(一)治療
1.經(jīng)典治療 情感障礙的治療主要包括軀體治療(含藥物治療和其他軀體治療方法如電抽搐)和心理治療兩大類(lèi)。在相當(dāng)多的情況下，可將兩種方法合并使用以獲得更好的效果。
(1)藥物治療：藥物治療的出現(xiàn)給情感障礙的治療帶來(lái)了十分樂(lè)觀的前景。目前，對(duì)于抑郁和躁狂狀態(tài)均可給予安全有效的藥物治療。藥物治療不但為病人解除了痛苦，有效地防止自殺這一悲劇事件的發(fā)生，同時(shí)也明顯減少了由于情感障礙給社會(huì)和家庭帶來(lái)的沉重的負(fù)擔(dān)，恢復(fù)病人的工作、生活能力。對(duì)于不同診斷亞型的情感障礙其藥物治療方法也不同。
①抑郁癥(包括首發(fā)抑郁癥和復(fù)發(fā)性抑郁癥)：
A.三環(huán)抗抑郁藥物：盡管MAOI的應(yīng)用先于三環(huán)抗抑郁藥，但由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)和安全性很差，因而目前在我國(guó)已基本上停止使用。第1個(gè)三環(huán)抗抑郁藥丙米嗪的出現(xiàn)是繼發(fā)現(xiàn)氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神藥理學(xué)上的又一項(xiàng)重大突破。此后有許多其他三環(huán)抗抑郁藥物問(wèn)世，包括叔胺類(lèi)的丙米嗪、阿米替林、多塞平(多慮平)、氯米帕明(氯丙米嗪)，以及仲胺類(lèi)的地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林、普羅替林等。四環(huán)類(lèi)的馬普替林(麥普替林)在化學(xué)結(jié)構(gòu)以及藥理學(xué)特點(diǎn)上均與仲胺類(lèi)相似，可以將之歸到一處。一般的說(shuō)，叔胺類(lèi)抗抑郁藥對(duì)NE和5-HT再攝取均有阻斷作用(氯米帕明主要作用于5-HT)，而仲胺類(lèi)則對(duì)NE再攝取具有選擇性阻斷作用。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)藥物對(duì)于抑郁發(fā)作的療效均在60%～70%，經(jīng)過(guò)4～6周的治療其療效較安慰劑高約一倍。但其抗抑郁療效均需要3～4周時(shí)間方能達(dá)到高峰。在治療初期療效不顯著時(shí)仍需對(duì)病人實(shí)施嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)以防止出現(xiàn)自殺行為。另外，叔胺族三環(huán)類(lèi)藥物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用，可望在治療初期緩解抑郁癥伴發(fā)的睡眠紊亂和焦慮煩躁癥狀。
盡管三環(huán)類(lèi)藥物抗抑郁療效肯定，但其安全性較差，過(guò)量時(shí)致死率較高。在三環(huán)類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用的時(shí)期，不少抑郁癥病人最終采用醫(yī)生處方的這類(lèi)藥物服毒自殺。其次，這類(lèi)藥物的不良反應(yīng)也較多，主要表現(xiàn)為心血管毒性、過(guò)度鎮(zhèn)靜、抗膽堿能副作用、體重增加以及導(dǎo)致記憶力和注意力一過(guò)性下降等。由于這些原因，加上這些藥物起效慢而且需要每天多次給藥，因而致使病人的依從性很差。不少病人長(zhǎng)期接受亞治療劑量或在尚未達(dá)到充分的療程即中斷治療。
B.新型抗抑郁藥物：新型抗抑郁藥物，尤其是以氟西汀(fluoxetine)為代表的SSRIs的出現(xiàn)使抑郁癥的治療有了進(jìn)一步改觀。氟西汀是于1995年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的第1個(gè)SSRIS。此后又陸續(xù)有帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普蘭(citalopram)等上市。這類(lèi)藥物的抗抑郁療效與三環(huán)抗抑郁藥相當(dāng)，起效時(shí)間也需要2～3周，但由于其藥理作用上的高選擇性，與傳統(tǒng)藥物相比其安全性和不良反應(yīng)特性均有了顯著提高，使絕大多數(shù)病人均可能在門(mén)診接受治療，而且對(duì)其工作、生活能力影響很小。每天1次的給藥方案以及初始劑量等于治療劑量的特性大大簡(jiǎn)化了治療方案，使越來(lái)越多的非精神科醫(yī)生能夠應(yīng)用自如。因而在精神科乃至綜合醫(yī)院門(mén)診均得到了廣泛應(yīng)用。
除SSRIs外，其他新型抗抑郁藥物還有米安色林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、 文法拉辛(萬(wàn)拉法新)、嗎氯貝胺(moclobemide)業(yè)已在我國(guó)上市，而氟伏沙明(fluvoxamine) 安非他酮(丁胺苯丙酮)、奈法唑酮(nefazodone)、米氮平(米它扎品)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、阿莫沙平(amoxapine)圣.約翰草(St John’s wort)等有的已經(jīng)或正在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些藥物盡管藥理作用部位和抗抑郁作用機(jī)制各不相同，但均與NE和(或)5-HT系統(tǒng)有關(guān)。其療效和起效時(shí)間與三環(huán)類(lèi)或SSRIs相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著低于三環(huán)類(lèi)藥物，與SSRIs類(lèi)似。
C.病人教育：由于抗抑郁藥物均需要連續(xù)服用2～3周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間方能出現(xiàn)顯著的臨床進(jìn)步，而其不良反應(yīng)的出現(xiàn)則可在服藥后很快即可出現(xiàn)，因此，醫(yī)生需要下工夫進(jìn)行病人教育，將這種藥理學(xué)特點(diǎn)給病人加以解釋，進(jìn)而提高其依從性。應(yīng)當(dāng)告訴病人，抑郁癥的表現(xiàn)既有生物學(xué)的也有心理學(xué)因素的影響，而藥物治療對(duì)這兩方面都有作用。病人不應(yīng)完全依賴于藥物，仍應(yīng)發(fā)揮其主觀能動(dòng)性，因?yàn)檫@種藥物的效果并非即時(shí)出現(xiàn)的。即使一種藥物經(jīng)過(guò)1個(gè)療程治療效果不佳，仍有其他治療方法可供選擇。有的醫(yī)生可能覺(jué)得服藥后出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)反映了藥物正在起作用，因而是一種積極的現(xiàn)象。但即使這種所謂積極的現(xiàn)象有時(shí)也需要同病人解釋清楚。比如，SSRIs在起效之前可能會(huì)出現(xiàn)激越情緒增高、胃腸道反應(yīng)等癥狀。應(yīng)當(dāng)告訴病人，這種反應(yīng)有時(shí)是不可避免的，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)有可能逐漸減輕乃至消失。采用三環(huán)類(lèi)傳統(tǒng)藥物治療時(shí)對(duì)這種不良反應(yīng)的解釋就更重要，并且應(yīng)讓病人了解在服藥過(guò)程中可能先出現(xiàn)睡眠的改善，食欲的活躍，然后是精力開(kāi)始恢復(fù)，而最后才是情緒的改善。這種病人教育看似簡(jiǎn)單，某些醫(yī)生可能不屑去做，但它與給特定的病人選用適宜的藥物和劑量同樣重要，在不少病人中可能是治療成功的關(guān)鍵。
D.藥物選擇：由于目前市場(chǎng)上可供選用的抗抑郁藥物繁多，因此根據(jù)病情選用適當(dāng)?shù)乃幬锞统蔀橐粋€(gè)重要問(wèn)題。一個(gè)通用的原則是，如果某個(gè)病人既往采用某種抗抑郁藥治療有效，那么就有充分的理由再次選用。假如病人的親屬也患有抑郁癥并采用某種藥物治療有效，也可以作為參考。除此之外，抗抑郁藥的選擇則主要是根據(jù)藥物的不良反應(yīng)特點(diǎn)。這就需要考慮到藥物本身所存在的導(dǎo)致不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)及其嚴(yán)重程度。
在這里，SSRIs具有很好的優(yōu)勢(shì)，已成為首選藥物。氟西汀是第1個(gè)成功上市的抗抑郁藥物，一直作為首選藥物使用，多數(shù)醫(yī)生仍認(rèn)為它是最有效的藥物。上表中所列的不良反應(yīng)都是一過(guò)性的，病人一般能夠耐受，不至于影響治療。SSRIs的一種較持久的不良反應(yīng)為性功能障礙，主要表現(xiàn)為性高潮延遲。這些不良反應(yīng)多與SSRIs造成的5-HT功能增強(qiáng)有關(guān)。如果出現(xiàn)這些不良反應(yīng)而需要換藥，可以考慮換用仲胺類(lèi)三、四環(huán)抗抑郁藥物，因?yàn)檫@類(lèi)藥物較少產(chǎn)生5-HT功能增強(qiáng)，而且抗膽堿作用和其他不良反應(yīng)也略輕，如馬普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等。據(jù)稱大劑量文法拉辛(日劑量在300mg以上)抗抑郁起效可能較快，因此，對(duì)于重度而且自殺嚴(yán)重的病人可考慮選用。由于其胃腸道以及困倦副作用較強(qiáng)，不太適用于輕、中度抑郁癥。安非他酮(丁胺苯丙酮)是一種DA、NE再攝取抑制劑，其主要特點(diǎn)是一般不良反應(yīng)較輕，對(duì)性功能影響小，但由于其對(duì)DA功能的促進(jìn)作用不太適用于伴有精神病性癥狀的病人。奈法唑酮是一種5-HT再攝取抑制劑和5-HT2受體拮抗劑，它對(duì)性功能的影響低于SSRIs類(lèi)藥物。而曲唑酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與奈法唑酮接近，是5-HT再攝取抑制劑，對(duì)NE、DA再攝取均無(wú)作用。該藥還具有5-HT受體拮抗作用(5-HT1A、5-HT1C、5-HT2)，而其一種活性代謝產(chǎn)物m-氯苯基哌嗪(mCPP)卻是一種5-HT受體激動(dòng)劑。因此其藥理作用機(jī)制較復(fù)雜。曲唑酮同時(shí)具有α1-阻斷和H1阻斷作用，在新型抗抑郁藥物中其鎮(zhèn)靜催眠作用最強(qiáng)。
E.抑郁癥的生物學(xué)特征：抑郁癥的某些生物學(xué)特征也可作為選擇抗抑郁藥物的參考依據(jù)。有人采用抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志選擇藥物，如采用24h尿中NE代謝產(chǎn)物MHPG排泄量的高低來(lái)選擇用藥。盡管存在外周源性MHPG的影響，尿MHPG的量仍能大致反應(yīng)中樞NE活性。尿MHPG排泄量低者可能存在中樞NE代謝的下降，即NE功能的下降，因此，采用主要作用于NE功能的藥物如馬普替林、地昔帕明(去甲丙米嗪)、去甲替林等。當(dāng)尿中MHPG排泄量正?；蛏邥r(shí)，可能說(shuō)明中樞NE功能正常或亢進(jìn)，因此采用主要作用于5-HT系統(tǒng)的藥物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能療效較滿意。但由于NE與5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)，采用抗抑郁藥長(zhǎng)期治療對(duì)5-HT和NE兩種遞質(zhì)系統(tǒng)受體均會(huì)出現(xiàn)相同趨向的調(diào)節(jié)。因此，一般的說(shuō)，各種抗抑郁藥對(duì)所謂NE型和5-HT型抑郁癥均有效。
F.不典型抑郁癥：較一致的研究結(jié)果是MAOI對(duì)不典型抑郁癥的療效優(yōu)于TCAs。臨床研究中所采用的MAOI主要是非選擇性不可逆的MAOI如苯乙肼。而屬于新型可逆性單胺氧化酶A抑制劑(RIMAs)的嗎氯貝胺是否也具有同樣的特點(diǎn)，尚待進(jìn)一步研究。
G.伴精神病性癥狀的抑郁癥：此類(lèi)病人單獨(dú)使用抗抑郁藥物或抗精神病藥物療效均不理想。阿莫沙平是抗精神病藥物洛沙平(loxapine)的代謝產(chǎn)物。它同時(shí)具有5-HT再攝取阻斷和DA受體阻斷作用。該藥可能是惟一一個(gè)治療伴精神病性癥狀的抑郁癥有效的抗抑郁藥。最常采用的治療方法是將抗抑郁藥物與抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用。常用的抗精神病藥物有甲硫噠嗪、氯普噻噸(泰爾登)、舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病藥物以及奮乃靜等較為安全的藥物。在這種合并用藥時(shí)應(yīng)注意藥物交互作用的潛在可能性，某些安全性較差，治療劑量范圍較窄的藥物需要適當(dāng)減少劑量。另外，電抽搐治療的療效可達(dá)86%，也是可以考慮的一種選擇。由于安非他酮(丁胺苯丙酮)對(duì)DA再攝取具有輕度抑制作用，可能導(dǎo)致精神病性癥狀的加重，因此應(yīng)當(dāng)避免用于治療伴精神病性癥狀的抑郁癥病人。
H.伴有焦慮癥狀的抑郁癥：焦慮與抑郁的同病現(xiàn)象現(xiàn)在受到越來(lái)越多的重視。這類(lèi)病人多屬于抑郁癥伴發(fā)焦慮。一般講，這類(lèi)病人單用抗抑郁藥物，即使沒(méi)有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物如氟西汀等SSRIs治療同樣有效，在抑郁改善的同時(shí)其伴隨的焦慮也隨之改善，不需合并使用苯二氮卓類(lèi)藥物。但少部分服用SSRIs的病人在服藥早期會(huì)出現(xiàn)輕度煩躁、失眠的不良反應(yīng)。因此應(yīng)采用小的起始劑量，如推薦治療劑量的1/2甚至更小。采用具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物如阿米替林、多塞平(多慮平)、曲唑酮、米安色林等可能會(huì)使焦慮、失眠癥狀得到較快的改善，但并不能縮短其抗抑郁療效出現(xiàn)的時(shí)間。對(duì)少數(shù)用SSRIs治療出現(xiàn)焦慮失眠的患者可加用其他抗焦慮藥物，或小劑量抗精神病藥物，可使焦慮失眠癥狀得到較快的改善。
I.軀體疾病伴發(fā)的抑郁癥：綜合醫(yī)院的抑郁病人常伴發(fā)于各種軀體疾病，尤其是慢性軀體疾病。這類(lèi)抑郁癥狀采用抗抑郁藥物治療是有效的。需要注意的是應(yīng)采用安全性較好的新型抗抑郁藥物如SSRIs進(jìn)行治療。此時(shí)，需要注意兩個(gè)問(wèn)題：其一，藥物交互作用，主要是SSRIS對(duì)P450酶系統(tǒng)的影響;其二，治療軀體疾病所用藥物所具有的導(dǎo)致抑郁的作用。即使疾病本身不會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀，也應(yīng)考慮由于長(zhǎng)期疾病狀態(tài)作為一種應(yīng)激因素導(dǎo)致情感障礙的可能。因此，在治療中應(yīng)注意原發(fā)軀體疾病的治療。同時(shí)，情感障礙的好轉(zhuǎn)肯定會(huì)對(duì)軀體疾病的好轉(zhuǎn)帶來(lái)十分有利的條件。有關(guān)內(nèi)容參閱本書(shū)中有關(guān)“軀體疾病伴發(fā)精神障礙”的內(nèi)容。
J.更年期抑郁：常見(jiàn)于更年期的抑郁癥多呈遷延病程，并伴有多種自主神經(jīng)功能紊亂，焦慮、激越、失眠也多見(jiàn)。采用SSRIs等新型藥物治療應(yīng)考慮從低劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量以進(jìn)一步減少不良反應(yīng)。采用具有抗焦慮作用的藥物，或合并應(yīng)用抗焦慮藥。同時(shí)，合并應(yīng)用激素類(lèi)藥物以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的紊亂也是治療成功的關(guān)鍵。
K.藥物的更迭和依從性：抗抑郁藥治療無(wú)效的主要原因來(lái)自劑量不足或療程不夠。要判斷一次抗抑郁治療療效，需要采用足量足療程的治療?？挂钟羲幰话阒委焺┝空?qǐng)參見(jiàn)本書(shū)“藥物治療”節(jié)。只有當(dāng)一種藥物足量治療4～6周后仍無(wú)效，方可考慮換藥。采用血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)TCAs的劑量調(diào)整可能有所幫助。病人對(duì)治療的依從性始終是治療成功的關(guān)鍵。最近有關(guān)抗抑郁藥物依從性的研究發(fā)現(xiàn)，門(mén)診病人中半數(shù)以上多少存在依從性問(wèn)題，而且這種依從性問(wèn)題隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)和來(lái)診間隔的加寬而逐漸加重。病人有取悅于醫(yī)生的行為模式。每次來(lái)診前的數(shù)天內(nèi)，其服藥比較有規(guī)律。因此即使采用嚴(yán)格的血藥濃度監(jiān)測(cè)方法也不一定能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并完全避免這類(lèi)問(wèn)題。由于病人服藥不規(guī)律可能導(dǎo)致療效下降，也可能導(dǎo)致臨床上無(wú)法預(yù)測(cè)，無(wú)法判斷的不良反應(yīng)。因此，采用半衰期長(zhǎng)，服用簡(jiǎn)單的藥物在門(mén)診治療中具有明顯的優(yōu)越性。因?yàn)檫@類(lèi)藥物不易出現(xiàn)漏服，即使偶爾漏服對(duì)療效也不會(huì)有顯著影響。
L.難治性抑郁：難治性抑郁癥的治療選擇是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。人們探討了各種方法，包括以下幾種選擇：
a.治療過(guò)程的考察：當(dāng)一種抗抑郁藥物療效欠佳時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)考慮用藥劑量和療程是否充分，病人是否遵醫(yī)囑服藥。如有條件監(jiān)測(cè)血藥濃度，對(duì)于TCAs治療尤其有幫助。
b.換藥：應(yīng)首先考慮與既往用藥作用機(jī)制不同的種類(lèi)。若采用SSRIs治療無(wú)效，可首先考慮換用NE再攝取抑制劑，如馬普替林、去甲替林等;反之亦然。
c.兩種抗抑郁藥的合用：臨床上常見(jiàn)有醫(yī)生將兩種抗抑郁藥物合并應(yīng)用于一些單一用藥治療效果欠佳的病人。在此種合并用藥中，應(yīng)盡量避免將兩種在藥效動(dòng)力學(xué)或作用機(jī)制上十分類(lèi)似的藥物合并應(yīng)用，如合用兩種三環(huán)類(lèi)藥物或兩種SSRIS。比較可取的是將兩種作用機(jī)制差異較大的藥物合并應(yīng)用，如TCAs SSRIs或三環(huán)類(lèi) 一種其他新型抗抑郁藥。有些研究發(fā)現(xiàn)這種合并應(yīng)用對(duì)某些難治性抑郁癥有效。既往曾發(fā)現(xiàn)TCAs與MAOI合用對(duì)某些難治性抑郁有效，但最近已不再提倡這種合并，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)大，安全性也很差。而SSRIs與經(jīng)典的MAOI的合用則屬于禁忌。盡管臨床觀察中發(fā)現(xiàn)SSRIs與RIMAs的合用安全性沒(méi)有重要問(wèn)題，但其療效是否提高尚未確立。
d.抗抑郁藥合用鋰鹽：鋰鹽本身對(duì)于抑郁癥的治療有一定效果。由于它的作用部位主要位于第二信使，因此與現(xiàn)有抗抑郁藥物可能具有協(xié)同作用。不少臨床試驗(yàn)證實(shí)，加用碳酸鋰的確可以使相當(dāng)一部分單用抗抑郁藥治療無(wú)效的病人獲得滿意的治療效果。對(duì)于雙相情感障礙病人加用碳酸鋰尤為適當(dāng)。碳酸鋰的日劑量為900～1200mg，血濃度在0.6～0.8mEq/L較適宜。值得一提的是，在治療伊始即合用碳酸鋰和一種抗抑郁藥并不一定能夠增強(qiáng)療效。加用鋰鹽后一般7～14天可能出現(xiàn)療效。
e.抗抑郁藥合用抗精神病藥：抗精神病藥物主要作用于DA系統(tǒng)，同時(shí)有可能由于對(duì)CYP450酶的影響與抗抑郁藥在藥代動(dòng)力學(xué)上產(chǎn)生交互作用，達(dá)到療效上協(xié)同的效果。對(duì)于存在精神病性癥狀的抑郁癥病人或精神分裂癥合并的抑郁癥狀采用此種方法療效更好。常用藥物有甲硫噠嗪、奮乃靜、氯普噻噸(泰爾登)、舒必利等。
f.抗抑郁藥合用甲狀腺素制劑：一些抑郁癥病人存在亞臨床甲狀腺功能低下，加用T3或T4治療可能有效。即使沒(méi)有此種情況的病人加用甲狀腺素也有可能提高抗抑郁藥的療效。既往研究中多采用碘塞羅寧(三碘甲狀腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲狀腺素，均有一定提高療效的作用。最近采用更多的是T3的左旋異構(gòu)體liothyronine， 25～50μg/d。給藥7～14天后有可能見(jiàn)效。機(jī)制不明。起效后應(yīng)維持有效劑量至少2個(gè)月。之后以緩慢的速度逐漸減量直至停用。
g.電抽搐治療：盡管人們對(duì)電抽搐治療仍有不少顧慮，但對(duì)于嚴(yán)重抑郁癥以及難治性抑郁癥它仍是最佳選擇之一。對(duì)于重度抑郁癥電抽搐的療效可達(dá)90%，而且起效較快，尤其適用于存在嚴(yán)重自殺危險(xiǎn)的病人。
最近采用雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)初步發(fā)現(xiàn)，采用氟西汀(40～60mg/d)與奧氮平(5～20mg/d)合并治療難治性抑郁癥有效率可達(dá)60%以上，而奧氮平或氟西汀單用的療效只有20%左右。但由于病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。由于新型抗精神病藥物具有5HT2a受體阻斷作用，而氯氮平和奧氮平同時(shí)對(duì)其他一些受體亞型也具有較強(qiáng)的藥理活性，可能給抗精神病藥物與抗抑郁藥合并治療難治性抑郁癥帶來(lái)更廣闊的前景。有關(guān)這方面的研究也正在進(jìn)行之中。
M.預(yù)防復(fù)發(fā)：抑郁癥的復(fù)發(fā)率較高。研究指出，首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后約50%的病人可能在不久的將來(lái)再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。因此，對(duì)抑郁癥復(fù)發(fā)的預(yù)防是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，也是臨床治療學(xué)上較難掌握的一環(huán)。許多時(shí)程長(zhǎng)達(dá)1年以上的臨床研究確定，長(zhǎng)期抗抑郁藥物的應(yīng)用可以有效地預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)。但確定預(yù)防用藥的長(zhǎng)短是比較困難的。WHO專家咨詢組的建議是，在首次抑郁癥發(fā)作治愈后應(yīng)預(yù)防用藥至少6個(gè)月;在第2次發(fā)作痊愈后應(yīng)預(yù)防用藥2～3年;而出現(xiàn)第3次發(fā)作時(shí)，應(yīng)考慮終身服藥預(yù)防復(fù)發(fā)。但在臨床實(shí)踐中尚應(yīng)根據(jù)病人的病情嚴(yán)重度、工作及生活情況、服藥帶來(lái)的不便等綜合考慮，其中病情嚴(yán)重度是一個(gè)重要的因素。如果抑郁發(fā)作伴有明顯的自殺傾向，應(yīng)考慮較長(zhǎng)時(shí)間的維持治療。一般認(rèn)為，抑郁發(fā)作恢復(fù)后應(yīng)至少維持用藥6個(gè)月。如果此次發(fā)作并非第1次，應(yīng)綜合考慮既往發(fā)作情況。當(dāng)既往某次發(fā)作的病程超過(guò)6個(gè)月時(shí)，維持用藥時(shí)間應(yīng)至少不短于既往發(fā)作的病程。這主要是考慮預(yù)防抑郁癥狀的再燃，即再次惡化而非另一次發(fā)作。如果兩次發(fā)作間隔時(shí)間少于2.5年時(shí)，應(yīng)考慮較長(zhǎng)時(shí)間的維持治療，如5年。維持治療應(yīng)盡量采用半衰期較長(zhǎng)，服用方便，不良反應(yīng)較小的抗抑郁藥物。采用低于臨床治療劑量的新型抗抑郁藥作為預(yù)防用藥的效果尚無(wú)肯定的研究資料驗(yàn)證。但如果治療劑量超過(guò)了最低有效劑量，在預(yù)防用藥時(shí)不妨將劑量減少到最低有效劑量。
②雙相情感障礙：雙相情感障礙與抑郁癥之間具有相當(dāng)多的差異。這種差異主要來(lái)自對(duì)其進(jìn)行的家族遺傳學(xué)研究、生物學(xué)研究、臨床特點(diǎn)的研究以及病程和轉(zhuǎn)歸的研究。在雙相情感障礙的治療中應(yīng)特別注意不要加速由抑郁向躁狂狀態(tài)或由躁狂向抑郁狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。因?yàn)檫@種轉(zhuǎn)化可能會(huì)最終導(dǎo)致雙相循環(huán)的加快，使治療更加棘手，療效也更差。
A.心境圖(mood charting)：對(duì)于雙相情感障礙病人，尤其是病程較長(zhǎng)的病人，應(yīng)當(dāng)畫(huà)心境圖來(lái)指導(dǎo)臨床用藥的選擇。心境圖是在一條時(shí)間橫軸上將各次心境障礙的發(fā)作采用向上或向下的曲線為代表畫(huà)在上面。向上的曲線代表躁狂，向下的曲線代表抑郁。曲線離時(shí)間橫軸的距離代表心境障礙的程度。在心境圖上再采用各種帶有標(biāo)記的直線標(biāo)示出藥物治療的品種、劑量和時(shí)程。如果必要，可以將對(duì)心境障礙具有重要意義的生活事件在心境圖上采用特定標(biāo)記標(biāo)識(shí)出來(lái)。根據(jù)心境圖及其上面的藥物治療標(biāo)示，醫(yī)生可以十分明確的了解病人心境障礙的發(fā)作頻度、程度、障礙發(fā)作與季節(jié)的關(guān)系、藥物治療種類(lèi)以及對(duì)某種特定治療藥物的反應(yīng)?？上攵@種心境圖對(duì)于病程較長(zhǎng)的反復(fù)發(fā)作病人的藥物治療選擇具有非常重要的參考價(jià)值。
B.鎮(zhèn)靜催眠藥物的應(yīng)用：在情緒穩(wěn)定劑起效之前采用具有鎮(zhèn)靜催眠作用的苯二氮卓類(lèi)藥物可以達(dá)到改善睡眠進(jìn)而改善與失眠有關(guān)的激動(dòng)和不安癥狀。有兩種值得推薦使用，氯硝西泮和勞拉西泮(羅拉)。這兩種藥物均有注射制劑，適用于不愿服藥的病人。另外，氯硝西泮作用時(shí)間較長(zhǎng)，不需頻繁給藥，而且其代謝不受酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平或酶抑制劑如帕羅西汀、氟西汀的影響。有研究發(fā)現(xiàn)曲唑酮有誘發(fā)雙相快速循環(huán)的可能，因此在雙相障礙抑郁發(fā)作中不推薦使用。
C.抑郁狀態(tài)：雙相情感障礙的抑郁發(fā)作可以采用抗抑郁藥物治療，如三環(huán)類(lèi)，SSRIs以及其他新型抗抑郁藥。對(duì)抑郁發(fā)作本身抗抑郁藥同樣具有良好的效果。但基本上所有的抗抑郁藥物在雙相障礙病人均可誘發(fā)躁狂。而反復(fù)誘發(fā)的躁狂發(fā)作有可能使循環(huán)加速，更為接近快速循環(huán)型障礙，使治療難度加大。初步資料顯示SSRIs誘發(fā)躁狂的可能性要小一些，較三環(huán)類(lèi)更適合用于雙相障礙抑郁發(fā)作。由于三環(huán)類(lèi)藥物存在顯著的不良反應(yīng)，同時(shí)具有用于自殺的潛在危險(xiǎn)，因此，目前一般主張將SSRIs類(lèi)藥物作為一線用藥。在雙相情感障礙抑郁發(fā)作的治療中，氟西汀的應(yīng)用受到一定的限制，因?yàn)槠浒胨テ谳^長(zhǎng)，停藥后藥理作用仍會(huì)持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，一旦出現(xiàn)躁狂發(fā)作(無(wú)論是否由于藥物引起)，抗躁狂治療的發(fā)動(dòng)可能會(huì)存在一定的困難。有資料顯示，雙相障礙目前為抑郁者對(duì)鋰鹽的反應(yīng)顯著高于單相或重性抑郁患者，與三環(huán)類(lèi)療效接近。有些對(duì)抗抑郁藥甚至鋰鹽反應(yīng)差的病人采用抗癲癇藥丙戊酸鈉或卡馬西平可以得到滿意的效果。
D.躁狂狀態(tài)：目前用于躁狂狀態(tài)的治療的所謂情緒穩(wěn)定劑包括鋰鹽以及抗癲癇藥中的丙戊酸鈉和卡馬西平。
a.鋰鹽：鋰鹽迄今仍是治療躁狂狀態(tài)的首選藥物之一。鋰鹽的最佳適應(yīng)證典型或純?cè)昕癜l(fā)作。這些病人以心境高漲為主要癥狀，伴有夸大、活動(dòng)增多、睡眠需要減少等躁狂的典型行為表現(xiàn)。對(duì)此類(lèi)病人鋰鹽的有效率可達(dá)90%。而對(duì)于混合性躁狂發(fā)作，即以易激惹為主要癥狀，同時(shí)伴有一些抑郁相關(guān)癥狀的發(fā)作，鋰鹽治療效果欠佳。另外，鋰鹽對(duì)于快速循環(huán)型病人，每次發(fā)作時(shí)間較短的病人，以及沒(méi)有心境障礙家族史的病人療效也不好。在療效理想的病人，服用鋰鹽7～14天即開(kāi)始起效，但不少病人的療效可能需要3～4周方能達(dá)到。因此需要其他合并用藥使病人能安全渡過(guò)這一起效延遲期，如苯二氮卓類(lèi)、抗精神病藥物等。
b.丙戊酸鈉：丙戊酸鈉是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療雙相障礙的藥物。許多研究顯示，該藥對(duì)于急性躁狂發(fā)作病人的療效與鋰鹽相同(Bowden et al，1994)。其療效在用藥第5天后開(kāi)始出現(xiàn)。躁狂的核心癥狀如心境高漲、睡眠需要減少、活動(dòng)過(guò)多對(duì)治療反應(yīng)良好，而伴隨癥狀如言語(yǔ)加速，判斷力下降則改善稍差。Bowden(1994)的研究還顯示，丙戊酸鈉對(duì)混合性發(fā)作、快速循環(huán)性發(fā)作病人的療效與對(duì)純?cè)昕癜l(fā)作的療效接近。丙戊酸鈉可以采用20～30mg/kg的負(fù)荷劑量治療，有可能在13天內(nèi)就出現(xiàn)部分療效。治療安全有效血清濃度為45～110μg/ml。
c.卡馬西平：許多研究發(fā)現(xiàn)卡馬西平是一種有效的抗躁狂藥。但對(duì)其療效進(jìn)行的雙盲對(duì)照研究較少，因此迄今該適應(yīng)證尚未獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。卡馬西平對(duì)混合型躁狂發(fā)作療效較好而對(duì)純?cè)昕癜l(fā)作的療效可能稍遜于鋰鹽，與抗精神病藥物相當(dāng)。對(duì)快速循環(huán)型病人的療效不如對(duì)非快速循環(huán)型病人療效好?？R西平是P450 3A4同工酶抑制劑，其抑制作用在服藥4～8周較為明顯。同時(shí)服用經(jīng)此同工酶代謝的藥物如阿普唑侖、口服避孕藥、舍曲林、氯氮平、多種Ca2 通道拮抗劑等應(yīng)注意適當(dāng)調(diào)整劑量。
d.Ca2 通道拮抗劑：曾有報(bào)道采用維拉帕米(異搏定)治療躁狂發(fā)作有效。但最近進(jìn)行的對(duì)照研究顯示其療效不如鋰鹽(Walton et al，1995)。其原因可能是維拉帕米脂溶性差，因而難于進(jìn)入血腦屏障。采用脂溶性較高的Ca2 通道拮抗劑如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能會(huì)有較好的效果，但尚缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)。
e.新型抗精神病藥物：最近有研究顯示，不典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、奧氮平治療雙相情感障礙有效，而且后兩種藥物不良反應(yīng)較少，但其長(zhǎng)期效果如何尚待進(jìn)一步研究。
f.藥物選擇：由于對(duì)丙戊酸鹽抗躁狂療效的確認(rèn)，躁狂發(fā)作治療的藥物選擇應(yīng)首先考慮鋰鹽和丙戊酸鹽，尤其是復(fù)合丙戊酸鈉(一種丙戊酸與丙戊酸鈉按1∶1配比制成的腸溶片劑)。鋰鹽對(duì)于純?cè)昕?，即以情感高漲為主征的發(fā)作，以及既往采用鋰鹽治療有效的病人可以首選。而對(duì)于混合性發(fā)作、快速循環(huán)性發(fā)作、繼發(fā)性躁狂發(fā)作、伴有物質(zhì)依賴的發(fā)作可以作為首選。
E.維持治療：雙相障礙具有反復(fù)發(fā)作性，因此在躁狂或抑郁發(fā)作之后應(yīng)采用維持治療。鋰鹽對(duì)情感障礙復(fù)發(fā)的預(yù)防作用較安慰劑高2倍，可以作為維持治療選擇。其有效維持治療血鋰濃度應(yīng)在0.8～1.0mEq/L左右，低于0.6mEq/L效果不好。鋰鹽安全性差，不良反應(yīng)頗多，在長(zhǎng)期維持治療中應(yīng)予注意。每隔半年進(jìn)行一次甲狀腺功能檢查是必要的，因?yàn)殇圎}具有導(dǎo)致甲狀腺功能低下的傾向。最近研究顯示，丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙的維持治療效果與鋰鹽相當(dāng)，而不良反應(yīng)較少。對(duì)于先證為純?cè)昕癜l(fā)作、混合型發(fā)作、循環(huán)型發(fā)作患者療效較好，而對(duì)先證為抑郁發(fā)作者效果較差(Lambert和Venaud，1995，Bowden，1998)。卡馬西平維持治療研究較少，結(jié)果也不盡一致，其效果總的不如鋰鹽，尚待進(jìn)一步研究。至于維持治療的時(shí)程仍需綜合考慮服藥的好處和劣勢(shì)。單考慮對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)防作用，服用時(shí)間自然應(yīng)是盡量的拉長(zhǎng)，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)次數(shù)多，間隔時(shí)間短的病人。
(2)心理治療：有關(guān)心理治療，尤其是對(duì)抑郁癥的心理治療，參見(jiàn)本書(shū)“心理治療”一章中的相關(guān)內(nèi)容。
2.抗抑郁藥臨床應(yīng)用的進(jìn)展 傳統(tǒng)的抗抑郁藥主要有兩大類(lèi)，即三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。
(1)傳統(tǒng)抗抑郁藥：
①M(fèi)AOI：MAOI也是較早應(yīng)用于臨床的一類(lèi)抗抑郁藥，通過(guò)抑制MAO，減少單胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的功能。由于這類(lèi)藥物不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用受到限制。近幾年研制出選擇性A-MAOI，藥物不良反應(yīng)明顯輕于無(wú)選擇性的MAOI，代表藥物為嗎氯貝胺。嗎氯貝胺口服易吸收，達(dá)峰時(shí)間為1～2h，消除半衰期為1～2h。該藥已用于臨床多年，證實(shí)其抗抑郁作用與TCA相似，也用于治療焦慮癥、心境惡劣及驚恐癥等。MAOI不能與SSRIs同時(shí)應(yīng)用，兩藥的使用間隔時(shí)間至少為2周。
②三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)：TCA主要包括丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明等。TCA為脂溶性，口服后從胃腸道吸收好，存在首過(guò)效應(yīng)，有50%～60%的藥物進(jìn)入體循環(huán)。TCA在體內(nèi)的代謝途徑廣泛，在肝內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，為羥化或脫甲基作用，一般通過(guò)腎臟排泄。
TCA為較早應(yīng)用于臨床的去甲腎上腺素及5-HT功能增強(qiáng)劑，用于治療抑郁癥，被認(rèn)為是一類(lèi)經(jīng)典而有效的抗抑郁劑。在新型抗抑郁藥未應(yīng)用于臨床之前，TCA常被作為一線抗抑郁藥。該類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)涉及面廣、程度重、過(guò)量時(shí)易中毒致死，而且患者對(duì)藥物的耐受性及依從性差。TCA的藥理作用及其引起的臨床效應(yīng)詳。
氯米帕明是為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療強(qiáng)迫癥的藥物，但在許多國(guó)家同時(shí)用作抗抑郁藥。該藥對(duì)5-HT再攝取的抑制并非是其惟一的作用機(jī)制，其代謝產(chǎn)物對(duì)去甲腎上腺素的再攝取也有抑制作用，其抗抑郁作用可能是兩種作用的共同結(jié)果。通過(guò)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氯米帕明對(duì)抑郁癥的治療療效與標(biāo)準(zhǔn)的TCA相當(dāng)，其不良反應(yīng)也相似。其去甲基代謝產(chǎn)物血藥濃度與原型藥相當(dāng)。
(2)SSRIs：
①作用機(jī)制：目前在臨床上應(yīng)用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)共有5種，即氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕羅西汀(Paroxetine)、西酞普蘭(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)。
SSRIs的作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗抑郁藥不同，主要通過(guò)選擇性抑制神經(jīng)元突觸前膜5-HT泵對(duì)5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的濃度，增強(qiáng)5-HT系統(tǒng)功能，起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反應(yīng)少。
②臨床應(yīng)用：5種SSRIs均具有明確的抗抑郁作用，同時(shí)不良反應(yīng)明顯比TCA少而輕，已被作為治療各型抑郁癥的一線藥物。在治療抑郁癥中，SSRIs具有一些共同特征：
A.劑量-效應(yīng)曲線平坦，在常規(guī)治療量可取得較滿意療效，此時(shí)若繼續(xù)增加劑量，療效的增加并不與之成正比;相反，由于高劑量藥物引起的不良反應(yīng)酷似抑郁癥狀，反使有效率降低;而且SSRIs起效需一定時(shí)間，初期即用高劑量會(huì)使患者因不良反應(yīng)大、療效差而中斷治療。氟西汀及帕羅西汀通常最小有效劑量為20mg/d，舍曲林及氟伏沙明為50mg/d，西酞普蘭為40mg/d。
B.在通常的有效劑量時(shí)，抗抑郁療效相當(dāng)。
C.用維持量預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)療效相似，1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)維持治療時(shí)的復(fù)發(fā)率較安慰劑約低30%。
D.在通常最小有效劑量時(shí)，各種SSRIs對(duì)70%～80%血小板攝取泵產(chǎn)生抑制作用，反映出各種SSRIs在治療量時(shí)可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)60%～80%的5-HT攝取。
E.和TCA相比，不良反應(yīng)較溫和。另外，SSRIs對(duì)強(qiáng)迫癥、焦慮癥、慢性疼痛、神經(jīng)性厭食等均有一定療效。
③安全性：SSRIs的治療指數(shù)大，即使患者過(guò)量服用也不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，如心律失常、血壓異常、癲癇發(fā)作、昏迷及呼吸抑制等。SSRIs與其他藥物的相互作用所致危險(xiǎn)性小，但與MAOI合用時(shí)可產(chǎn)生5-HT綜合征。由于SSRIs抑制5-HT再攝取，MAOI抑制5-HT的降解，兩者合用時(shí)具有協(xié)同作用，造成生理功能的嚴(yán)重失調(diào)，可出現(xiàn)高熱、多汗、胃腸窘迫、精神狀況改變、意識(shí)障礙、肌陣攣等癥狀。由于MAOI作用時(shí)間長(zhǎng)，此綜合征的危險(xiǎn)性大，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，如合用的SSRIs消除半衰期長(zhǎng)，兩者的協(xié)同作用可致死。因此，在MAOI停藥2周后方可用SSRIs，反之亦然。
SSRIs的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，在治療劑量時(shí)不良反應(yīng)小，耐受性好，治療中斷的發(fā)生率低。SSRIs可產(chǎn)生各種性功能障礙，包括性感缺乏和性欲減退。在常規(guī)劑量時(shí)，各種SSRIs產(chǎn)生的性功能障礙基本一致。值得注意的是，SSRIs產(chǎn)生的許多與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)可被誤認(rèn)為抑郁癥狀，包括緊張不安、易激惹、焦慮、嗜睡或日間疲勞感、厭食、疲憊、性功能障礙等。這提示以下兩個(gè)問(wèn)題：
①高劑量時(shí)SSRIs的有效率反而會(huì)降低;
②由于藥物蓄積是逐步進(jìn)行的，在治療一段時(shí)間后才出現(xiàn)上述癥狀，臨床上很可能被誤認(rèn)為藥物失去療效。此時(shí)正確的處理方法是減少藥物劑量而非增加藥物劑量，故臨床醫(yī)師應(yīng)盡量使用最小的有效劑量。
多年來(lái)，用TCA治療時(shí)必須從小劑量開(kāi)始，經(jīng)逐步滴定才能達(dá)到有效治療量，這主要是為了給患者一個(gè)適應(yīng)各種不良反應(yīng)的過(guò)程。SSRIs在大多數(shù)患者中無(wú)須劑量滴定，可直接使用治療劑量，而且不需要常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。
④各種SSRIs的藥代動(dòng)力學(xué)差異及其臨床意義
A.蛋白結(jié)合率：氟西汀、帕羅西汀和舍曲林與蛋白的結(jié)合率高(>95%)，而西酞普蘭和氟伏沙明的蛋白結(jié)合率相對(duì)較低(分別為50%和77%)。但SSRIs主要與α-酸性糖蛋白結(jié)合，且結(jié)合力弱，與蛋白結(jié)合率高的藥物合用時(shí)，一般不增加這些藥物的游離血濃度，因此無(wú)顯著的臨床意義。
B.代謝：在SSRIs的代謝中，CYP酶系起重要作用CYP酶的第1部分?jǐn)?shù)字為家系分類(lèi)編碼，同一家系的酶至少有40%的氨基酸序列相同。第2部分字母進(jìn)一步將CYP酶分成各個(gè)亞系，同一亞系的酶至少有55%的氨基酸序列相同。最后一部分?jǐn)?shù)字代表編碼特定酶的基因。
所有SSRIs在代謝過(guò)程中必須經(jīng)過(guò)氧化代謝，不同的CYP酶參與不同SSRIs的代謝。SSRIs與CYP酶是相互作用的，對(duì)CYP酶的抑制作用是這類(lèi)藥物的顯著特點(diǎn)之一，見(jiàn)表10。
由于SSRIs應(yīng)用范圍廣，治療時(shí)間長(zhǎng)，常用于伴有其他軀體疾病的患者，故此抑制作用有重要臨床意義。CYP 1A2主要受氟伏沙明抑制，故由此酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的藥物，其清除受氟伏沙明影響。例如，氟戊沙明與某些TCA(如氯米帕明)合用可增加后者的血藥濃度，還可使茶堿和氯氮平的血藥濃度升高。地西泮在低濃度時(shí)主要由CYP 2C19代謝，氟伏沙明(平均劑量為112mg/d)可使其清除率從0.4mg/(kg min)降至0.14mg/(kg min)，并使消除半衰期延長(zhǎng)。
由于許多藥物的代謝都依賴CYP 2D6，因此有關(guān)該酶與SSRIs之間關(guān)系的研究較透徹。在研究SSRIs對(duì)CYP 2D6功能的影響時(shí)，地昔帕明常被用作標(biāo)準(zhǔn)底物。常規(guī)劑量時(shí)，氟西汀(20mg/d)使地昔帕明的血藥濃度升高380%～640%，帕羅西汀(20mg/d)為327%～421%，西酞普蘭(40mg/d)為47%，舍曲林(50mg/d)為37%，氟伏沙明(100mg/d)為14%。因此，在5種SSRIs中，僅氟西汀及帕羅西汀在常規(guī)劑量時(shí)對(duì)CYP 2D6有明顯的抑制作用，舍曲林在較高劑量(150mg/d)時(shí)對(duì)CYP 2D6有較強(qiáng)的抑制作用(使地昔帕明血藥濃度升高54%～70%)。尚需注意的是，除了氟伏沙明外，其他4種SSRIs的代謝產(chǎn)物對(duì)CYP 2D6也有抑制作用，但在常規(guī)臨床治療中只有氟西汀達(dá)到了足以抑制此酶的濃度。因此，在停用氟西汀后，由于其代謝產(chǎn)物半衰期長(zhǎng)達(dá)1周，藥物相互作用的危險(xiǎn)性將持續(xù)數(shù)周。
在研究CYP 3A3/4與SSRIs關(guān)系時(shí)，常采用阿普唑侖作為標(biāo)準(zhǔn)底物。體外研究顯示氟伏沙明和去甲基氟西汀對(duì)此酶的抑制作用最強(qiáng)，舍曲林及帕羅西汀次之，氟西汀作用最弱。氟伏沙明可使阿普唑侖的血藥濃度升高1倍，清除率降低55%;用氟西汀60mg/d，4天后，阿普唑侖血藥濃度升高33%。一般來(lái)說(shuō)，輕度抑制(20%～50%)時(shí)大多數(shù)時(shí)間在臨床上不會(huì)產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。由于酶受抑制后藥物清除率降低，產(chǎn)生明顯藥物相互作用的可能性及其嚴(yán)重性隨酶受抑制程度的增加而增加。
藥物的活性代謝產(chǎn)物對(duì)療效及安全性產(chǎn)生影響，因此臨床用藥需考慮該因素。這里所謂的“活性”是指代謝產(chǎn)物對(duì)5-HT再攝取泵及CYP酶有作用。氟西汀的代謝產(chǎn)物去甲基氟西汀對(duì)5-HT再攝取泵的抑制作用甚至比氟西汀強(qiáng)，選擇性高，對(duì)CYP 2D6的抑制作用與氟西汀相當(dāng)或略強(qiáng)一點(diǎn)，對(duì)CYP 3A3/4的抑制作用明顯比氟西汀強(qiáng)。因此去甲基氟西汀有著重要臨床意義，一方面，它對(duì)5-HT再攝取泵的抑制作用可增加抗抑郁效應(yīng)，使臨床效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)(因?yàn)槠浒胨テ诟L(zhǎng));另一方面，它對(duì)CYP 3A3/4和CYP 2D6的抑制，可使藥物相互作用在停藥后一段時(shí)間內(nèi)仍然存在。舍曲林的代謝產(chǎn)物去甲基舍曲林對(duì)5-HT再攝取泵的抑制作用是舍曲林的1/10～1/25，在臨床常規(guī)劑量時(shí)，其濃度僅為原型藥的1/5，所以在大多數(shù)情況下無(wú)明顯的臨床意義，但它對(duì)CYP酶的作用和舍曲林一樣強(qiáng)，而半衰期比舍曲林長(zhǎng)(62～104h)，因此可使臨床效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。其他SSRIs沒(méi)有足以產(chǎn)生臨床影響的活性代謝產(chǎn)物。
C.藥代動(dòng)力學(xué)模式：西酞普蘭和舍曲林的藥代動(dòng)力學(xué)模式為線性，即藥物濃度的變化與劑量的變化成正比，因此西酞普蘭和舍曲林的療效與劑量成正比。但當(dāng)舍曲林劑量達(dá)200mg/d時(shí)，絕大多數(shù)5-HT再攝取泵已被抑制，此時(shí)繼續(xù)增加劑量，不僅不能加強(qiáng)療效，相反會(huì)加大藥物不良反應(yīng)。氟伏沙明、氟西汀和帕羅西汀的藥代動(dòng)力學(xué)模式為非線性，分次給藥的半衰期明顯長(zhǎng)于單次給藥狀態(tài)，血藥濃度變化與劑量的變化不成比例。因此在臨床上，單純?cè)黾舆@3種藥物的劑量并不能使療效相應(yīng)增強(qiáng)。
D.消除半衰期：在5種SSRIs中，氟伏沙明的消除半衰期最短，為15～22h，因此臨床上一般每天用藥2次，西酞普蘭、帕羅西汀及舍曲林的消除半衰期均為24h左右，一般每天用藥1次。但帕羅西汀的半衰期與血藥濃度有關(guān)，單次給藥20mg，其半衰期僅為10h，只有持續(xù)每天20mg給藥時(shí)，其半衰期才達(dá)到20h。這是因?yàn)榕亮_西汀自身抑制了CYP 2D6的緣故。氟西汀的消除半衰期最長(zhǎng)，為2～4天，其活性代謝產(chǎn)物去甲基氟西汀的長(zhǎng)達(dá)7～15天，所以即使每周給藥1次，仍可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。需強(qiáng)調(diào)的是，氟西汀及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期長(zhǎng)、清除慢，在停用氟西汀后要間隔較長(zhǎng)一段時(shí)間后才能使用MAOI。
E.年齡、性別及軀體疾病對(duì)SSRIs代謝的影響：健康老年人(65歲以上)與健康年輕人對(duì)各種SSRIs的清除是有差異的。西酞普蘭、帕羅西汀及氟西汀加去甲基氟西汀在老年人中的血藥濃度比年輕人高近100%。氟伏沙明的代謝很少受年齡影響，而男性的血藥濃度比女性低40%～50%，低劑量時(shí)尤為明顯。年齡及性別對(duì)舍曲林也有影響，老年女性的血藥濃度比年輕男性高35%～40%。
肝功能明顯受損的患者可出現(xiàn)藥物蓄積的情況。在單劑量研究中，SSRIs在肝硬化患者體內(nèi)的消除半衰期約為正常人的2倍。腎功能減退可導(dǎo)致有藥理活性的極性代謝產(chǎn)物蓄積，使患者對(duì)藥物的反應(yīng)明顯改變。左心室功能減退可使肝、腎動(dòng)脈血流減少，從而影響藥物清除。
(3)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑：瑞波西汀(Reboxetine)是第1種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)，該藥通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸前膜去甲腎上腺素再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用。盡管去甲腎上腺素和5-HT調(diào)節(jié)情緒的作用有重疊，但5-HT及去甲腎上腺素缺乏所致的癥狀群不完全相同，不是所有的抑郁癥患者都對(duì)SSRIs或者NRI有效。部分患者對(duì)SSRIs有效，但未得到完全緩解，尚殘留因去甲腎上腺素功能缺損所致的癥狀，即為殘留情感淡漠效應(yīng)。5-HT能抗抑郁藥對(duì)5-HT缺乏的癥狀群(例如與抑郁有關(guān)的焦慮、驚恐、恐懼、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥狀或飲食障礙)療效較好。而去甲腎上腺素能抗抑郁藥則對(duì)去甲腎上腺素缺乏所致癥狀群(例如疲乏、情感淡漠、認(rèn)知障礙，尤其是注意缺損、信息處理減慢、操作記憶缺損、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯等)可能具有更好的療效。NRI的出現(xiàn)無(wú)疑是對(duì)SSRIs療效的一種有力補(bǔ)充。
雖然有關(guān)該藥的臨床資料有限，但已有臨床研究表明，瑞波西汀治療抑郁癥的療效相當(dāng)于TCA或SSRIs。值得一提的是它有利于提高患者社會(huì)功能及臨床治愈率?？傊?，瑞波西汀對(duì)重性抑郁、用其他抗抑郁藥治療無(wú)效的患者療效較好，而且瑞波西汀可被作為5-HT能藥物治療難治病例的輔助藥物。
NRI對(duì)去甲腎上腺素再攝取泵的抑制作用既直接與抗抑郁作用有關(guān)，同時(shí)也與其不良反應(yīng)密不可分。從藍(lán)斑投射至額葉皮質(zhì)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元的作用與其治療作用有關(guān)，突觸后β1受體為調(diào)節(jié)抗抑郁作用的關(guān)鍵受體。NRI在認(rèn)知方面的作用可能與由藍(lán)斑投射至額葉皮質(zhì)的其他區(qū)域去甲腎上腺素能神經(jīng)元調(diào)節(jié)有關(guān)，可能通過(guò)α2受體而作用;而NRI對(duì)情感淡漠、疲乏、精神運(yùn)動(dòng)遲滯的作用可能與藍(lán)斑至邊緣系統(tǒng)的通路調(diào)節(jié)有關(guān)。
NRI所致的不良反應(yīng)，可引起震顫，血壓、心率改變，口干、便秘等癥狀。瑞波西汀的消除半衰期約為12h，常用劑量為4～8mg/d。
(4)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑：代表藥物為鹽酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)。一般認(rèn)為，它的作用機(jī)制主要為抑制去甲腎上腺素、多巴胺的再攝取。在大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，鹽酸安非他酮腹腔注射的ED50為10mg/kg，與丙米嗪(ED50為10mg/kg)、阿米替林(ED50為12mg/kg)的作用相似。
鹽酸安非他酮普通片口服后吸收很快，2h內(nèi)可達(dá)峰濃度。哺乳期婦女不應(yīng)服用鹽酸安非他酮。該藥在人體廣泛被代謝，只有不到1%的藥物以原型藥存在。
鹽酸安非他酮緩釋片平均半衰期約21h，分布相平均半衰期為3～4h。該藥的常用治療劑量為150～450mg/d。
現(xiàn)有的臨床研究顯示，鹽酸安非他酮的抗抑郁作用與TCA及SSRIs相當(dāng)，而且該藥較少引起患者體重增加及性功能障礙。另外，鹽酸安非他酮還被作為一種有效的戒煙藥。 鹽酸安非他酮常見(jiàn)的不良反應(yīng)為食欲減退、口干、多汗、耳鳴、震顫、激越、失眠等，需注意該藥可誘發(fā)癲癇。
(5)5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑：5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI),為既抑制5-HT的再攝取又抑制去甲腎上腺素的再攝取，具有雙重作用。SNRI的代表藥物為文拉法辛(Venlafaxine)，文拉法辛的劑量—效應(yīng)曲線較陡，即在較高劑量時(shí)，其療效明顯增加。從藥理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，較低劑量時(shí)，藥物對(duì)5-HT的再攝取抑制作用明顯，較高劑量時(shí)，對(duì)5-HT、及去甲腎上腺素的再攝取作用均較強(qiáng)，對(duì)DA的再攝取也有輕微的作用，使抗抑郁療效也可能增加。當(dāng)治療劑量達(dá)225mg/d時(shí)，其抗抑郁作用可能比SSRIs好。該藥的起效時(shí)間較快，治療抑郁伴發(fā)的焦慮效果良好。文拉法辛與TCA、SSRIs等抗抑郁藥比較，它們的抗抑郁作用相當(dāng)。緩釋制劑的不良反應(yīng)少于常釋制劑。需注意有人認(rèn)為用文拉法辛治療后可能出現(xiàn)躁狂癥或輕躁狂。
文拉法辛口服后主要從胃腸道吸收，有首過(guò)效應(yīng)，達(dá)峰時(shí)間約為1.7h，血漿蛋白結(jié)合率低，文拉法辛及代謝產(chǎn)物ODV的消除分別為5土2h及11土2h，藥物在肝臟廣泛代謝，主要經(jīng)腎臟排泄。文拉法辛常釋制劑治療抑郁癥的常用劑量為75～225mg/d，最高不超過(guò)375mg/d，一般2～3次/d。緩釋制劑的常用治療劑量為75～150mg/d，最高不超過(guò)225mg/d，1次/d。
由于文拉法辛兼有SSRIs及TCA、MAOI的優(yōu)點(diǎn)，故該藥具有一些優(yōu)勢(shì)：
①劑量一效應(yīng)曲線較陡，當(dāng)劑量較高時(shí)，療效可能會(huì)增加;
②抗抑郁作用起效快;
③具有抗焦慮作用;

④治療住院的嚴(yán)重抑郁癥療效好;
⑤對(duì)CYP2天6酶的作用小;
⑥可能獲得更高的臨床治愈率。它的不足之處在于高劑量時(shí)可引起血壓升高。在使用時(shí)需逐漸增加劑量，不如SSRIs方便。SNRI類(lèi)新藥還包括Milnacipran和Duloxetine。
(6)去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥：去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)類(lèi)的代表藥物為米氮平(Mirtazapine)。米氮平的主要作用機(jī)制為拮抗突觸前α2自身受體及突觸前α2異質(zhì)受體而增加去甲腎上腺素、5-HT水平，加強(qiáng)去甲腎上腺素能及5-HT能的神經(jīng)功能，同時(shí)特異性阻滯5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受體，對(duì)組胺受體H1也有一定程度的拮抗作用，這與其具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用及避免焦慮、惡心、性功能障礙等不良反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)其藥理作用機(jī)制，米氮平也具有雙重作用的特點(diǎn)。米氮平對(duì)外周腎上腺素能神經(jīng)α1受體有中等程度的拮抗作用，這與該藥有時(shí)引起體位性低血壓有關(guān)。
米氮平口服吸收快，達(dá)峰時(shí)間約為2h，藥物消除半衰期為20～40h，血漿蛋白結(jié)合率約為85%。已有多項(xiàng)臨床研究比較米氮平與TCA、SSRIs等的療效，總體來(lái)說(shuō)，米氮平的抗抑郁作用與TCA及SSRIs相當(dāng)。在一項(xiàng)比較米氮平(15～60mg/d)及西酞普蘭(20～60mg/d)的研究中，兩種藥物均顯示了良好的抗抑郁作用及抗焦慮作用，而米氮平的起效時(shí)間更快，對(duì)睡眠障礙的改善更明顯。在觀察米氮平與阿米替林長(zhǎng)期治療(20周)的臨床研究中，米氮平組的復(fù)發(fā)率顯著低于阿米替林組。除此以外，米氮平還用于治療驚恐障礙、廣泛性焦慮癥及其他焦慮障礙。米氮平常用劑量為15～45mg/d。應(yīng)用米氮平時(shí)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、食欲增加、體重增加、口干、血清ALT升高等。NaSSA可能是一類(lèi)很有潛力的抗抑郁藥，但需進(jìn)一步積累臨床資料。
(7)5-HT2受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑：5-HT再攝取抑制劑(SSRI)的代表藥物為奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)。SSRI是一種5-HT增強(qiáng)劑，作用機(jī)制較獨(dú)特，主要通過(guò)對(duì)5-HT2受體拮抗作用和對(duì)5-HT再攝取的抑制作用，最終促進(jìn)5-HT1a受體調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。奈法唑酮口服后吸收快而完全，達(dá)峰時(shí)間約為1h，首過(guò)效應(yīng)明顯，消除半衰期為2～4h，與血漿蛋白結(jié)合率高，分布容積為0.22L～0.87L/kg。奈法唑酮及其活性代謝產(chǎn)物羥化尼法唑酮(Hydronefazodone)呈非線性藥動(dòng)學(xué)。奈法唑酮廣泛被代謝，不到1%的藥物以原型藥從腎臟排泄。
該藥對(duì)單相抑郁及雙相抑郁均有效，療效與TCA及SSRIs相當(dāng)。奈法唑酮在改善抑郁癥核心癥狀方面的作用與丙米嗪相當(dāng)。有報(bào)道奈法唑酮組(100～500mg/d)治療的有效率為66%，丙米嗪組(50～250mg/d)的有效率為58%。當(dāng)與SSRIs比較時(shí)，奈法唑酮的抗抑郁作用與氟西汀、帕羅西汀及舍曲林相當(dāng)，同時(shí)顯示奈法唑酮在改善抑郁伴發(fā)的焦慮、失眠及性欲下降等癥狀方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。另外，該藥也適用于抑郁癥的維持治療及老年期抑郁癥。與其他抗抑郁藥相比，其優(yōu)勢(shì)包括：①劑量一效應(yīng)曲線較陡;②不良反應(yīng)少而輕;③抗焦慮作用起效快;④不會(huì)引起血壓升高;⑤較少引起性功能障礙。其不足之處在于該藥需2次/d用藥，對(duì)CYP3A3/4的抑制作用明顯，引起藥物相互作用的可能性大。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、便秘、嗜睡、頭暈、口干、視力模糊、體位性低血壓等。起始劑量為200mg/d，治療劑量為300～600mg/d，2次/d。
曲唑酮是一種相對(duì)選擇性SARI，對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制作用較弱。該藥已應(yīng)用于臨床多年，其抗抑郁及鎮(zhèn)靜作用明顯，同時(shí)具有抗焦慮作用，對(duì)性功能影響少(甚至能治療男性勃起不能)。曲唑酮口服易吸收，達(dá)峰時(shí)間為1～2h，消除半衰期為5～9h，血漿蛋白結(jié)合率為89%～95%。適用于老年患者及伴有焦慮及失眠的患者，但需注意用藥早期可能發(fā)生直立性低血壓。常用治療劑量為100～300mg/d。
(8)神經(jīng)肽類(lèi)抗抑郁藥：
A.P物質(zhì)受體拮抗劑：神經(jīng)激肽(NK)受體亞型NK1受體拮抗劑被認(rèn)為是一種有潛力的抗抑郁藥，給大鼠短期或較長(zhǎng)時(shí)間用NK1受體拮抗劑后，能顯著增加背縫核5-HT神經(jīng)元的自發(fā)性放電，而且與5-HT1a自身受體反應(yīng)的減弱有關(guān)。這種作用與抗抑郁藥相似，提示NK1受體拮抗劑通過(guò)增強(qiáng)對(duì)前腦5-HT受體的激活而發(fā)揮緩解焦慮及抑郁的作用。
RP67580為NK1受體拮抗劑，動(dòng)物研究顯示，給小鼠短期投予RP67580后，5-HT神經(jīng)放電顯著增加。表明5-HT傳遞功能增強(qiáng)，這與多數(shù)抗抑郁藥的作用相似。另一方面，給小鼠投予PR67580后，能明顯緩解焦慮及與緊張有關(guān)的反應(yīng)，而且小鼠這些行為改變與5-HT神經(jīng)放電的增加相關(guān)。然而這需要進(jìn)一步研究長(zhǎng)期用藥的作用。
SR48968是選擇性NK2受體拮抗劑，有關(guān)其電生理、生化及行為學(xué)等方面的研究均顯示該拮抗劑具有抗抑郁作用。當(dāng)給動(dòng)物投予SR48968(0.3～10mg/kg腹腔注射)會(huì)出現(xiàn)抗抑郁劑樣作用，可以減少大鼠及小鼠強(qiáng)制性游泳實(shí)驗(yàn)的固定性;也會(huì)減少豬崽因與母豬分離而引起的叫聲(vocalizations)，后一種的作用提示該拮抗劑與應(yīng)激引起的P物質(zhì)(SP)釋放減少有關(guān)，它能減少因幼崽與母豬分離后引起的杏仁核中顯示NK1受體作用的神經(jīng)元增加。另外，給大鼠重復(fù)用SR48968(1mg/kg腹腔注射21天)，可增加其海馬部位cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白的mRNA。當(dāng)給動(dòng)物予以強(qiáng)烈的應(yīng)激或腦室內(nèi)注射促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)時(shí)，可引起藍(lán)斑神經(jīng)元放電及前額葉皮質(zhì)去甲腎上腺素的釋放，投予SR48968(0.3～1mg/kg腹腔注射)后，可減少動(dòng)物的這種作用。另外發(fā)現(xiàn)SR48968(1mg/kg腹腔注射)能阻滯由NK2受體激動(dòng)劑神經(jīng)激肽A(Neurokinin A)引起的皮質(zhì)去甲腎上腺素釋放，這結(jié)果提示拮抗NK2受體與抑郁及CRF相關(guān)障礙的治療機(jī)制有關(guān)。
MK-0869及“化合物A”均是NK1受體拮抗劑。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的“化合物A”治療門(mén)診抑郁癥的臨床研究中，研究組66例，安慰劑組62例，治療觀察6周。結(jié)果顯示，研究組HAMD總分下降10.7分，安慰劑組下降7.8分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.009)。而且在整個(gè)研究過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，性功能障礙的發(fā)生情況與安慰劑相似。
B.神經(jīng)肽Y受體激動(dòng)劑及拮抗劑：通過(guò)小鼠強(qiáng)制性游泳實(shí)驗(yàn)來(lái)篩選神經(jīng)肽Y(NPY)受體激動(dòng)劑及拮抗劑的抗抑郁作用。在小鼠腦室內(nèi)注射N(xiāo)PY、NPYY1受體激動(dòng)劑、NPYY2受體激動(dòng)劑、NPYY1受體拮抗劑BIBP3226及BIBO3304、NPYY2受體拮抗劑BIIE0246，注射劑量為0.03～3nmol。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NPY、NPYY1受體激動(dòng)劑和Y2受體拮抗劑BIIE0246能明顯減少小鼠固定時(shí)間，并與劑量有依存關(guān)系。而Y2受體激動(dòng)劑、Y1拮抗劑BIBP3226及BIB03304沒(méi)有這樣的作用。當(dāng)先給小鼠投予BIBO3304或BIBP3226能明顯阻斷NPY的抗固定作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)BIIE0246能增加小鼠的水平移動(dòng)。上述研究表明NPY具有抗抑郁作用，而且可能主要通過(guò)Y1受體發(fā)揮此作用。
C.CRF受體拮抗劑：直接給動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)投予CRF受體拮抗劑，可阻止因應(yīng)激引起的行為反應(yīng)。由此CRF受體拮抗劑被認(rèn)為具有抗抑郁及焦慮的作用。已有研究提示CRF1受體拮抗劑可用于治療抑郁及焦慮。
CRA1000及CRA1001均為非肽類(lèi)的CRF1受體拮抗劑，它們對(duì)CRF1受體的IC50分別為20.6nmol及22.3nmol。CRA1000和CRA1001可以減少小鼠因應(yīng)激引起的行為反應(yīng)。嗅球損傷的大鼠會(huì)出現(xiàn)情緒反應(yīng)(emotional responses)增加，給大鼠投予CRA1000或CRA1001后，損傷嗅球大鼠的情緒反應(yīng)顯著減少。當(dāng)給大鼠投予CRF后，可致藍(lán)斑神經(jīng)元放電增加，然后再給大鼠投予CRA1000或CRA1001，可明顯抑制這些作用。用較高劑量CRA1000時(shí)，可產(chǎn)生抗抑郁樣及抗焦慮樣作用。
D.其他肽類(lèi)抗抑郁藥：INN00835(Netamiftide)化學(xué)結(jié)構(gòu)為4-fluoro-L-phenylalanyl-trans-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tr-yptophanamide ditrifluoroacetate，是一種新型的抗抑郁藥，屬于肽類(lèi)。目前處于Ⅱ/Ⅲ期臨床研究階段。在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的研究中，共有55例抑郁癥患者，分3組：第1組22例，用INN00835治療10天;第2組11例，先用INN00835治療5天，后用安慰劑5天;第3組22例，只用安慰劑10天。INN00835均皮下注射，固定劑量為18mg/d。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、Montgomery-Asberg抑郁量表及Carroll抑郁自評(píng)量表等量表評(píng)定療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物濃度與療效相關(guān)，當(dāng)平均峰濃度(Cmax)≥45.7ng/ml時(shí)，有效率為89%;而Cmax<45.7ng/ml時(shí)，有效率為40%。起效時(shí)間在用藥后48h內(nèi)，約治療1周時(shí)，療效最顯著，并且其療效可持續(xù)4周，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Feighner等(2001)的臨床研究也證實(shí)INN00835具有肯定的抗抑郁作用。根據(jù)療效及安全性的結(jié)果，可以認(rèn)為INN00835是一種起效快、安全性高、有潛力的抗抑郁藥。
另外還有一些作用于HPA軸、可能也具有潛力的抗抑郁藥處于臨床研發(fā)階段，例如退黑激素受體激動(dòng)及選擇性5-HT2c受體拮抗劑(melatonin agonist and selective 5-HT2c antagonist，MASSA)。它能通過(guò)重新調(diào)整人體生物鐘，發(fā)揮抗抑郁作用。選擇性糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(selective glucocorticoid receptor antagonist)也是正在研究的一種新型的抗抑郁藥，它通過(guò)對(duì)受體的選擇性拮抗作用，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素及HPA軸的功能，發(fā)揮抗抑郁作用。
綜上所述，作用于神經(jīng)肽受體或肽類(lèi)的新型抗抑郁藥已初見(jiàn)端倪，這類(lèi)藥物的研發(fā)有利于進(jìn)一步探索抑郁癥的病理機(jī)制，有利于更好、更廣泛地治療抑郁。然而，這類(lèi)藥物僅處于動(dòng)物研究及小范圍臨床研究階段，尚需大量的臨床研究以證明其治療抑郁的療效及安全性。
(9)其他抗抑郁藥：其他抗抑郁藥包括噻奈普汀及草藥等。噻奈普汀的作用機(jī)制不同于其他抗抑郁藥，該藥增加5-HT能神經(jīng)突觸前膜5-HT的再攝取，增加海馬錐體細(xì)胞的放電，還可抑制由應(yīng)激引起的下丘腦—垂體—腎上腺軸的激活。噻奈普汀已應(yīng)用于臨床多年，有多項(xiàng)臨床研究表明它具有明確的抗抑郁作用。在與丙米嗪、氟西汀等的雙盲對(duì)照研究中，噻奈普汀的療效與這些藥物相當(dāng)，但噻奈普汀合用抗焦慮藥的比例較低。噻奈普汀的達(dá)峰時(shí)間約為1h，血漿蛋白結(jié)合率為95%，消除半衰期約為2.5h。常用劑量為25～50mg/d。
圣.約翰草(St.John Wort)提取物為一種天然藥物，其主要活性成分為金絲桃素，其藥理作用機(jī)制復(fù)雜，對(duì)中樞5-HT及去甲腎上腺素均有作用。動(dòng)物研究顯示該藥對(duì)大鼠腦細(xì)胞的5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的再攝取作用有明顯的抑制作用，并且對(duì)以上3個(gè)系統(tǒng)的再攝取抑制作用具有相似的效價(jià)，這在已知的抗抑郁藥中很少發(fā)現(xiàn)。其對(duì)MAO-A和MAO-B的抑制作用只有在較高的藥物濃度下才能出現(xiàn)。金絲桃素對(duì)腦內(nèi)的γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的再攝取具有抑制作用，對(duì)后者的作用更強(qiáng)。金絲桃素可以提高大腦皮質(zhì)5-HT2受體的密度，這和電休克治療后皮質(zhì)5-HT2受體的密度增加有相似之處。從多年積累的臨床資料來(lái)看，圣.約翰草提取物對(duì)輕中度抑郁確有良好療效，同時(shí)能改善失眠及焦慮。由于該藥為天然藥物，不良反應(yīng)相當(dāng)輕，但在臨床應(yīng)用時(shí)需注意光敏反應(yīng)。在歐洲及美國(guó)，該藥作為非處方藥，常用治療劑量為900mg/d，3次/d。
3.心境穩(wěn)定劑新近研究 心境穩(wěn)定劑(mood stabilizers)有時(shí)被稱為心境(情感、情緒)調(diào)整劑或穩(wěn)定劑。最初源于雙相障礙治療藥物的情緒穩(wěn)定作用(mood stabilizing effects)。近年來(lái)，此類(lèi)藥物不僅僅是抗躁狂，對(duì)雙相障礙躁狂、抑郁癥狀均有效。臨床上使用該類(lèi)藥物后很少出現(xiàn)抑郁發(fā)作，而使用抗抑郁藥時(shí)部分患者會(huì)誘發(fā)躁狂發(fā)作。
(1)分類(lèi)：一般認(rèn)為，某種藥物只需具備對(duì)躁狂抑郁雙相均有治療或預(yù)防治療作用即可歸入此類(lèi)。有學(xué)者提出心境穩(wěn)定劑必須符合以下條件之一：對(duì)急性躁狂發(fā)作有效;對(duì)急性抑郁發(fā)作有效;預(yù)防治療可減少躁狂復(fù)發(fā);預(yù)防治療可減少抑郁復(fù)發(fā);治療不加重原發(fā)疾病病情;治療不增加發(fā)作循環(huán)。
①鋰鹽：包括碳酸鋰(Lithium carbonate)、枸櫞酸鋰、醋酸鋰、溴化鋰。
②抗痙攣藥：
A.丙戊酸類(lèi)：丙戊酸(Valproic acid)、丙戊酸鈉(Sodium valproate)、丙戊酸鎂(Magnesium valproate)等。
B.亞胺二苯乙烯類(lèi)：卡馬西平(Carbamazepine)、奧卡西平(Oxcarbazepine)等。
C.γ-氨基丁酸受體激動(dòng)唑尼沙胺類(lèi)：加巴噴丁(Gabapentin)、托吡酯(妥泰)、Tiagabine、唑尼沙胺(Zonisamide)等。
D.其他抗痙攣藥：拉莫三嗪(Lamotrigine，一種谷氨酸受體阻滯劑)、非爾氨酯(Felbamate，一種脫水酶抑制劑)等。
③非典型抗精神病藥 氯氮平(Clozapine)、奧氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、奎硫平(Quatiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)等。
④鈣通道阻滯劑：維拉帕米(Verapamil)、尼莫地平(Nimodipine)等。
⑤苯二氮卓類(lèi)：氯硝基去甲西泮(Clorazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、勞拉西泮(Lorazepam)等。
⑥其他：神經(jīng)肽類(lèi)(如普羅瑞林)、大麻、雌激素-黃體酮結(jié)合治療(estrogenic progesterone combination)等。
(3)臨床應(yīng)用：雙相障礙的療效仍不理想，心境穩(wěn)定劑在臨床使用時(shí)，往往采用聯(lián)合治療方法，合用方案的選擇更多依賴醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，不僅有多種心境穩(wěn)定劑的合用，也有與抗精神病藥、抗抑郁藥、電休克治療的合用。
①多種心境穩(wěn)定劑合用：雙相障礙癥狀和病程具有多樣性、易變性和復(fù)雜性的特點(diǎn)，治療難度大;部分患者療效欠佳(癥狀控制不佳、緩解不徹底、部分癥狀遷延)，易出現(xiàn)耐藥性;而且總體上該疾病具有反復(fù)發(fā)作傾向。
迄今為止，尚未進(jìn)行充分的研究來(lái)論證合用心境穩(wěn)定劑的療效和安全性問(wèn)題，而其中需要考慮的問(wèn)題是多方面的，例如藥物的相互關(guān)系就是非常復(fù)雜的，可能有益也可能帶來(lái)潛在的危險(xiǎn)。因此惟一有效的總體原則是，在一種藥物使用(劑量適度)的基礎(chǔ)上，緩慢加用另一種藥物。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，鋰鹽和抗驚厥藥的合用有一定的優(yōu)勢(shì)，尤其推薦丙戊酸類(lèi)和鋰鹽的合用。
②與其他藥物和治療方法合用：
A.與抗精神病藥合用：因鋰鹽起效一般需要1周(達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度需5～7天)，故在鋰鹽治療的開(kāi)始階段常合用抗精神病藥，以迅速控制興奮躁動(dòng)癥狀。一旦癥狀減輕即可停用。
鋰鹽與大多數(shù)抗精神病藥合用比較安全。只有與氟哌啶醇合用時(shí)，有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、意識(shí)障礙和癲癇樣發(fā)作的報(bào)道。原因可能為鋰鹽在中樞具有擬谷氨酸能效應(yīng)，氟哌啶醇阻斷多巴胺能作用可促進(jìn)谷氨酸釋放，而谷氨酸受體過(guò)度興奮可損害神經(jīng)元造成不可逆性腦損害。因此目前主張，鋰鹽慎與氟哌啶醇合用。
需要指出的是，傳統(tǒng)抗精神病藥抑制嘔吐的作用，在合用時(shí)可能掩蓋鋰鹽早期中毒癥狀;同樣可能將嗜睡、無(wú)力、震顫等鋰鹽中毒癥狀誤認(rèn)為是抗精神病藥引起的不良反應(yīng)。近年來(lái)，心境穩(wěn)定劑與一些非典型抗精神病藥(氯氮平、奧氮平、利培酮等)的合用越來(lái)越受到重視，因?yàn)楹笳咭部蓺w入心境穩(wěn)定劑，故這種合用可以理解為上述的心境穩(wěn)定劑之間的合用。
B.與抗抑郁藥合用：與三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑、MAOI、SSRIs等各種抗抑郁藥合用安全性均較好，且可能有協(xié)同作用。臨床研究顯示心境穩(wěn)定劑合用SSRIs治療雙相障礙應(yīng)用前景廣闊。對(duì)于治療雙相抑郁的研究表現(xiàn)，鋰鹽單獨(dú)使用不如合用療效好。
C.與電休克治療合用：除鋰鹽外，其他心境穩(wěn)定劑與電休克治療合用，未見(jiàn)嚴(yán)重不良后果報(bào)道。 鋰鹽可加強(qiáng)肌肉松弛劑的去極化作用，使呼吸恢復(fù)延緩，又可能造成神經(jīng)毒性作用，故不推薦合用，可在電休克治療結(jié)束后用于維持治療。
D.與較新的一些其他治療方法合用：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種較新的治療雙相障礙的方法，關(guān)于該治療與心境穩(wěn)定劑合用的評(píng)估問(wèn)題尚缺乏足夠的證據(jù)。
③常見(jiàn)合用方案：以鋰鹽、丙戊酸類(lèi)、卡馬西平3種藥物為基礎(chǔ)，常見(jiàn)臨床合用方案如下。
A.鋰鹽：
a.與丙戊酸類(lèi)藥物合用：大多數(shù)研究認(rèn)為這是一種安全、有效的合用，能降低雙相障礙患者的復(fù)發(fā)率，對(duì)躁狂相和抑郁相均有效，并認(rèn)為對(duì)于快速循環(huán)型和混合性發(fā)作最有效。該方案可作為鋰鹽或丙戊酸類(lèi)無(wú)效時(shí)的首選治療方案。該方案的不良反應(yīng)與單用無(wú)明顯差異，如體重增加、鎮(zhèn)靜、胃腸道反應(yīng)、震顫等，一般不影響治療的進(jìn)行。
b.與卡馬西平合用：系常見(jiàn)的合用類(lèi)型，可作為單用鋰鹽療效不佳者的一線治療方案。其優(yōu)勢(shì)有：快速循環(huán)型起效快;單用鋰鹽不佳者合用后往往有效;較合用抗精神病藥者耐受性好;較單用鋰鹽或卡馬西平預(yù)防復(fù)發(fā)效果好;較低的鋰維持量對(duì)工作影響小;能對(duì)抗卡馬西平誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少。一般仍認(rèn)為比較安全，但既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者最好避免使用。
c.與傳統(tǒng)抗精神病藥物合用：對(duì)于伴精神病性癥狀的雙相障礙，該方案可作為一線治療方案，具有較好的臨床療效和相對(duì)的安全性，并認(rèn)為兩藥有協(xié)同作用，但患者的耐受性較差，對(duì)雙相障礙似乎無(wú)預(yù)防作用。其神經(jīng)毒性作用報(bào)道較多，主要涉及譫妄(老年患者)、癇性發(fā)作、錐體外系反應(yīng)、震顫、抽搐、腦功能異常、腦電圖異常，另外還有低血壓和心律失常，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。因此，該方案使用中需注意：既往有腦病、老年的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性可能大;抗精神病藥劑量宜低;血鋰濃度不高于1.0mmol/L。
d.與非典型抗精神病藥物合用：整體而言，該方案使用時(shí)間尚短，臨床經(jīng)驗(yàn)有待積累。鋰鹽與氯氮平合用在藥物濃度和血細(xì)胞監(jiān)測(cè)下，被認(rèn)為是安全、有效的(氯氮平所致白細(xì)胞數(shù)減少作用可為鋰鹽部分抵消);不利的表現(xiàn)為神經(jīng)毒性作用較明顯，可導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒、惡性綜合征等。鋰鹽與利培酮合用有較好的療效和耐受性，可出現(xiàn)發(fā)熱、磷酸肌酸激酶增高及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高等不良反應(yīng)。
e.與苯二氮卓類(lèi)藥物合用：該方案應(yīng)用指證：鋰鹽和抗精神病藥合用過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(尤其神經(jīng)毒性反應(yīng));患者焦慮癥狀明顯。該方案療效和耐受性均較好，有出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音不清及成癮的報(bào)道。但該方案仍有一定神經(jīng)毒性作用，對(duì)于伴物質(zhì)濫用者應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期應(yīng)用。
f.與新一代抗痙攣藥合用：相關(guān)文獻(xiàn)較少。加巴噴丁與細(xì)胞色素P450酶系無(wú)關(guān)，故與其他藥物相互作用少，不與蛋白結(jié)合，鋰鹽與加巴噴丁的合用安全性良好，但其確切療效尚待進(jìn)一步研究。鋰鹽與拉莫三嗪的合用安全有效，并且對(duì)治療雙相障礙抑郁發(fā)作有效。
B.丙戊酸類(lèi)：
a.與卡馬西平合用：臨床療效肯定，但在安全性方面爭(zhēng)論較多。這兩種藥物有協(xié)同作用，在單藥治療無(wú)效時(shí)該方案往往表現(xiàn)出戲劇性效果。有人發(fā)現(xiàn)給卡馬西平治療無(wú)效患者加用丙戊酸鈉后，67%明顯好轉(zhuǎn)?？R西平可誘導(dǎo)兩藥代謝，丙戊酸類(lèi)同樣通過(guò)肝P450細(xì)胞色素酶3A3/4系統(tǒng)代謝，合用時(shí)降低兩藥血濃度增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故需加大劑量(多加大丙戊酸類(lèi)劑量)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加;另一方面丙戊酸類(lèi)可輕度抑制卡馬西平的藥物代謝使血液中游離卡馬西平增加。因此，采用該方案需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，防止藥物相互作用所致不良反應(yīng)。
b.與傳統(tǒng)抗精神病藥合用：這是一種治療雙相障礙混合發(fā)作、快速循環(huán)型、伴精神病性癥狀的重要方案。臨床療效肯定，但安全性仍有懷疑，建議臨床謹(jǐn)慎應(yīng)用。
c.與非典型抗精神病藥合用：有療效肯定的報(bào)道，但臨床經(jīng)驗(yàn)同樣有待積累。一項(xiàng)丙戊酸鈉與氯氮平合用的開(kāi)放研究中，共入組55人，有效率達(dá)87%，但不良反應(yīng)較多，如過(guò)度鎮(zhèn)靜、惡心、遺尿、流涎、肝功能異常及神經(jīng)毒性作用等。該方案中存在相互作用，丙戊酸鈉一方面削弱氯氮平作用，另一方面可預(yù)防氯氮平所致癇性發(fā)作。與利培酮、奧氮平合用的文獻(xiàn)較少。
d.與新一代抗痙攣藥合用：相關(guān)文獻(xiàn)較少。與加巴噴丁合用被認(rèn)為安全有效，無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度。與拉莫三嗪合用療效較理想，但可能出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，故發(fā)現(xiàn)全身皮疹時(shí)應(yīng)停藥。需進(jìn)一步研究證實(shí)。
C.卡馬西平：
a.與傳統(tǒng)抗精神病藥合用：與高、中效價(jià)傳統(tǒng)抗精神病藥合用用于治療典型躁狂和伴精神病性癥狀躁狂，臨床療效肯定。關(guān)于安全性需進(jìn)一步研究?？R西平可加速抗精神病藥代謝，使后者血藥濃度降低，合用時(shí)需注意。
b.與非典型抗精神病藥合用：與氯氮平合用屬禁忌，原因在于不良反應(yīng)發(fā)生率高;卡馬西平明顯降低氯氮平血藥濃度;有出現(xiàn)惡性綜合征、撲翼樣震顫的報(bào)道。與其他非典型抗精神病藥合用經(jīng)驗(yàn)少。
c.與鈣通道阻滯劑合用：已知鈣通道阻滯劑如維拉帕米(異搏停)能使卡馬西平血藥濃度升高，且出現(xiàn)神經(jīng)毒性的報(bào)道較多，建議慎用。
d.與新一代抗痙攣藥合用：相關(guān)文獻(xiàn)較少。與加巴噴丁合用療效尚不確切，不良反應(yīng)較少且輕。與拉莫三嗪合用時(shí)，存在相互作用，可使卡馬西平代謝物濃度增加45%，因此加重神經(jīng)毒性作用，需進(jìn)一步研究。
D.其他 兩種新一代抗痙攣藥的合用，如加巴噴丁與拉莫三嗪合用，小樣本研究顯示該方案治療難治性雙相障礙的效果令人滿意，需進(jìn)一步研究。
④心境穩(wěn)定劑作為輔助用藥的問(wèn)題：心境穩(wěn)定劑在治療其他精神疾病中常作為輔助用藥，發(fā)揮其“情感穩(wěn)定”效應(yīng)。例如，臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為在控制攻擊性、自傷行為等方面往往有益，同樣推薦用于情感成分突出的分裂情感性精神病和抗精神病藥治療無(wú)效的精神分裂癥等，也可用于人格障礙、月經(jīng)周期性精神病(periodic menstrual psychosis)、控制家庭暴力和青少年與父母對(duì)抗行為等。
不能認(rèn)為，出現(xiàn)情感癥狀即為使用心境穩(wěn)定劑的指征。因?yàn)樵诰窦膊≈?，情感癥狀往往是原發(fā)疾病的一個(gè)組成部分，隨意使用心境穩(wěn)定劑“對(duì)癥處理”，不僅造成該類(lèi)藥物濫用，而且會(huì)掩蓋疾病表現(xiàn)，不利于盡快康復(fù)。因此，臨床指征需嚴(yán)格控制。
A.精神分裂癥中的應(yīng)用：心境穩(wěn)定劑在精神分裂癥治療中應(yīng)用較多，但仍存在相當(dāng)爭(zhēng)論。主要圍繞疾病診斷的準(zhǔn)確性(精神分裂癥、情感障礙還是分裂情感性障礙)、有效抗精神病藥選擇的合理性(更重要的是基于個(gè)體化治療原則的有效抗精神病藥選擇)以及心境穩(wěn)定劑使用的時(shí)機(jī)和選擇(何時(shí)合用與何藥合用)等。
B.抑郁癥中的應(yīng)用：心境穩(wěn)定劑在抑郁癥患者中的使用應(yīng)受限制。對(duì)于單相抑郁，因?yàn)榭挂钟羲幈旧淼目焖侔l(fā)展和明確療效，一般在治療時(shí)不首選心境穩(wěn)定劑;對(duì)于雙相抑郁，因?yàn)閮H一半左右患者對(duì)單用鋰有效(其他心境穩(wěn)定劑缺乏資料)，故常選擇鋰鹽與各種抗抑郁藥合用。雙相障礙中的Ⅲ型患者，有雙相家族史，但臨床上往往僅表現(xiàn)為抑郁，此類(lèi)患者對(duì)一般抗抑郁藥反應(yīng)較差，對(duì)鋰鹽等心境穩(wěn)定劑有效。另外，予抗抑郁藥治療抑郁癥過(guò)程中誘發(fā)躁狂，亦為心境穩(wěn)定劑使用指征。少數(shù)難治性和部分頑固癥狀持續(xù)存在的抑郁癥患者，可嘗試使用或合用心境穩(wěn)定劑，但其臨床療效有待進(jìn)一步評(píng)估。
(4)臨床應(yīng)用的相關(guān)問(wèn)題：心境穩(wěn)定劑的臨床應(yīng)用與雙相障礙疾病本身的一些特點(diǎn)直接相關(guān)：雙相障礙患者約90%多次發(fā)作(2～3次)，僅7%無(wú)復(fù)發(fā);臨床癥狀復(fù)雜多樣，50%的患者存在精神病性癥狀，易造成漏診和誤診，導(dǎo)致治療不當(dāng)，從而誘發(fā)躁狂，加速循環(huán)進(jìn)程，使病情惡化;病程間歇期癥狀多不穩(wěn)定;與物質(zhì)依賴、人格障礙、社交恐怖的同病率較高;治療難度較大等。因此，以下幾個(gè)問(wèn)題均不容忽視。同時(shí)，這些特點(diǎn)也部分促進(jìn)了新一代心境穩(wěn)定劑的出現(xiàn)。
①藥物選擇：
A.藥物選擇的變化趨勢(shì)：鋰鹽曾經(jīng)長(zhǎng)期被作為治療躁狂癥的“首選藥”，目前仍被推薦為治療輕躁狂的首選藥。但近年來(lái)總體發(fā)展趨勢(shì)為丙戊酸類(lèi)的使用持續(xù)增加，而鋰鹽應(yīng)用有所減少。分析原因，首先在于鋰鹽較多的缺點(diǎn)：起效時(shí)間較長(zhǎng)、治療指數(shù)低、需密切監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)較多等;其次在于丙戊酸類(lèi)一些特征性的優(yōu)點(diǎn)：起效較快、不良反應(yīng)較少、治療雙相障礙快速循環(huán)型和混合發(fā)作最優(yōu)、對(duì)器質(zhì)性躁狂和非典型躁狂有效等?？R西平易影響其他的藥物藥代動(dòng)力學(xué)且不良反應(yīng)較多，故近來(lái)單獨(dú)用于治療雙相障礙逐漸減少，多合用。而更新的一些心境穩(wěn)定劑，盡管療效肯定的報(bào)道日趨增加，但其應(yīng)用時(shí)間較短，缺乏經(jīng)驗(yàn)，故其臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究及評(píng)估。已發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對(duì)于難治性雙相障礙療效欠佳。
B.適應(yīng)證：事實(shí)上，心境穩(wěn)定劑的選擇缺乏客觀指標(biāo)，因此只能根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥?？偨Y(jié)各家實(shí)踐和研究有以下。
a.鋰鹽：指征：?jiǎn)渭冊(cè)昕癜l(fā)作(pure manic symptomatology);發(fā)作次數(shù)少;無(wú)快速循環(huán)病程;年齡較輕者(40歲以下);一級(jí)親屬中有陽(yáng)性雙相障礙家族史者;既往鋰鹽治療有效;無(wú)精神病性癥狀;無(wú)物質(zhì)濫用;無(wú)同病癥狀;輕至中度躁狂發(fā)作。
反指征：有混合性癥狀(混合性發(fā)作);反復(fù)躁狂發(fā)作(3次以上);快速循環(huán)發(fā)作;有精神病性癥狀;伴物質(zhì)濫用;晚發(fā)性躁狂發(fā)作;伴人格障礙;伴精神發(fā)育遲滯;伴心境惡劣(dysphoric)的躁狂發(fā)作;器質(zhì)性情感障礙;分裂情感性障礙;出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
b.丙戊酸類(lèi)：指征：一般躁狂發(fā)作;反復(fù)躁狂發(fā)作;混合性發(fā)作;快速循環(huán)發(fā)作;伴物質(zhì)濫用;伴精神病性癥狀;伴同病癥狀。
c.卡馬西平：指征：混合性發(fā)作;伴心境惡劣的躁狂發(fā)作;快速循環(huán)發(fā)作;伴沖動(dòng)、精神病性癥狀、暴發(fā)性行為的躁狂發(fā)作。
另外，合理的藥物選擇不僅對(duì)臨床效果有直接影響，而且也決定了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故不能忽略另一個(gè)重要的指標(biāo)——衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
至于各種心境穩(wěn)定劑對(duì)雙相障礙的總體療效，各家報(bào)道不一。最為多見(jiàn)的意見(jiàn)認(rèn)為，除上述較為特異的“靶癥狀”外，總體上對(duì)于控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)，鋰鹽、卡馬西平、丙戊酸類(lèi)未見(jiàn)顯著差異，即使是鋰鹽對(duì)于輕躁狂、丙戊酸類(lèi)對(duì)于混合性發(fā)作的確切療效仍存在爭(zhēng)論。
②維持治療和長(zhǎng)期治療：雙相障礙多反復(fù)發(fā)作，且自殺率隨病程延長(zhǎng)而增加，故心境穩(wěn)定劑在臨床上除用于急性發(fā)作外，多推薦維持治療。一般認(rèn)為每年發(fā)作1～2次并持續(xù)2年以上者為維持治療適應(yīng)證;首次發(fā)作患者，癥狀恢復(fù)后至少維持治療6個(gè)月。
目前認(rèn)為此類(lèi)藥物對(duì)躁狂、雙相抑郁和單相抑郁均有明顯預(yù)防復(fù)發(fā)作用，可使發(fā)作間歇期延長(zhǎng)、癥狀減輕、發(fā)作頻率減少，以致終止發(fā)作。其中在降低復(fù)發(fā)率、長(zhǎng)期療效方面以鋰鹽為最優(yōu)。鋰鹽維持治療推薦血濃度為0.4～0.8mmol/L。
③安全性：總體和各系統(tǒng)不良反應(yīng)均以鋰鹽和卡馬西平報(bào)道為多，盡管采取從小劑量開(kāi)始、緩慢加量、分次和飯前服用、應(yīng)用緩釋劑等方法均有助于減少不良反應(yīng)，但仍限制了這兩種藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用。另一方面，也給相對(duì)不良反應(yīng)較少的其他心境穩(wěn)定劑提供更多的應(yīng)用機(jī)會(huì)。當(dāng)然，因其他藥物使用時(shí)間尚短，需進(jìn)一步積累相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。
A.神經(jīng)系統(tǒng)：有疲乏、無(wú)力、頭痛、頭暈、嗜睡、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)、記憶和理解力減退、自我感覺(jué)不佳、感覺(jué)異常、注意力減退等;使用鋰鹽者，有出現(xiàn)輕度意識(shí)障礙、手震顫、誘發(fā)癲癇等報(bào)道。
B.消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、口干、腹瀉、上腹不適、食欲減退等。需注意，頻繁嘔吐和腹瀉可能為鋰中毒的先兆癥狀，故需監(jiān)測(cè)血鋰濃度，一旦明確及時(shí)減藥或停藥。卡馬西平所致肝功能異常者并不少見(jiàn)(20%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、腹部觸痛等癥狀，常出現(xiàn)在治療第1個(gè)月，雖罕見(jiàn)，但可致死，故發(fā)現(xiàn)肝酶升高時(shí)建議立即停藥。丙戊酸鈉可引起一過(guò)性肝酶輕度升高、嚴(yán)重肝炎(約1/2萬(wàn)，多見(jiàn)于兒童，成人少見(jiàn))、急性胰腺炎(少見(jiàn))。新一代抗驚厥藥多見(jiàn)胃區(qū)不適。
C.心血管系統(tǒng)：鋰鹽對(duì)心電圖改變以T波低平常見(jiàn)，發(fā)生率約20%，一般停藥后即可恢復(fù)。血鋰濃度在治療水平時(shí)，少數(shù)患者發(fā)生心律失常，表現(xiàn)為I°房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能障礙、心動(dòng)過(guò)緩等。但預(yù)后較好，臨床癥狀明顯為輕?？R西平可致房室傳導(dǎo)阻滯和竇性心動(dòng)過(guò)緩。
D.血液系統(tǒng)：鋰鹽可引起白細(xì)胞數(shù)增加，一般為(10.0～15.0)×109/L，偶可高達(dá)20.0×109/L，以中性粒細(xì)胞增加為主。治療早期即可出現(xiàn)，并可持續(xù)存在，一般停藥后數(shù)周即可恢復(fù)。原因可能為單核細(xì)胞生成過(guò)多粒細(xì)胞刺激因子所致。臨床上需排除感染可能。臨床實(shí)踐中常利用該特點(diǎn)，小劑量應(yīng)用鋰鹽達(dá)到升高白細(xì)胞數(shù)的目的，其效果似乎不亞于常用“升白”藥物。有報(bào)道稱長(zhǎng)期使用鋰鹽可致高鈣血癥。
卡馬西平可引起一過(guò)性白細(xì)胞數(shù)減少(約10%，一般≥3.0×109/L)、血小板減少癥、再生障礙性貧血(罕見(jiàn)，但可致死，約1/5萬(wàn))，需注意及早發(fā)現(xiàn)喉痛、發(fā)熱、口腔潰瘍、皮疹等癥狀。用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象，停藥指標(biāo)為：白細(xì)胞<3.0×109/L，血細(xì)胞比容<0.32，血小板<100×109/L，網(wǎng)狀細(xì)胞低于0.3%。
服用丙戌酸類(lèi)藥物后出現(xiàn)血小板減少癥并不少見(jiàn)，尤其多見(jiàn)于老年患者。提示對(duì)服用丙戊酸鈉患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)其血小板數(shù)。
E.代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)：鋰鹽可增加體重(4～16kg)，發(fā)生率為10%～15%，偶見(jiàn)一過(guò)性顏面、下肢和脛骨前水腫。托吡酯常減輕體重，臨床上此效應(yīng)反成為該藥使用優(yōu)點(diǎn)。鋰鹽抑制甲狀腺激素釋放，長(zhǎng)期應(yīng)用可致甲狀腺功能低下(約5%)，少數(shù)可出現(xiàn)無(wú)痛性彌漫性甲狀腺腫，多見(jiàn)于既往有甲狀腺功能障礙女性。一般不需處理，停藥后2～3個(gè)月恢復(fù)，嚴(yán)重者可服甲狀腺素。亦有關(guān)于鋰鹽致眼球突出和甲狀腺功能亢進(jìn)報(bào)道，原因不明?？R西平可降低循環(huán)中甲狀腺素水平，但不引起臨床癥狀。
F.泌尿系統(tǒng)：鋰鹽可引起明顯多尿、煩渴，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎源性尿崩癥(尿量>5L/24h，甚至>7L/24h)，癥狀嚴(yán)重程度與血鋰濃度和療程正相關(guān)，應(yīng)及時(shí)減藥或停藥。長(zhǎng)期應(yīng)用鋰鹽可出現(xiàn)腎臟形態(tài)學(xué)異常(15%～35%)，故需監(jiān)測(cè)腎功能。
G.皮膚反應(yīng)：鋰鹽可致脫發(fā)、痤瘡性皮炎，或使銀屑病加重?？R西平發(fā)生皮膚反應(yīng)較多見(jiàn)，含過(guò)敏性皮炎(10%～15%)、紅斑樣疹、蕁麻疹、光敏性皮炎、皮膚色素沉著;偶有剝脫性皮炎、脫發(fā)、結(jié)節(jié)紅斑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化、重型多形性紅斑(史蒂文斯-約翰遜綜合征)和毒性表皮細(xì)胞壞死，因可致死需立即停藥處理。該不良反應(yīng)已成為限制卡馬西平廣泛應(yīng)用的主要因素之一。拉莫三嗪出現(xiàn)重型多形性紅斑比例為0.1%。
關(guān)于心境穩(wěn)定劑所致禿頭癥的研究表明，鋰鹽使用者患禿頭癥為10%，丙戊酸類(lèi)為12%，卡馬西平低于6%。原因不明，無(wú)特效治療，因一般停藥后即可完全緩解，故建議換藥，但有時(shí)換藥后仍然出現(xiàn)。治療包括樹(shù)立信心、提高頭發(fā)護(hù)理技術(shù)、補(bǔ)充微量元素、米諾地爾(敏樂(lè)定)治療和使用假發(fā)套等。
④藥物相互作用：藥物相互作用主要圍繞以下兩個(gè)問(wèn)題，新一代抗痙攣藥相關(guān)資料較少。
A.經(jīng)腎臟代謝：鋰鹽經(jīng)腎臟代謝，故其他影響腎臟排泄的藥物均會(huì)與鋰鹽發(fā)生相互作用，影響雙方在體內(nèi)的血藥濃度，甚至蓄積中毒。
B.經(jīng)肝酶代謝：卡馬西平經(jīng)肝酶CYP 3A3/4、環(huán)氧化物代謝，因此與其他影響肝酶CYP 3A3/4和環(huán)氧化物水解酶的藥物發(fā)生相互作用。丙戊酸類(lèi)也通過(guò)肝酶CYP 3A3/4代謝，且這兩種藥物均與蛋白高結(jié)合。如同時(shí)服用即產(chǎn)生藥物相互作用，抑制其他藥代謝，導(dǎo)致藥物濃度增高、半衰期延長(zhǎng)等。臨床主要檢測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)。
⑤在特殊人群中的應(yīng)用：
A.懷孕期患者的應(yīng)用：對(duì)于打算懷孕和已經(jīng)懷孕的雙相障礙女患者，必須考慮遺傳和藥物治療的問(wèn)題：大樣本人群遺傳流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，情感障礙先證者親屬患本病的概率是一般人群的10～30倍，其中一級(jí)親屬又遠(yuǎn)高于其他親屬(雙相患者一級(jí)親屬終身患病危險(xiǎn)率15%～20%);藥物治療中存在一定程度的“兩難”，中止用藥可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而持續(xù)用藥對(duì)母嬰均有毒性作用，甚至可能引起先天性異常(鋰鹽可自由通過(guò)胎盤(pán)組織)。推薦的解決方法：出現(xiàn)癥狀時(shí)短期應(yīng)用電休克、抗抑郁藥、抗精神病藥、苯二氮卓類(lèi)藥物等;予心境穩(wěn)定劑預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)，采用固定的最小有效劑量、定期監(jiān)測(cè)血藥濃度和甲狀腺功能、需要時(shí)服用維生素K、超聲檢測(cè)羊水、保證在醫(yī)院分娩;對(duì)于嬰兒：加強(qiáng)觀察、監(jiān)測(cè)血藥濃度、定期檢測(cè)甲狀腺功能、需要時(shí)服用維生素K。
B.哺乳期患者的應(yīng)用：哺乳期本身為情感障礙的易復(fù)發(fā)階段，因此對(duì)于具有使用心境穩(wěn)定劑指征的哺乳期婦女，需要充分考慮各種并存的獲益因素(預(yù)防復(fù)發(fā)、母親角色維護(hù)、功能保持等)與危害因素(癥狀復(fù)發(fā)、角色剝奪、功能障礙、藥物對(duì)嬰兒的潛在危險(xiǎn)等)。因?yàn)殇圎}可從乳汁排出，故一般服鋰婦女不宜哺乳。
C.青少年患者的應(yīng)用：心境穩(wěn)定劑是治療青少年期雙相障礙、行為障礙和伴有攻擊性行為的精神發(fā)育遲滯患者的常用藥，考慮到青少年患者所處的特殊年齡階段，心境穩(wěn)定劑的應(yīng)用更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其作用的安全性、速效性與有效性。對(duì)于這些患者的治療，將來(lái)的研究應(yīng)著眼于：a.在原有分類(lèi)方法上發(fā)展一種更加細(xì)分和精確化的診斷工具以指導(dǎo)治療;b.通過(guò)特征性的遺傳標(biāo)志來(lái)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療;c.區(qū)分各種心境穩(wěn)定劑的作用特點(diǎn)，并建立可靠的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)以選擇用藥。
D.老年患者的應(yīng)用：除考慮一般性的代謝、臟器功能衰退等特點(diǎn)外，在老年患者的應(yīng)用中尚需注意藥物相互作用的問(wèn)題，因?yàn)檫@些患者往往服用多種藥物。對(duì)于部分因智能減退不能配合的患者，尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)護(hù)理中的規(guī)范服藥。一般劑量需相應(yīng)減低。
⑥其他臨床相關(guān)問(wèn)題：
A.臨床療效評(píng)估：許多較新的心境穩(wěn)定劑臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，對(duì)進(jìn)一步評(píng)價(jià)各種心境穩(wěn)定劑的臨床療效尚在研究。目前較為一致的觀點(diǎn)是，盡快達(dá)到治療所需血藥濃度對(duì)緩解癥狀有利。
B.耐受性問(wèn)題：一部分患者服藥初期療效顯著，但在長(zhǎng)期維持、預(yù)防治療中，出現(xiàn)療效下降，甚至喪失;不能充分控制導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā);對(duì)先前的治療藥物產(chǎn)生耐受。換藥或者合用心境穩(wěn)定劑，仍會(huì)有一部分患者會(huì)重新耐藥。這一問(wèn)題需要重視。
C.藥物治療監(jiān)測(cè)：心境穩(wěn)定劑中，相對(duì)“古老”的藥物不良反應(yīng)較多，而新一代的藥物又缺乏足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)，故藥物監(jiān)測(cè)非常必要。一般推薦12h標(biāo)準(zhǔn)血清鋰濃度(standardized 12-hour serum lithium concentration，12-stSLi)，即在末次服藥12h后取血，時(shí)間誤差要求0.5h之內(nèi)。因?yàn)榇藭r(shí)攝入和排出的鋰幾乎相等，能更好地反映穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
D.人種差異：心境穩(wěn)定劑對(duì)不同人種有較大個(gè)體差異，主要表現(xiàn)在平均治療劑量、耐受劑量、起效時(shí)間和不良反應(yīng)等方面。以卡馬西平在日本(黃種人)的使用與西方國(guó)家(白種人為主)的明顯差異為代表。目前，籠統(tǒng)地將原因歸結(jié)為生物因素、心理社會(huì)因素和文化因素。
(二)預(yù)后
一般認(rèn)為，情感障礙的預(yù)后較精神分裂癥好，但情感障礙具有明顯的復(fù)發(fā)傾向或趨于慢性化。首次情感障礙發(fā)作之前常?？梢园l(fā)現(xiàn)有明顯的生活事件發(fā)生，而在以后的復(fù)發(fā)之前卻常常找不到這種“誘因”，說(shuō)明首發(fā)之前的應(yīng)激事件所導(dǎo)致的生物學(xué)改變?cè)诎l(fā)作緩解后可能依然存在，致使病人處于一種“易感”狀態(tài)，導(dǎo)致此后的復(fù)發(fā)乃至慢性化。另外，有效抗抑郁藥物出現(xiàn)也顯著地改變了情感障礙的“自然病程”和預(yù)后。
1.抑郁性障礙 首發(fā)抑郁后約半數(shù)以上會(huì)在未來(lái)5年以內(nèi)出現(xiàn)再次的復(fù)發(fā)。在抗抑郁藥物出現(xiàn)之前，這一數(shù)字高達(dá)75%～80%。有1/3的病人甚至在第1年復(fù)發(fā)。未經(jīng)治療的抑郁發(fā)作病程一般持續(xù)6～13個(gè)月，1次發(fā)作病程超過(guò)2年的病人不足20%(不包括心境惡劣)。而通過(guò)藥物治療可將此病程縮短到3個(gè)月左右，治療開(kāi)始越早病程縮短越顯著。也正是因?yàn)槿绱?，抗抑郁治療如不?個(gè)月，幾乎所有的病人都可能出現(xiàn)抑郁癥狀的再現(xiàn)。這實(shí)際上并非另一次發(fā)作，而是本次發(fā)作的死灰復(fù)燃。隨著抑郁發(fā)作次數(shù)的增加和病程的延長(zhǎng)，抑郁發(fā)作次數(shù)越來(lái)越頻繁，而發(fā)作的持續(xù)時(shí)間也越來(lái)越長(zhǎng)。抑郁癥的自殺率約10%～15%，首次發(fā)作后的5年間自殺率最高。因此，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療具有重要意義。首發(fā)抑郁病人約5%～10%以后可能會(huì)更改診斷為雙相障礙。因此，抑郁障礙預(yù)后絕非良好，預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物是改善預(yù)后的關(guān)鍵。
2.雙相障礙 雙相障礙中約3/4(女性)或2/3(男性)以抑郁發(fā)作開(kāi)始，呈發(fā)作性病程。而Goodwin(1984)總結(jié)早期研究發(fā)現(xiàn)約34%～79%的病人首次發(fā)作為躁狂。這一差異可能反映了對(duì)雙相障礙定義的變遷以及對(duì)抑郁狀態(tài)的認(rèn)識(shí)水平。在回溯性調(diào)查中可以發(fā)現(xiàn)一些病人既往存在環(huán)性情感障礙。多數(shù)病人具有抑郁和躁狂的雙相發(fā)作，只有10%～20%的病人僅出現(xiàn)躁狂發(fā)作。躁狂發(fā)作一般呈急性起病，在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)達(dá)到高峰。未經(jīng)治療的躁狂發(fā)作一般持續(xù)3個(gè)月左右，因此抗躁狂治療應(yīng)至少持續(xù)3個(gè)月。隨著病程的延長(zhǎng)，發(fā)作問(wèn)期縮短，在經(jīng)過(guò)6～9次發(fā)作后可穩(wěn)定在6～9個(gè)月之間。雙相障礙的預(yù)后較抑郁性障礙更差。首次發(fā)作后約40%～50%在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。即使采用鋰鹽進(jìn)行維持治療也只能使約50%～60%的病人獲得較滿意的治療和預(yù)防效果。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，只有約7%的病人此后不再?gòu)?fù)發(fā)，而45%會(huì)出現(xiàn)1次以上的復(fù)發(fā)。