情感性心境障礙

(一)發(fā)病原因
早在希波克拉底時代，即有躁狂癥和抑郁癥這兩個術(shù)語。Kahlbaum(1882)首先提出躁狂和抑郁是同一疾病的兩個階段，不是兩個獨立疾病。1896年，克雷丕林明確把兩者劃為一個疾病分類單元，命名為躁狂抑郁性精神病。這個名稱一直沿用到現(xiàn)在。長期以來，人們對心境障礙(情感性精神病)的病因作了很多探索：希波克拉底根據(jù)4種體液學(xué)說認(rèn)為，抑郁癥為黑膽汁分泌過多;Kretchmer提出氣質(zhì)-體型-疾病相關(guān)學(xué)說，認(rèn)為本病多見于某些好交際、開朗、好動、興趣廣泛、容易過于喜悅或過于憂郁的人，也多見于矮胖體型的人，而這種氣質(zhì)和體型是構(gòu)成本病的基礎(chǔ);巴甫洛夫認(rèn)為躁狂癥則多見于強而不均衡神經(jīng)類型的人，因為這種人抑制過程弱，而興奮過程占優(yōu)勢，在某些不良的機體條件下，可能發(fā)生躁狂抑郁性精神病。
隨著科技的進(jìn)步，人們對心境障礙的病因有了深入、科學(xué)的認(rèn)識。尤其是近20年來，世界各國科學(xué)家圍繞生物學(xué)因素(包括遺傳因素、素質(zhì)因素、軀體因素、生理、病理、生化等方面)和心理社會因素等方面對心境障礙的病因?qū)W進(jìn)行了大量的研究，積累了大量寶貴資料。具體在發(fā)病機制中闡述。
(二)發(fā)病機制
1.生物化學(xué)
(1)生物胺：生物胺與情感障礙的關(guān)系是迄今為止研究最多、了解較深的領(lǐng)域之一。不少研究報道情感障礙患者存在生物胺水平或生物胺神經(jīng)通路功能和結(jié)構(gòu)的異常。其中去甲腎上腺素(NE)和五羥色胺(5-HT)被認(rèn)為相關(guān)性最大。表2列舉了抑郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的變化。
另外，活體試驗中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的抗抑郁藥以及有效的軀體治療(如電抽搐治療)在長期應(yīng)用時，都會降低突觸后膜腎上腺素能和5-HT2受體敏感性。表3列舉了這方面的研究成果。這種長期治療所帶來的變化與抗抑郁藥的起效時間恰恰相符。
①情感障礙的單胺學(xué)說：對情感障礙進(jìn)行生物化學(xué)研究始于抗抑郁藥的出現(xiàn)。最初發(fā)現(xiàn)的兩類抗抑郁藥，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環(huán)抗抑郁藥(TCAs)，均作用于單胺在突觸部位的清除過程。MAOI抑制單胺(NE、5-HT、DA以及腎上腺素)氧化酶;而TCAs則阻斷單胺的另一主要清除途徑，再攝取。Schildkraut JJ(1965)、Bunney WE & DavisJM(1965)首先提出情感障礙發(fā)病的兒茶酚胺學(xué)說。認(rèn)為，“某些抑郁癥的發(fā)生與兒茶酚胺，尤其是NE在重要腦區(qū)的絕對或相對缺乏有關(guān)，而躁狂則與兒茶酚胺過多有關(guān)”。Van Praag HM等(1970)發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人腦脊液5-HIAA含量低下，因此Coppen A等(1972)提出5-HT功能異常與情緒低落以及自殺行為等存在關(guān)聯(lián)。Prange A等根據(jù)有關(guān)NE和5-HT系統(tǒng)的研究提出了綜合這兩種遞質(zhì)系統(tǒng)的學(xué)說，認(rèn)為5-HT系統(tǒng)的低下為NE功能改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)。在5-HT功能低下的基礎(chǔ)上，NE功能低下出現(xiàn)抑郁，而NE功能亢進(jìn)則表現(xiàn)為躁狂。
②對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究：情感障礙患者腦脊液中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平的變化可為這一學(xué)說提供較為直接的證據(jù)。但迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者CSF中NE代謝產(chǎn)物MHPG含量變化無一定規(guī)律。而對于5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA的CSF含量的研究結(jié)果較一致，存在明顯自殺傾向的患者中此現(xiàn)象尤為突出。由于外周體液包括血液、尿液中單胺類代謝產(chǎn)物的來源不僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
③對NE受體功能的探討：β-受體功能的下調(diào)(down-regulation)與臨床抗抑郁作用之間的關(guān)系，是目前抗抑郁藥作用機制研究中一致性最高、最為公認(rèn)的發(fā)現(xiàn)。這種關(guān)系存在于幾乎所有的抗抑郁治療，而且與臨床抗抑郁效果的產(chǎn)生具有明顯的時間上的一致性。另有資料顯示，突觸前β2-受體對NE的釋放形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)。因此，阻斷β2-受體可以增強NE系統(tǒng)功能。由于，突觸前β2-受體也存在于5-HT神經(jīng)元中，因而阻斷突觸前β2-受體的藥物，實際上同時作用于NE和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。
④對5-HT受體功能的探討：5-HT系統(tǒng)與情感障礙發(fā)生之間的關(guān)系：用利舍平使5-HT耗竭可以促發(fā)抑郁癥;具有自殺傾向的抑郁癥患者腦脊液中5-HIAA含量下降，血小板對5-HT的攝取功能也下降。選擇性5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)主要作用于5-HT的再攝取，也有些新型抗抑郁藥物主要與不同亞型的5-HT受體結(jié)合，如奈法唑酮(nefazodone)是5-HT2受體拮抗劑，而ipsapirone是5-HT1A受體激動劑。長期采用這類藥物治療均會導(dǎo)致突觸后膜5-HT2受體數(shù)目下降和5-HT再攝取功能下降。這可能與藥物抗抑郁作用關(guān)系更為直接。
研究者們試圖采用生物學(xué)標(biāo)志將抑郁癥區(qū)分為NE型和5-HT型。認(rèn)為可以采用主要作用于去甲基腎上腺素(NE)系統(tǒng)(如馬普替林、去甲替林、去甲丙米嗪等)或5-HT系統(tǒng)(如SSRIs)的藥物分別進(jìn)行治療以提高療效。但最近的研究發(fā)現(xiàn)中樞NE與5-HT系統(tǒng)之間存在著密切的交互作用，主要作用于一種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物可以由于這種交互作用繼發(fā)地影響到另一個乃至多個遞質(zhì)系統(tǒng)的功能。如上述β2-受體對5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。因此，采用這種生物學(xué)特性對抑郁癥進(jìn)行分型尚為時過早。
⑤多巴胺(DA)學(xué)說：有關(guān)抑郁癥的生物化學(xué)研究，主要集中在NE和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，但也有研究認(rèn)為DA在情感障礙發(fā)病中也有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，降低DA水平的藥物如利舍平或疾病如帕金森病可導(dǎo)致抑郁，而提高DA功能的藥物如L-多巴、溴隱亭、酪氨酸、苯丙胺和丁胺苯丙酮(bupropion)可緩解抑郁癥狀。因此，最近有人提出抑郁癥發(fā)病與DA相關(guān)聯(lián)的學(xué)說。一種認(rèn)為抑郁癥病人存在中腦邊緣系統(tǒng)DA功能失調(diào)，另一種認(rèn)為抑郁癥病人可能存在多巴胺D1受體功能低下。
(2)氨基酸、肽類：γ-氨基丁酸(GABA)以及神經(jīng)活性肽類如血管加壓素(vasopressin)和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，在情感障礙發(fā)病中也有一定作用。對GABA受體與情感障礙發(fā)病之關(guān)系的推想，主要來自一些治療躁狂癥或雙相情感障礙有效的抗癲癇藥物的應(yīng)用，如丙戊酸鈉、卡馬西平等。有研究顯示抑郁癥病人腦脊液和血漿中GABA含量下降。而三環(huán)抗抑郁藥、MAOI、SSRIS以及ECT均可提高GABAβ受體數(shù)目。中樞谷氨酸系統(tǒng)中主要的興奮性氨基酸與GABA功能具有相互制約作用。谷氨酸的受體可以分兩大類，一類與離子通道相耦聯(lián)，可能與癲癇的發(fā)病有一定關(guān)系，另一類與G蛋白耦聯(lián)，為代謝性谷氨酸受體(mGluR)。代謝型谷氨酸受體分為5個亞型。其中mGluR2與抑郁癥的發(fā)病可能具有一定關(guān)聯(lián)。而mGluR2受體抗劑可能成為新一代有希望的抗抑郁藥物。
(3)第二信使系統(tǒng)：Rolipram是磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，在臨床試驗中顯示有抗抑郁作用。據(jù)此認(rèn)為cAMP第二信使系統(tǒng)功能的高低與情感障礙的發(fā)病有關(guān)。抑郁癥病人存在cAMP功能的低下。當(dāng)磷酸二酯酶被抑制后，cAMP滅活過程受阻，使其功能增強，進(jìn)而起到抗抑郁作用。
與G蛋白耦聯(lián)的第二信使除cAMP外,還有磷酸肌醇(IP)系統(tǒng)。受體與興奮性配基結(jié)合后激活興奮性G蛋白(Gi)。Gi激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PLC)。后者作用于細(xì)胞膜磷脂雙層內(nèi)側(cè)的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)，生成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP3釋放內(nèi)織網(wǎng)中貯存的Ca2 。而Ca2 與DAG共同作用，激活蛋白激酶C(PKC)。PKC可激活許多胞質(zhì)蛋白酶，進(jìn)而引發(fā)各種生物學(xué)過程，包括基因轉(zhuǎn)錄過程。IP3在功能完成后需要由肌醇一磷酸酶水解，重新釋放出自由肌醇，再與DAG合成為IP，完成整個循環(huán)。而Li 離子是肌醇一磷酸酶的抑制劑。治療濃度的Li 由于抑制了肌醇一磷酸酶，阻斷了磷酸肌醇循環(huán)，導(dǎo)致IP第二信使功能改變，進(jìn)而達(dá)到治療躁狂發(fā)作的目的。因而，有學(xué)者推測，情感障礙的發(fā)病可能與IP第二信使功能異常有關(guān)。
2.神經(jīng)內(nèi)分泌 下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)中樞。而下丘腦本身也受到來自不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。因此，情感障礙患者所出現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，可能主要地反映了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的異常。就如傳統(tǒng)抗精神病藥物，能阻斷結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺的功能，致使患者的催乳素水平升高一樣。理論上講，某種特定的神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變，有可能是情感障礙的病因，更可能是基礎(chǔ)腦功能異常的一種表現(xiàn)。
(1)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸：
①可的松濃度：
A.可的松分泌的調(diào)節(jié)過程如下：
a.室旁核神經(jīng)元分泌出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)。
b.CRH通過垂體門脈系統(tǒng)運輸?shù)酱贵w后葉，刺激垂體后葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 。
c.ACTH通過體循環(huán)到達(dá)腎上腺，刺激腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素可的松。
d.可的松通過快調(diào)節(jié)機制(對可的松濃度的升高速度敏感)作用于海馬的可的松受體，減少ACTH的釋放。
e.可的松還通過慢調(diào)節(jié)機制(對可的松穩(wěn)態(tài)濃度敏感)作用于垂體和腎上腺的受體減少ACTH的釋放并阻斷其興奮作用。
B.在抑郁癥病人中可以發(fā)現(xiàn)的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常包括：
a.高可的松血癥，晝夜分泌節(jié)律改變，即不出現(xiàn)見之于正常人的出現(xiàn)于夜半時分的谷底。
b.地塞米松脫抑制，約出現(xiàn)于半數(shù)的抑郁癥病人。
c.腎上腺體積增大。
d.ACTH所引起的糖皮質(zhì)激素分泌增強。
e.腦脊液中CRH水平升高。
f.ACTH分泌對外源性CRH反應(yīng)遲鈍。一般的講，抑郁程度越重，年齡越大，HPA軸異常就越明顯。
最近研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者ACTH基礎(chǔ)水平升高，其24h分泌節(jié)律也出現(xiàn)異常。而垂體體積也有增大。Young等(1997)采用metyrapone阻斷腎上腺分泌可的松，研究外源性CRH對ACTH分泌的影響。作者發(fā)現(xiàn)，盡管在抑郁病人CRH刺激所致的ACTH分泌出現(xiàn)遲鈍反應(yīng)，但當(dāng)給予阻斷可的松分泌的藥物后可以使該反應(yīng)恢復(fù)。這說明抑郁病人所出現(xiàn)的ACTH分泌遲鈍是由于可的松水平升高所致。
Raadsher等(1995)對抑郁癥自殺患者的尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，這些病人下丘腦室旁核含有CRH的神經(jīng)元數(shù)量以及CRH的mRNA含量均升高，提示抑郁癥病人垂體-腎上腺功能的異常與下丘腦CRH分泌增強有關(guān)。而ACTH分泌的反應(yīng)遲鈍可能是由于長期的CRH功能亢進(jìn),導(dǎo)致了垂體CRH受體功能下調(diào)。同時，可的松濃度的升高也對ACTH的分泌形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)。
最近研究發(fā)現(xiàn)，CRH不但作為一種內(nèi)分泌激素影響垂體后葉釋放ACTH，而且還作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在不同腦區(qū)產(chǎn)物生物學(xué)作用。更為重要的是，下丘腦中的CRH受體，即調(diào)節(jié)ACTH釋放的神經(jīng)通路，與其他腦區(qū)中的CRH受體的調(diào)節(jié)機制不同。因此，除了促進(jìn)ACTH的釋放外，CRH在整合伴發(fā)于應(yīng)激、焦慮和抑郁時的激素、行為和自主神經(jīng)功能的過程中有重要作用。
在抑郁癥病人同時還發(fā)現(xiàn)有外周皮質(zhì)激素受體功能的改變。皮質(zhì)激素細(xì)胞內(nèi)受體有兩種類型。Ⅰ型受體又稱為鹽皮質(zhì)激素受體，對血中可的松具有高親和力，與晝夜節(jié)律的保持有關(guān)。Ⅱ型受體又稱為糖皮質(zhì)激素受體，對可的松親和力低，與可的松水平升高時所形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用有關(guān)，也與地塞米松的作用有關(guān)。抑郁發(fā)作時會出現(xiàn)皮質(zhì)激素受體功能的改變，削弱糖皮質(zhì)激素的作用。因此切斷了HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致HPA軸功能持久的處于活動狀態(tài)。受體功能的改變也可以解釋為什么抑郁癥病人不出現(xiàn)見之于腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)病人的軀體體征。
盡管針對直接糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目進(jìn)行的研究未得到一致的結(jié)論，但針對受體功能的研究結(jié)果卻較為一致地發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體功能低于正常人，糖皮質(zhì)激素對效應(yīng)器官的抑制作用低于正常人，這種差異在地塞米松抑制試驗陽性的受試者更為突出。在研究中讓病人與正常人同時服用地塞米松，或?qū)⒓?xì)胞在體外與地塞米松或可的松一道孵育，加入促細(xì)胞分裂劑后，取自抑郁癥病人的淋巴細(xì)胞增殖不像正常細(xì)胞那樣受到抑制，自然殺傷細(xì)胞活動也不受抑制。這一現(xiàn)象在抑郁好轉(zhuǎn)后即會消失。Holsboer和Barden(1996)發(fā)現(xiàn)，采用數(shù)種抗抑郁藥物或ECT處理動物可增強糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)值以及應(yīng)激后增加值下降，同時提高重要腦區(qū)中糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合率及其mRNA含量。更為有意義的是，這種變化也要在用藥2～3周后出現(xiàn)，與抗抑郁效果的出現(xiàn)時間相符。體外試驗中也發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以增加糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目或增強其功能。
下丘腦以外的CRH系統(tǒng)功能與下丘腦CRH功能不一，其調(diào)節(jié)方式也不同。抑郁癥病人腦脊液中CRH水平的升高可能主要地反映了下丘腦以外的CRH系統(tǒng)功能狀態(tài)。抑郁癥自殺病人尸檢發(fā)現(xiàn)有額葉皮質(zhì)CRH受體的減少。這說明抑郁癥可能存在下丘腦以外CRH突觸前釋放增高和突觸后受體功能的下調(diào)。給動物進(jìn)行CRH腦室內(nèi)或特定腦區(qū)注射可導(dǎo)致出現(xiàn)焦慮抑郁樣行為。這種行為可以采用CRH受體拮抗劑來抵消。這些資料均提示，腦內(nèi)CRH的增高可能是抑郁、焦慮癥狀乃至抑郁癥、焦慮癥發(fā)生的基礎(chǔ)。
②地塞米松抑制試驗(DST)：地塞米松是人工合成的可的松類似物。其效價遠(yuǎn)高于可的松。給正常人口服地塞米松可以抑制可的松的分泌。不少研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的抑郁癥病人口服地塞米松后可的松的分泌未被抑制，即地塞米松抑制試驗陽性。標(biāo)準(zhǔn)試驗中于晚11時取血測定基礎(chǔ)可的松濃度，并讓病人口服地塞米松1mg。于第2天16時(17h后)和23時(24h后)再取血測定可的松濃度。如可的松濃度高于5μg%是謂DST陽性。既往曾采用DST試驗作為抑郁癥的輔助診斷指標(biāo)。周東豐等報道雙相情感障礙DST陽性率為52%，更年期抑郁癥陽性率為67%。
盡管正常人DST陽性率較低，但其他精神障礙病人DST也有較高的陽性率，使得DST作為診斷指標(biāo)的價值下降。最近的研究提示，DST在評價病人是否復(fù)發(fā)，指導(dǎo)維持治療用藥方面具有一定的價值。如果抑郁癥病人在治療后抑郁狀態(tài)好轉(zhuǎn)，同時DST轉(zhuǎn)陰，其復(fù)發(fā)的可能性較小;反之，如果抑郁好轉(zhuǎn)但DST持續(xù)陽性，其復(fù)發(fā)的幾率較大，需要長期的維持用藥。
由于地塞米松只作用于垂體的可的松受體，因此不能用于評價其他部位可的松受體功能的改變。因此，最近的研究中采用可的松代替地塞米松進(jìn)行此種抑制試驗，發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的可的松快速負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路存在缺陷。
(2)下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸：HPT軸的功能特點與HPA軸類似。下丘腦分泌的甲狀腺刺激素釋放激素(TRH)經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體后葉，刺激含有甲狀腺刺激素(TSH)的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放TSH。TSH經(jīng)體循環(huán)到達(dá)甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺素(T4)和3，5，3-三碘甲狀腺原胺酸(T3)的釋放。T4在甲狀腺之外也可被轉(zhuǎn)化為T3。而T4和T3對TRH和TSH的釋放又形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，達(dá)到生理平衡。
甲狀腺功能與情緒的關(guān)系在臨床上被認(rèn)識較早。甲狀腺功能的亢進(jìn)會伴發(fā)一系列的情緒癥狀，如焦慮、抑郁、激動、疲勞、情緒不穩(wěn)等。而甲狀腺功能低下的臨床表現(xiàn)在不少方面可與抑郁癥相混淆，如運動性遲滯、疲勞、性功能減退、抑郁情緒以及自殺傾向等。甲低所伴發(fā)的睡眠過多和體重增加有可能使醫(yī)生將之誤診為不典型抑郁癥。
如果不針對甲狀腺的原發(fā)病進(jìn)行有效的治療，單單采用抗抑郁藥物治療其伴發(fā)的情緒癥狀效果不佳。另一方面，采用三環(huán)抗抑郁藥與T3合并治療難治性抑郁癥經(jīng)常可獲得較好的療效。
抑郁癥病人可以出現(xiàn)甲狀腺素分泌晝夜節(jié)律的消失或平坦，其TSH和T3血清濃度也可下降，而TRH對TSH分泌的激動作用也消失或減弱，即TRH興奮試驗陽性。外源性TRH不能促進(jìn)TSH的分泌可能是由于抑郁癥病人長期存在TRH功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致TRH受體功能下調(diào)。與之相符的發(fā)現(xiàn)是抑郁癥病人存在腦脊液TRH含量的升高。而最近的研究也發(fā)現(xiàn)，直接向腦脊液中注射TRH可產(chǎn)生抗抑郁效果(Marangell等，1997)，因為它可以扭轉(zhuǎn)TRH受體功能下調(diào)所帶來的生理效應(yīng)。
TRH興奮試驗是曾經(jīng)用于協(xié)助抑郁癥臨床診斷的方法之一。其做法是，首先測定T3、T4和TSH基礎(chǔ)水平，于上午9時靜脈注射300～500μg的TRH，于注射后30、60和90min各取血測定血清TSH水平。若給藥后的最大值與注射前基線值的差異小于6μU/ml，即為TRH興奮試驗陽性。抑郁癥病人TRH試驗陽性率在40%左右，但它與DST試驗陽性者并不完全重疊。將這兩項試驗相互結(jié)合，陳光等發(fā)現(xiàn)其在抑郁癥病人的陽性率可達(dá)70%。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，10%的抑郁癥病人血清中存在抗甲狀腺抗體，在雙相Ⅰ型病人中最常見。事實上，見之于抑郁癥的這些HPT軸的功能變化并非抑郁癥所特有，也可見之于躁狂、酒依賴等病人。因此，其臨床意義有待進(jìn)一步探討。
(3)其他激素分泌的改變：生長激素(GH)的分泌存在晝夜節(jié)律，于慢眼動睡眠期達(dá)到高峰。抑郁癥病人這種峰值變平坦?？蓸范ㄋ鶎?dǎo)致的GH分泌增加在抑郁癥病人也變得遲鈍。
抑郁癥還可伴有其他激素分泌節(jié)律的改變。如退黑激素分泌下降，給予色氨酸不能促進(jìn)催乳素的分泌，尿促性素和黃體生成激素分泌下降，而在男性則會出現(xiàn)睪丸素水平的下降。
3.神經(jīng)免疫學(xué) 最近數(shù)十年的研究發(fā)現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。而在其中起橋梁作用的是內(nèi)分泌系統(tǒng)。由于內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)活動乃至免疫功能的影響因素頗多，因此，在了解它們與情感障礙的關(guān)系時需要注意到以下兩點： 首先，免疫功能與內(nèi)分泌功能之間存在密切的相互調(diào)節(jié)，因此影響內(nèi)分泌功能的精神障礙或生活事件均可能對免疫功能造成影響。這在治療軀體疾病尤其是感染、腫瘤伴發(fā)的情感障礙的時候必須充分考慮到。再者，由于免疫功能對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能存在反向調(diào)節(jié)，因此免疫調(diào)質(zhì)如細(xì)胞因子和免疫學(xué)過程可能會影響到神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，進(jìn)而在精神障礙的病理生理學(xué)過程中起重要作用。概括來說，情感障礙伴隨的免疫功能改變既可能是果，進(jìn)而影響患者的生理功能，也可能是因，由此導(dǎo)致情感障礙的形成或遷延。
有關(guān)應(yīng)激事件對免疫系統(tǒng)的影響開始最早。應(yīng)激事件對免疫系統(tǒng)的影響可以是興奮性的也可以是抑制性的，取決于事件的持續(xù)時間。在喪親者免疫功能變化的研究中發(fā)現(xiàn)，喪親者的抑郁程度與其免疫功能變化密切相關(guān)。對抑郁癥的早期研究發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞免疫反應(yīng)下降。但此后的研究結(jié)果各不相同。但嚴(yán)重抑郁、年長、男性病人的免疫功能改變較為突出。
情緒障礙和應(yīng)激事件可以影響免疫功能，而免疫功能的改變也可能成為情感障礙的原因。最初的證據(jù)來自各種細(xì)胞因子水平升高狀態(tài)中所出現(xiàn)的行為癥狀，包括抑郁情緒。這些表現(xiàn)被稱為患病行為(sickness behavior)。它是由于趨炎細(xì)胞因子的應(yīng)用所造成的，這些因子包括白細(xì)胞介素(IL)2和3、腫瘤壞死因子、干擾素-α/β等。其癥狀有衰弱、疲乏、倦怠、快感缺失、貪睡、厭食、社交孤立、痛覺過敏以及注意力不集中等。在重性抑郁癥也發(fā)現(xiàn)有血清趨炎細(xì)胞因子水平的升高，包括IL-6和快反應(yīng)蛋白(如觸珠蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-酸性糖蛋白)。這種快反應(yīng)過程可能導(dǎo)致L-色氨酸含量下降，致使腦中5-HT水平下降。另外，IL-l可通過直接抑制糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)及其功能而阻斷糖皮質(zhì)激素對效應(yīng)組織的作用，因而通過損害其負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能而致使HPA軸功能亢進(jìn)。
4.睡眠與腦電生理異常 入睡困難、早醒、時睡時醒或睡眠過度是抑郁癥的常見癥狀。而躁狂時則常出現(xiàn)睡眠要求減少。因此，情感障礙與睡眠以及睡眠腦電變化的關(guān)系很早就受到研究者的重視。主要發(fā)現(xiàn)有：睡眠出現(xiàn)延遲、快眼動(REM)睡眠潛伏期(從入睡到REM睡眠開始的時間)縮短、首次REM睡眠時程延長、δ波睡眠異常等。腦電圖研究則發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人存在P300和N400潛伏期延長。全睡眠剝奪或REM睡眠療法對抑郁癥具有短期的良好療效，這也說明睡眠節(jié)律改變在情感障礙發(fā)病中具有重要意義。
由于抗癲癇藥物治療雙相障礙有效，使人們認(rèn)識到腦電生理活動與情緒活動之間存在密切的關(guān)系。有一種“點火”學(xué)說認(rèn)為，反復(fù)給神經(jīng)元施加閾下刺激最終會導(dǎo)致動作電位。因此，情感障礙病人可能存在大腦顳葉皮質(zhì)的反復(fù)“點火”狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)活動的不穩(wěn)定，這可能與雙相情感障礙有關(guān)。而抗癲癇藥如丙戊酸鈉、卡馬西平，就是由于阻斷了這種反復(fù)的閾下電刺激起到情緒穩(wěn)定作用。
5.腦影像學(xué)研究 有關(guān)情感障礙的腦影像學(xué)研究尚無一致的可重復(fù)的結(jié)論性研究成果?，F(xiàn)有的研究有以下發(fā)現(xiàn)：
①部分雙相Ⅰ型病人，尤其是男性，存在腦室擴大;
②重性抑郁癥患者的腦室擴大不如雙相Ⅰ型病人顯著，但具有精神病性癥狀的抑郁癥病人的腦室擴大較明顯;
③磁共振成像(MRI)研究也發(fā)現(xiàn)重性抑郁病人尾狀核體積縮小，額葉萎縮;
④抑郁癥病人海馬T1松弛時間異常;
⑤雙相Ⅰ型病人發(fā)現(xiàn)有深層白質(zhì)損害;
⑥采用單光子發(fā)射成像(SPECT)或正電子發(fā)射成像(PET)，部分抑郁癥患者大腦皮質(zhì)，尤其是額葉皮質(zhì)血流量減少;
⑦采用磁共振光譜(MRS)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，雙相Ⅰ型病人存在細(xì)胞膜磷脂代謝的異常，這與雙相情感障礙發(fā)病的第二信使學(xué)說以及Li 離子的作用位點相吻合。動物試驗中也發(fā)現(xiàn)了Li 離子對磷脂代謝的影響。
6.遺傳學(xué)研究 迄今為止的遺傳學(xué)研究肯定地發(fā)現(xiàn)，在情感障礙的發(fā)病中遺傳學(xué)因素具有重要作用，但遺傳學(xué)影響的作用方式則十分復(fù)雜。只用遺傳學(xué)一種因素解釋情感障礙的發(fā)生是行不通的。心理社會因素不但在情感障礙發(fā)病中起重要作用，在某些病人可能起決定作用，直接導(dǎo)致障礙的發(fā)生。另一方面，遺傳因素對雙相障礙的影響較抑郁癥為強。
(1)家系調(diào)查：情感障礙的家系調(diào)查結(jié)果比較一致。雙相障礙病人先證者的一級親屬中雙相障礙的發(fā)生率較正常人的一級親屬高8～18倍，而抑郁障礙的發(fā)生率較之高2～10倍。抑郁癥先證者一級親屬中雙相障礙發(fā)生率較正常人一級親屬高1.5～2.5倍，而抑郁癥發(fā)病率較之高2～3倍。這種差距隨被調(diào)查者與先證者血緣關(guān)系的疏遠(yuǎn)而縮小。雙相障礙的遺傳度也較高，表現(xiàn)在50%的雙相障礙病人的雙親至少有一位患有情感障礙。如果雙親中有一位患有雙相障礙，其子女發(fā)生情感障礙的幾率為25%;而如果雙親均有雙相障礙，其子女發(fā)生情感障礙的幾率則增加到50%～75%。
(2)雙生子調(diào)查：雙生子調(diào)查的主要發(fā)現(xiàn)是單卵雙生子問雙相情感障礙同病率為33%～90%，重性抑郁癥同病率約50%。而異卵雙生子間雙相障礙同病率為5%～25%，重性抑郁癥同病率10%～25%。盡管每個個別研究所報道的同病率各不相同，但每個研究幾乎均發(fā)現(xiàn)雙卵雙生子的同病率顯著高于異卵雙生子。
(3)寄養(yǎng)子調(diào)查：有研究者認(rèn)為，存在情感障礙的父母或有此種患者的家庭會對其子女造成不利的環(huán)境影響，進(jìn)而導(dǎo)致精神障礙發(fā)生率的升高。也就是說，單單進(jìn)行家系或雙生子調(diào)查尚不足以完全確證遺傳因素的作用。而寄養(yǎng)子研究的調(diào)查對象為具有情感障礙的父母的生物學(xué)子女在出生后即寄養(yǎng)到別的正常家庭中的情況。由于孩子在出生后不久即寄養(yǎng)到別處，因此可以基本排除血親對子女生長發(fā)育所帶來的環(huán)境影響。此類調(diào)查同樣顯示情感障礙具有明顯的遺傳傾向。Mendlewicz &Rainer(1977)調(diào)查了29例雙相障礙寄養(yǎng)子的雙親，發(fā)現(xiàn)其血緣父母中31%存在情感障礙，而其寄養(yǎng)父母中只有12%存在情感障礙。寄養(yǎng)先證者血親的情感障礙發(fā)病率與其他雙相障礙先證者血親的發(fā)病率(26%)接近，明顯高于正常寄養(yǎng)子的血親和養(yǎng)親(2%～9%)。其他研究結(jié)果與此類似，均發(fā)現(xiàn)患病父母的親生子女即使寄養(yǎng)到基本正常的環(huán)境中仍具有較高的情感障礙發(fā)生率。而患病父母的寄養(yǎng)到別處的親生子女情感障礙的發(fā)生率與未寄養(yǎng)的子女接近，顯示環(huán)境因素在其中所起的作用不如遺傳因素來得直接和重要。
(4)基因連鎖研究：采用最新的限制性酶切片斷長度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)，不少研究者對特定基因或基因標(biāo)記與情感障礙進(jìn)行了不少有益的探索性研究。業(yè)已報道的與情感障礙，尤其是雙相障礙相關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記包括第5、11和X染色體。如果與情感障礙的生物化學(xué)改變共同考慮，可以發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因位于第5號染色體上，酪氨酸羥化酶(兒茶酚胺合成途徑的限速酶)基因位于第11號染色體上。這些研究有些只是孤立的單個報道，有些被后來的研究重復(fù)，有些則在以后的研究中未能成功地重復(fù)出來。迄今為止，沒有一項研究成果能夠被重復(fù)驗證。其原因可能是與某種基因可能與某個家庭的情感障礙發(fā)生有關(guān)，但不一定具有普遍意義。Egeland等(1987)對Amish家族雙相障礙的基因連鎖研究具有很好的代表性。盡管研究者成功地將相關(guān)基因定位于第11號染色體的短臂上，但其結(jié)果在其后的研究中未能被成功地重復(fù)。X染色體與雙相障礙的連鎖研究結(jié)果與此類似。X染色體上含有色盲基因和葡萄糖-6-磷酸水解酶基因，因而這兩種疾病都是X-連鎖遺傳性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙與此兩種基因存在連鎖，而另外的一些研究則否定了這種結(jié)果?？赡苓@種連鎖存在于一部分(也許不是大部分)患者之中。無論如何，在解釋基因連鎖研究結(jié)果時需要慎重。
7.心理社會因素 采用單一遺傳因素顯然無法滿意地解釋情感障礙尤其是抑郁癥的病因。即使遺傳因素在其發(fā)病中起重要作用，環(huán)境因素的誘發(fā)，乃至致病作用依然不容忽視。一般認(rèn)為，遺傳因素在情感障礙發(fā)生中可能導(dǎo)致一種易感素質(zhì)，例如某種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)或其他生理功能的不穩(wěn)定。而具有這種易感素質(zhì)的人在一定的環(huán)境因素的促發(fā)下發(fā)病。易感素質(zhì)并非全或無的存在，而是呈現(xiàn)一種過渡狀態(tài)。較為易感的人在較輕的環(huán)境因素影響下即可能發(fā)病;而較不易感的人在較重大的環(huán)境因素影響仍可能發(fā)病。當(dāng)然，易感素質(zhì)并不一定完全來自遺傳，早年生活經(jīng)歷如童年喪親經(jīng)歷的影響也是不可忽視的。比較安全的假設(shè)是，遺傳因素對雙相障礙影響較大，而環(huán)境因素對抑郁癥的發(fā)生作用更重要。
(1)生活事件與環(huán)境應(yīng)激事件：創(chuàng)傷性生活事件與心境障礙發(fā)病關(guān)系密切。在情感障礙發(fā)作前常常會存在應(yīng)激性生活事件。有人報道最近6個月內(nèi)有重大生活事件者，抑郁發(fā)作的危險率可增加6倍，自殺危險率增加7倍。生活事件的嚴(yán)重程度與發(fā)病時間有關(guān)，遇有意外災(zāi)害、至親亡故、較大經(jīng)濟損失等重大負(fù)性生活事件者，1年內(nèi)抑郁發(fā)作危險性比正常人群高。慢性心理社會刺激如失業(yè)、慢性疾病等也會導(dǎo)致抑郁發(fā)作。據(jù)西方國家調(diào)查，低階層比高階層重性抑郁癥患病率約高2倍，而雙相障礙以高階層為多。但應(yīng)指出，并非所有遭受重大事件者都得病，也不是都患心境障礙，本病的發(fā)生還需從遺傳、生理、生化等生物因素的綜合作用來全面考慮。一種解釋是，發(fā)生于首次發(fā)作前的應(yīng)激性生活事件會在病人身上產(chǎn)生導(dǎo)致腦生理活動的持久性改變。這種持久性改變可能會改變一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)的功能狀態(tài)，還可能出現(xiàn)神經(jīng)元的喪失和突觸體的減少等組織結(jié)構(gòu)上的改變。這樣就使患者處于一種高危狀態(tài)，此后的發(fā)作可能不需要明顯的應(yīng)激事件也可能發(fā)生。對于應(yīng)激事件在抑郁癥發(fā)生上的地位有不同的解釋。有人認(rèn)為它是病因性的，直接導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生;另一些人則認(rèn)為這種事件只是促發(fā)了一種潛在的狀態(tài)，使之提前發(fā)作而已。采用上述的易感素質(zhì)-環(huán)境因素過渡狀態(tài)理論可能更容易理解生活事件的作用。
(2)心理學(xué)理論：有關(guān)情感障礙發(fā)生的心理學(xué)理論很多，涉及經(jīng)典精神分析理論，精神分析導(dǎo)向的精神動力學(xué)理論，學(xué)習(xí)理論，認(rèn)知理論等。精神分析理論強調(diào)童年經(jīng)歷對成年期障礙的影響，將抑郁癥看做對親密者所表達(dá)的攻擊，以及未能擺脫的童年壓抑體驗。另外一些精神分析家認(rèn)為抑郁癥是存在于自我與超我之間的矛盾，或自我內(nèi)部的沖突。
學(xué)習(xí)理論則采用“獲得性無助”解釋抑郁癥的發(fā)生。動物試驗中發(fā)現(xiàn)，將動物放入一個無法脫逃的反復(fù)電擊處境中。動物在開始時會拼命地試圖擺脫。一段時間后，它會完全放棄努力，因而它了解到這種處境是無法擺脫的，它是處于一種無助狀態(tài)。而患有抑郁癥的人具有相同的無助體驗。如果醫(yī)生使病人獲得一種對自我當(dāng)前狀態(tài)的控制和支配感，抑郁狀態(tài)就會好轉(zhuǎn)。因此采用行為獎賞和正性強化方法治療抑郁癥有效。
認(rèn)知理論認(rèn)為，抑郁癥病人存在一些認(rèn)知上的誤區(qū)，如對生活經(jīng)歷的消極的扭曲體驗，消極的自我評價，悲觀無助。認(rèn)知治療的目的就是辨認(rèn)這些消極的認(rèn)知誤區(qū)，采用行為作業(yè)方法來矯正病人的思維。