指導(dǎo)。食物要高熱量，易消化，水分?jǐn)z入量要充足?？缮倭匡嬀疲瑖?yán)格戒煙?？祻?fù)訓(xùn)練要堅(jiān)持患者自行完成，培養(yǎng)戰(zhàn)勝疾病的信心，樂(lè)觀對(duì)待疾病或生活。
(二)預(yù)后
1.抗結(jié)核療效差 無(wú)論初治還是復(fù)治病例，老年患者療效均比青年患者差，初治療效分別為87.5%和97.2%，復(fù)治療效分別為60.1%和77.3%。這可能與老年患者依從性差，復(fù)治者耐藥多，肺毛細(xì)血管床少致組織修復(fù)緩慢等因素有關(guān)。
2.病死率高 老年患者病死率(5.6%)高于中青年患者(1.3%)。主要死因是心腦血管病，其次是惡性腫瘤、肺炎、支氣管炎、感冒、胃潰瘍、肝炎、糖尿病及哮喘等疾病。因此，老年肺結(jié)核患者要重視并存疾病的治療。