(一)治療
有人認(rèn)為癡呆致病的原因復(fù)雜，療程較長，不可能有滿意的、單一的對因治療藥物，而對癡呆的治療持否定的觀點。但也有人認(rèn)為應(yīng)從實際需要出發(fā)，在目前尚無對因治療藥物的情況，先進(jìn)行對癥治療，有益于患者和照料者，主張癡呆患者越早治療，療效越好，而晚期患者治療較困難。當(dāng)然，按目前的科學(xué)水平要徹底治療癡呆是不可能的，但藥物治療是可以改善部分腦功能。對輕癥患者重點應(yīng)加強(qiáng)心理支持與行為指導(dǎo)，使病人盡可能長期保持生活自理及人際交往能力。鼓勵病人參加適當(dāng)活動和鍛煉，并輔以物理治療、康復(fù)治療、作業(yè)治療、記憶和思維訓(xùn)練。重癥病人應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，注意營養(yǎng)、預(yù)防感染。藥物治療癡呆的主要目的為：
①延緩或阻止癡呆嚴(yán)重程度的加重;
②減輕癡呆程度和改善記憶功能;
③抑制和逆轉(zhuǎn)癡呆早期的關(guān)鍵性病理發(fā)生;
④提高癡呆患者的日常生活能力，提高生活質(zhì)量;
⑤減少并發(fā)癥，延長存活期。
1.對癥治療 目的是控制伴發(fā)的精神病理癥狀。
(1)抗焦慮藥：如有焦慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮 (去甲羥安定)、勞拉西泮(羅拉)和三唑侖(海樂神)。劑量應(yīng)小且不宜長期應(yīng)用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語不清、共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)等副作用，及可能出現(xiàn)的矛盾反應(yīng)，加劇焦慮和激越。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。應(yīng)注意各種原因引起的疼痛，加劇病人的不安和失眠。此時可以佐以少量鎮(zhèn)痛藥。同時應(yīng)及時處理其他可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。
(2)抗抑郁藥：AD病人中約20%～50%有抑郁癥狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫者，應(yīng)先予勸導(dǎo)、心理治療、社會支持、環(huán)境改善即可緩解。必要時可加用抗抑郁藥。三環(huán)類抗抑郁藥對老年病人的主要副作用是直立性低血壓、中樞膽堿能副作用譫妄和外周抗膽堿能副作用口干、便秘、青光眼加劇和排尿困難。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平(多慮平)和馬普替林。近年來我國引進(jìn)了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)帕羅西汀(賽樂特)、氟西汀(優(yōu)克，百優(yōu)解)，均每次20mg，口服，1次/d;舍曲林(左洛復(fù))50mg，口服，1次/d。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環(huán)類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。
(3)抗精神病藥：有助控制病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應(yīng)使用小劑量，并及時停藥，以防發(fā)生毒副反應(yīng)。氯丙嗪因易引起體位性低血壓和抗膽堿能副作用，老年人一般少用，可考慮小劑量奮乃靜，常用量4～8mg/d，口服。硫利達(dá)嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監(jiān)測ECG。氟哌啶醇的鎮(zhèn)靜和體位性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外反應(yīng)。
近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奧氮平2.5～5mg/d。
2.益智藥或改善認(rèn)知功能的藥 目的在于改善認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展。這類藥物的研制和開發(fā)方興未艾，新藥層出不窮，對認(rèn)知功能和行為都有一定改善，認(rèn)知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物、腦血管擴(kuò)張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉?，F(xiàn)列表如下。
(1)作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物：1980年代AD藥物治療策略主要源于“膽堿功能低下”假說。神經(jīng)化學(xué)和藥理學(xué)資料均顯示AD病人核心癥狀記憶喪失與大腦乙酰膽堿水平密切相關(guān)。AD的膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性神經(jīng)遞質(zhì)缺陷。AD的膽堿能神經(jīng)元明顯受損，特別是皮質(zhì)和海馬、前腦Meynert基底核(nbM)和中膈區(qū)等部位。這些腦區(qū)的乙酰膽堿基轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)活性降低，膽堿能系統(tǒng)活性下降，引起腦中乙酰膽堿濃度的減少，而大量的動物實驗和臨床治療結(jié)果證明，膽堿能系統(tǒng)和記憶、學(xué)習(xí)能力密切有關(guān)。膽堿能系統(tǒng)阻滯能引起記憶、學(xué)習(xí)的減退，與正常老年的健忘癥相似。如果加強(qiáng)中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學(xué)習(xí)記憶能力。因此，膽堿能系統(tǒng)改變與AD的認(rèn)知功能損害程度密切相關(guān)，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進(jìn)和維持殘存的膽堿能神經(jīng)元的功能。這類藥主要用于AD的治療。
①乙酰膽堿前體類藥物：以增加乙酰膽堿合成和釋放如乙酰膽堿前體膽堿和乙酰膽堿釋放劑4-氨力農(nóng)(4-amino-pyridine)，目前尚缺大樣本臨床驗證。乙酰膽堿(Ach)是膽堿能系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，在突觸前膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)，可自行合成Ach。其合成的過程如下：
膽堿乙?；?br /> ↓
膽堿 乙酰輔酶A→乙酰膽堿 輔酶A
20世紀(jì)70～80年代曾用膽堿和卵磷脂治療AD，但前體類藥物難以進(jìn)入腦組織而且受膽堿乙酰化酶的影響，也可能與AD的膽堿能神經(jīng)元對膽堿的需求并不增加。結(jié)果表明，這兩種藥幾乎無效，但對這類藥物的研究并未停止，因為它們可能具有激活膽堿能受體和神經(jīng)營養(yǎng)的作用。
②乙酰膽堿酯酶抑制劑：釋放在突觸間隙的Ach主要靠AchE水解而消除，體內(nèi)水解Ach的酶有兩種：AchE，又稱真性或特異性AchE;丁酰膽堿酯酶(BuchE)，又稱假性或非特異性AchE。一般來說，真性AchE在神經(jīng)組織和骨骼、肌肉含量多，主要是破壞Ach;而假性AchE主要存在于血漿、腸、皮膚等非神經(jīng)組織，主要是破壞丁酰膽堿，其中AchE比水解丁酰膽堿強(qiáng)。因此，臨床上用可逆性乙酰膽堿酯酶劑(AchEI)來抑制AchE，水解Ach強(qiáng)度，提高腦內(nèi)Ach的濃度以治療AD，而且已取得一定的療效，是AD治療的首選藥物。
美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療AD認(rèn)知功能損害的AchEI是他克林(Tacrine)和多奈哌齊(Donepezil)。我國研制的石杉堿甲(Huperzine A)已進(jìn)入臨床應(yīng)用。目前常用的藥物有以下幾種。
A.他克林：1986年報道了一種半衰期較長，能口服的AChEI 3，4-四氫氨基吖啶(tetrahydroaminoacridine，THA)，又名四羥基吖啶氨(THA)，商品名為Cognex，是FDA(1993)批準(zhǔn)的第1種治療AD認(rèn)知功能損害的藥物。該藥能通過血腦屏障，與AchE的一個疏水鍵區(qū)域結(jié)合而發(fā)揮抑制作用(可逆性結(jié)合)。其他與療效有關(guān)的作用有：a.與M1和N受體結(jié)合。b.抑制單胺氧化酶。c.促進(jìn)單胺類遞質(zhì)的釋放，抑制其回吸收，使多巴胺、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)升高。d.使Na 通道開放，K 通道關(guān)閉。療效、不良反應(yīng)與藥物劑量有關(guān)，小劑量療效不明顯。起始劑量40mg/d，分4次口服，以后每隔6周，每天增加40mg，直至最高劑量160mg/d。療程為6個月?？偟膩碚f，該藥可改善AD病人的行為和認(rèn)知功能，對輕或中度AD有效率為30%～51%，而安慰劑療效僅16%～25%。該藥常見的不良反應(yīng)為肝臟毒性作用，血清轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)增高，發(fā)生率達(dá)52%，尤以在開始28～60天內(nèi)，停藥后4～6周內(nèi)恢復(fù)正常。雖肝臟損害可逆，仍應(yīng)監(jiān)測肝功能。嚴(yán)重肝、腎病、心動過緩者禁忌。一般開始用藥2周查SGPT，劑量穩(wěn)定后可每3個月查1次。如果SGPT升至正常值5～10倍，應(yīng)停藥。其他常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛、肌痛、共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)激越和意識模糊。1996～1997年，國內(nèi)7家單位進(jìn)行他克林與安慰劑治療輕、中度AD的臨床雙盲驗證，共68例(兩組各34例)，療程12周，劑量為40mg，4次/d。結(jié)果顯示，他克林組有效率76%，安慰劑組18%，其中對生活功能的療效比記憶功能佳。不良反應(yīng)少而輕，僅18%他克林組病例SGPT升高。
B.多奈哌齊(Donepezil)：商品名安理申(Aricept)，第二代可逆性膽堿酯酶抑制劑，可有效改善AD的認(rèn)知功能。是FDA于1996年認(rèn)可的第2種治療AD的藥物。它和他克林的區(qū)別在于對中樞膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶，AChE)或特異性膽堿酯酶高度特異性，它對AchE的親和力比對BuchE的高，其血漿濃度與劑量呈線性關(guān)系，半衰期較長，為70h，主要經(jīng)尿、糞排出?？诜?～4h后可達(dá)血藥峰濃度，飲食對其吸收無明顯影響，不需4次/d給藥，1次/d即可，而療效和他克林相似。并在3周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。起始劑量為5mg/d，4周后增加到10mg/d。宜晚間1次服用，以減少消化道癥狀，如出現(xiàn)失眠則宜每天早晨服用。如需上調(diào)劑量，應(yīng)連服4～6周(5mg/d)后再上調(diào)。至少3～6個月后再決定是否繼續(xù)服用。如服用效果好，則建議長期服用。老年人及肝、腎病者不宜上調(diào)劑量。有50%左右的輕、中度AD經(jīng)治療有效，可緩解認(rèn)知功能的惡化。多奈哌齊還能減輕癡呆患者的行為障礙，特別對激怒、敵對、妄想、行為紊亂、脫抑制等行為障礙有效。其不良反應(yīng)較輕，主要有厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、失眠、肌痙攣，但輕微、短暫，繼續(xù)服藥在1～2天內(nèi)可緩解。由于該藥有擬膽堿作用，對于嚴(yán)重哮喘、心臟傳導(dǎo)阻滯、心動過緩者應(yīng)慎用。國內(nèi)用本藥開放治療65例輕至中度AD患者12周，結(jié)果有12.31%明顯改善;2.31%癥狀改善，27.69%癥狀無變化，69%癥狀惡化，有效率為64.62%。未見不良反應(yīng)。
C.石杉堿甲(Huperzine A)：商品名雙益平、哈伯因。本藥是我國首次開發(fā)研究的選擇性作用于腦部的可逆性AchEI藥物，是從石杉科石杉屬植物蛇足石杉(千層塔)提出的一種生物堿。是一種強(qiáng)效AChE抑制劑，毒性遠(yuǎn)較THA低。其作用特點為對AchE有明顯的選擇性抑制作用，易通過血腦屏障進(jìn)入腦部。動物實驗證明，本藥對動物的學(xué)習(xí)記憶功能有明顯的促進(jìn)作用，還能改善或保護(hù)腦缺氧、電抽搐產(chǎn)生的記憶損害，其治療指數(shù)比毒扁豆堿高7～10倍。人口服后10～30min可達(dá)血峰濃度，半衰期4～5h，由腎臟排泄。有效時間長，安全系數(shù)高。經(jīng)國內(nèi)臨床雙盲對照試驗證實，可提高人的指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像回憶，可改善癡呆和腦器質(zhì)性病引起的記憶功能減退。對良性記憶障礙優(yōu)于吡拉西坦，療后記憶商分值明顯提高。對AD也有一定療效，但與吡拉西坦比較無顯著性差異。對早、中期AD有效率達(dá)70.42%(對照組40.35%)。常用劑量100～450μg /d，分3次服用。常見不良反應(yīng)有口干、嗜睡、頭暈、食欲不振、胃腸道反應(yīng)、視力模糊、減慢心率等。故心動過緩者禁用。
D.加蘭他敏(Galanthamine)：又名強(qiáng)肌片、尼瓦林，英文名Nivalin。本品為石蒜科植物沃氏雪蓮花和水仙屬植物中所含的生物堿，系第2代AchEI。其選擇性高，對神經(jīng)元中的AchE抑制活性是血漿中BuChE活性的50倍?？诜笱庍_(dá)峰時間為2h，半衰期45h，由腎臟排泄。實驗證明，口服和注射有同等效果，體外的效價為毒扁豆堿的1/10作用。原用于治療重癥肌無力等疾病，于20世紀(jì)80年代初開始用于AD的治療。本藥對AD的療效比安慰劑好，可提高認(rèn)知功能和改善生活功能，但對混合性癡呆療效較低?？诜┝棵看?0mg，3次/d，不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，常見為惡心、嘔吐和腹瀉等。過量或過敏時，可出現(xiàn)流涎、心動徐緩、眩暈等，嚴(yán)重時需注射阿托品。1998～2001年上海地區(qū)對本藥和安慰劑進(jìn)行多中心、雙盲對照臨床驗證工作，共治療102例(兩組各51例)輕、中度AD。療程12周，開始劑量為5mg，2次/d，2周后為10mg，2次/d。結(jié)果顯示，本藥能明顯改善記憶功能，但對生活功能提高不大。總有效率為53%，而安慰劑為18%。主要不良反應(yīng)為惡心、心動過緩、失眠等。
E.利凡斯的明(卡巴拉汀)：商品名艾斯能(Exelon)。系氨基甲酸類衍生物，其藥理作用主要特點為同時抑制腦內(nèi)AchE和BuchE，即所謂“雙抑制”作用。BuchE與AchE一樣，與AD的主要病理特征(老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié))的進(jìn)展有密切的聯(lián)系，因而具有更強(qiáng)的治療效果。RSM與AchE結(jié)合形成氨基甲酰化復(fù)合物，使AchE處于被抑制狀態(tài)，直到酯位上的甲?；糠直涣u基取代才恢復(fù)其活性，即所謂“假性不可逆性”抑制。人服用RSM 3mg后約1.5h，腦脊液AchE活性下降40%。藥物達(dá)最大抑制作用后，AchE活性恢復(fù)至基礎(chǔ)水平約需9h。RSM對中樞神經(jīng)系統(tǒng)AchE的抑制作用明顯強(qiáng)于對外周的作用，其腦內(nèi)AchE的親和力是對外周的10倍。動物實驗結(jié)果表明，RSM能選擇性地抑制大腦皮質(zhì)和海馬的AchE，不僅能改善AD患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，如增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力和記憶力;同時對皮質(zhì)小腦通路和紋狀體通路的影響較小，因而可避免抑制呼吸中樞和產(chǎn)生錐體外系癥狀。RSM不依賴肝細(xì)胞色素P450酶系代謝，降解產(chǎn)物從腎臟清除，不受肝臟微粒體酶的影響。這一特性提示老年AD患者可同時服用不同種類的藥物，也使其更有廣泛的應(yīng)用前景?？诜SM吸收快，達(dá)峰時間0.83±0.26h，半衰期0.85±0.115h，易通過血腦屏障，生物利用度隨劑量增加而提高，與血漿蛋白結(jié)合力較弱(40%)，但不隨年齡增加而變化。代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。長期服用未見蓄積。臨床治療資料表明，RSM能明顯改善AD患者的認(rèn)知功能、延緩總體功能衰退、延長正常日常生活能力的時間以及減輕病情嚴(yán)重程度;ADAS-Cog的各子項目(如思維、定向力、測試訓(xùn)練、詞匯回憶、語言能力和識字能力等)都明顯改善有關(guān)，劑量達(dá)6～12mg/d的最為顯著;一般在第12周起效并可維持到治療結(jié)束(6個月)。RSM還能改善癡呆的行為障礙(焦慮、激越、淡漠、憂郁、妄想、幻覺等)。也有人報道，RSM也能治療路易小體型癡呆，特別對其行為障礙有明顯效果。開始劑量為1.5mg，2次/d;2周后如耐受良好，可逐漸加量至3mg，2次/d。如繼續(xù)服用2周耐受良好，可加至4.5mg，以至6mg，2次/d。每天最高推薦劑量為6mg，2次/d。如加藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，可將劑量減至患者能耐受的前一劑量水平。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉及眩暈、頭痛等，女性更多見。RSM的不良反應(yīng)與抑制BuchE有關(guān)。這些癥狀多發(fā)生于劑量調(diào)整階段，繼續(xù)服藥自行消失。如出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐可考慮使用止吐藥，對嚴(yán)重用藥過量患者可使用阿托品治療。
F.美曲磷脂(Metrifonate)：是一種長效AchEI，作用機(jī)制是拮抗由于N-甲基-D-天冬氨酸受體激動所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性和增加可溶性淀粉樣前體蛋白的分泌。常用劑量為30～60mg/d，1次/d，口服。藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系，起效緩慢，作用持續(xù)穩(wěn)定，療效與劑量有關(guān)。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、腹瀉、痛性肌痙攣、鼻炎，極少數(shù)患者在高劑量時出現(xiàn)輕微的脈搏減慢和血壓降低，無實驗室檢查方面的異常。原用于治療血吸蟲病，1990年開始用來治療AD。劑量為40～300mg/d。雖然其不良反應(yīng)小，能改善AD的認(rèn)知功能(ADAS-cog評分提高)。但其基本上是不可逆的AchEI，而且不易通過血腦屏障，療效不十分明顯，目前臨床已不常用。
G.其他：由于AchEI對AD的治療有較肯定效果，目前有很多新的AchEI藥物，如NIK-247(Amiridine)、Valnacrine、Fuperdin A等，但其療效仍需進(jìn)一步作臨床驗證。
③膽堿能受體激動劑：膽堿能受體有煙堿樣(N受體)和毒蕈樣(M受體)兩種受體，而Ach與M受體關(guān)系密切。激活M受體可引起兩種不同的細(xì)胞內(nèi)信號系統(tǒng)活動，其中M1與細(xì)胞內(nèi)第二信使磷酸肌醇有關(guān)，M2則通過耦聯(lián)蛋白Gi腺苷酸環(huán)化酶相耦聯(lián)。這些都與人的學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)。動物實驗時，用膽堿能受體激動劑能改善學(xué)習(xí)和記憶功能。隨著AD病程的進(jìn)展，膽堿能神經(jīng)元數(shù)量逐步減少，釋放的Ach量也下降，使AchEI療效降低，而受體的數(shù)量變化不大，因此M受體激動劑更有廣泛的使用價值。近年來，開發(fā)了一些作用于M1受體的激動劑，如氯貝膽堿(Bethanechol Chloride)、檳榔堿、尼古丁，但它們的療效并不確切。新藥占諾美林(xanomeline)和SB202026，是一種強(qiáng)效選擇性M1受體激動劑。用11C-標(biāo)記±xanomeline PET研究表明，該藥通過血腦屏障優(yōu)先與紋狀體和新皮質(zhì)受體結(jié)合，雙盲安慰劑對照研究300例輕、中度AD病人，除認(rèn)知改善外，對AD的非認(rèn)知癥狀(如行為和某些精神癥狀)也顯示明顯劑量依賴的改善。初步報道治療劑量范圍病人耐受性好，大劑量可出現(xiàn)多汗、流涎和胃腸不適，因系新藥，其療效和副反應(yīng)尚有待大樣本進(jìn)一步證實。另外，AD腦組織內(nèi)(額、顳葉，海馬等部位)N受體數(shù)量降低。有人發(fā)現(xiàn)中樞N受體拮抗劑美卡拉明(美加敏)可產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害。為此，近年來有人用N受體激動劑(煙堿、ABT-48等)治療AD，但也沒有取得滿意的效果。
④乙酰膽堿釋放促進(jìn)劑：主要是4-氨基吡啶(4-AP)和DUP966。前者能增加Ach釋放至突觸間隙，但療效報道不一，與Ach前體合用可能更好。后者的化學(xué)性能與4-AP相似，能增加多巴胺和5-HT釋放，動物實驗發(fā)現(xiàn)能改善學(xué)習(xí)行為，但無臨床報道。
⑤作用于其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)藥物：AD除膽堿能系統(tǒng)外，還有去甲腎上腺素、5-HT和神經(jīng)肽等缺陷，人們總希望通過這些系統(tǒng)缺陷的糾正而治療AD。目前正在研究的有單胺類藥物(可樂定，司來吉蘭)、神經(jīng)肽類(ACTH)、加壓素(VP)、谷氨酸能類藥物(環(huán)絲氨酸、米拉醋胺)等。但這些藥均在研制或動物實驗中，進(jìn)入臨床應(yīng)用還需要一段時間。
(2)腦代謝賦活藥物：此類藥物的作用較多而復(fù)雜，主要是擴(kuò)張腦血管，增加腦皮質(zhì)細(xì)胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進(jìn)腦細(xì)胞的恢復(fù)，改善功能腦細(xì)胞，從而達(dá)到提高記憶力目的。目前此類藥物很多，常用的有下面幾類。
①麥角堿衍生物：此類藥物的代表藥有甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿、喜德鎮(zhèn))、舒腦片、尼麥角林(腦通)等。
A.甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿)：此藥為3種麥角堿雙氫衍生物的等量混合物，有較強(qiáng)的α受體阻斷作用，能改善腦神經(jīng)元對葡萄糖的利用?？膳c多種生物胺受體結(jié)合，產(chǎn)生部分或完全的激動或拮抗，改善老年人腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能。改善腦血流循環(huán)，使缺血動物腦皮質(zhì)毛細(xì)血管擴(kuò)張，血流增加，腦的氧利用增加10%。阻滯血管α和5-HT受體，抑制血管收縮，降低收縮壓和舒張壓。原用于急性缺血和出血性腦病、卒中后遺癥、血管痙攣性頭痛等腦血管疾病，目前主要用于癡呆疾病的治療。據(jù)報道對VD療效比AD好，另外也有此藥可延緩認(rèn)知功能下降速度的報道。但也有人對其臨床效果的報道持懷疑態(tài)度。此藥不良反應(yīng)少，少數(shù)人有暫時胃部不適如惡心等。個別患者可發(fā)生煩躁不安、竇性心動過速、直立性低血壓等。嚴(yán)重動脈硬化、心臟器質(zhì)性損害、腎功能障礙及低血壓患者禁用。
B.尼麥角林(腦通)：又名麥角溴煙酯。為一半合成麥角生物堿類，是腦血管循環(huán)代謝改善劑。能加強(qiáng)腦細(xì)胞的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換，從而改善記憶功能，使慢性腦功能不足所產(chǎn)生的諸如行動不便及語言障礙等癥狀群獲得好轉(zhuǎn)。偶有暫時性直立性低血壓及眩暈發(fā)生。少數(shù)人有心慌、出汗、顏面潮紅、惡心和失眠等反應(yīng)。
C.甲磺酸雙氫麥角毒堿(舒腦寧)：為3種麥角生物堿半合成混合制劑。作用于腦血管運動中樞，抑制血管緊張，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦細(xì)胞代謝和增加氧利用。適用于急性缺血性腦血管病、腦動脈硬化、腦外傷后的頭痛、頭暈。副反應(yīng)為惡心、嘔吐、口干等。5.0mg/d，分早晚兩次服。肌內(nèi)或皮下注射，0.3mg/次,1次/d。
②吡咯烷酮衍生物：此類藥物應(yīng)用較早，其主要作用為增強(qiáng)神經(jīng)傳遞、平衡細(xì)胞內(nèi)外Ca2 和Na 濃度，影響載體介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運，進(jìn)而恢復(fù)腦細(xì)胞功能。
A.吡拉西坦：能激活、保護(hù)腦神經(jīng)元，改善各種類型腦缺氧及理化因素造成的腦損傷。改善微循環(huán)和紅細(xì)胞柔韌性，抑制血小板凝集等。用于腦動脈硬化及腦血管意外所致的記憶和思維功能減退，長期服用未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，僅偶有口干、食欲缺乏、便秘、睡眠不佳等，停藥后即可消失。
B.吡拉西坦(piracetam)：茴拉西坦(吡乙酰胺),為GABA衍生物。可增進(jìn)腦細(xì)胞腺苷酸激酶活性，促進(jìn)ATP形成，增加葡萄糖利用和蛋白質(zhì)、脂類及RNA合成。對AD的注意力、記憶力有一定改善作用，劑量1.2～2.4g/d，分3次服。常有口干、食欲減退等副作用，有報道與膽堿同用效果好。
C.茴拉西坦：商品名阿尼西坦、三樂喜，是吡咯烷酮第2代新藥。1988年上市。本藥主要作用為對谷氨酸有關(guān)受體功能有上調(diào)作用，尤其對左旋谷氨酸受體有特異作用。其易通過血腦屏障而選擇性作用于海馬，對腦細(xì)胞代謝有激活作用，保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能，也能預(yù)防和改善電抽搐所致的記憶損害。臨床用于腦供血不足和認(rèn)知損害。在日本被推薦用于腦梗死后抑郁和焦慮。1990年國內(nèi)進(jìn)行臨床新藥驗證，和安慰劑作雙盲對照實驗，共治療112對老年記憶減退癥、50對VD和57對AD患者，療程均為2個月;劑量為200mg，3次/d。結(jié)果表明，3組中本藥的療效均高于安慰劑，能顯著改善記憶力和提高癡呆患者的生活能力。不良反應(yīng)較輕，偶見口干、鼻塞、嗜睡、便秘等。
D.奈非西坦(Nefiracetam)：由日本第一制藥公司研制和開發(fā)的吡咯烷酮類第3代新藥。此藥有改善腦細(xì)胞代謝和神經(jīng)傳遞雙重作用。對腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能障礙有明顯改善作用，對腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)有激活作用，能促進(jìn)單胺系統(tǒng)新陳代謝等作用。已有用此藥治療AD和VD的報道，結(jié)果表明不但可改善認(rèn)知功能，而且也可治療精神癥狀，如情緒失控、孤獨淡漠和行為障礙等。1998～2000年國內(nèi)6個地區(qū)15個醫(yī)院聯(lián)合對此藥按嚴(yán)格的GCP標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行長達(dá)6個月的和安慰劑雙盲對照治療輕到中度AD和VD臨床驗證工作。結(jié)果表明，此藥都有改善AD和VD患者的記憶認(rèn)知功能作用，其中AD優(yōu)于VD。其不良反應(yīng)較輕，主要為口干、惡心、嘔吐、頭暈、興奮和失眠等。今后乃須進(jìn)一步加以論證。
E.吡硫醇(腦復(fù)新)：為VitB6衍生物，可增強(qiáng)頸動脈的血流量，促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸的代謝，改善全身的同化作用，并有促進(jìn)腦生物電作用，該激活作用不使患者興奮而失眠，但可使注意力集中，記憶力提高。臨床用于多種腦功能障礙，劑量300～600mg/d，分3次服，不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、皮疹，偶有興奮失眠，但停藥即可消失。孕婦忌用。
③Ca2 拮抗藥：目前研究證實，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度過高或鈣超載也是細(xì)胞凋亡的重要因素。如果神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可引起神經(jīng)可逆性和認(rèn)知功能的減低，嚴(yán)重時細(xì)胞死亡而出現(xiàn)癡呆。用Ca2 拮抗藥可能有助緩解AD進(jìn)展。
A.氟桂利嗪(西比靈)：屬二苯烷基胺化合物，為一選擇性Ca2 拮抗劑，對缺血和病理刺激下開放的鈣通道起阻滯作用。有擴(kuò)張腦血管，對神經(jīng)系統(tǒng)腦血管的作用最為明顯，阻止因過量鈣離子跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引致的細(xì)胞損傷與死亡。對多種因素造成的腦或心肌缺氧均有保護(hù)作用。能解除血管的痙攣或收縮，增加血流量，改善微循環(huán)，降低血液黏滯度，防止血栓形成，適用于大腦與外周循環(huán)障礙的維持治療。不良反應(yīng)有嗜睡、疲倦。長期服用有體重增加的報道。如服后出現(xiàn)精神呆板或錐體外系癥狀時，應(yīng)立即停藥。孕婦慎用，急性腦出血性疾病患者忌用，有震顫麻痹病史者禁用。劑量每晚5～10mg。
B.尼莫地平(Nimodipine)：是雙氫吡啶類鈣拮抗劑的第二代新藥。1985年首次上市。該藥能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度。阻止細(xì)胞外鈣內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，從而消除細(xì)胞內(nèi)鈣超載。由于細(xì)胞內(nèi)鈣減少，脂質(zhì)氧化酶系統(tǒng)激活減少，氧自由基底物次黃嘌呤和黃嘌呤生成減少，從而起到抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基的作用。該藥為脂溶性，易透過血腦屏障而作用于腦血管。還有較強(qiáng)選擇性擴(kuò)張腦血管作用，在不影響外周血流量和血壓的劑量下，能增加腦血流量，減少腦缺血性損害。動物實驗證明，它可促進(jìn)受傷神經(jīng)再生，感覺運動功能恢復(fù)。能增加動物探索行為，改善學(xué)習(xí)記憶功能，是迄今動物實驗中發(fā)現(xiàn)的改善記憶作用最強(qiáng)的藥。故為目前公認(rèn)的治療腦血管病首選藥物。尼莫地平每天30mg開始，如能耐受可漸增至90mg/d，分3～4次服。不良反應(yīng)有頭暈、口干、低血壓，治療期間應(yīng)監(jiān)測血壓。尼莫地平對AD、VD或其他原因癡呆的治療結(jié)果表明，除能顯著改善患者的認(rèn)知功能外，對患者的情感和行為也有改善治療效果。國內(nèi)有人(1988)曾用尼莫地平治療AD、VD和高血壓性記憶障礙，療程3個月至1年，劑量為120～180mg/d。結(jié)果表明患者的指向記憶、聯(lián)想記憶、無意義圖形再生、圖形自由回憶、人像特點聯(lián)系回憶和記憶商等6項中5項有明顯改善。不良反應(yīng)輕微，偶見胃腸道不適、口干、一過性頭暈和皮膚發(fā)紅、發(fā)癢。有腦水腫及顱內(nèi)壓增高者慎用，孕婦或哺乳期婦女酌情應(yīng)用。盡可能避免與其他Ca2 拮抗劑或β受體阻滯劑并用。
④抗炎藥：免疫反應(yīng)和炎癥可能對在AD的神經(jīng)元起了破壞作用。流行病學(xué)調(diào)查顯示抗炎藥應(yīng)用和AD發(fā)病存在明顯負(fù)相關(guān)，有人認(rèn)為自身免疫反應(yīng)可能是AD發(fā)病原因之一。經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎老人，患AD和認(rèn)知障礙的危險性明顯降低。在AD患者的腦組織神經(jīng)病理學(xué)研究顯示，在老年斑淀粉樣核心周圍可見包圍致密的反應(yīng)性小膠質(zhì)，通過對AD患者血清學(xué)、腦脊液和死后腦組織的系統(tǒng)檢查，發(fā)現(xiàn)存在大量特征性的免疫反應(yīng)(急性期反應(yīng)物、細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)、小膠質(zhì)等的改變)。因此也有人提出AD損害特征是一種慢性神經(jīng)炎癥狀。炎性反應(yīng)參與了細(xì)胞內(nèi)氧化環(huán)境產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。為此提出了用抗炎藥(尤其是非甾體類抗炎藥物)治療，可能通過抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)，如抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生，干擾老年斑形成從而緩解AD組織破壞的進(jìn)程或預(yù)防疾病的發(fā)生，進(jìn)而影響AD疾病過程。
A.非甾體類抗炎藥物：AD損害特征是一種慢性神經(jīng)炎癥狀態(tài)，整個過程不具有典型自身免疫反應(yīng)的參與，這種炎癥反應(yīng)可能進(jìn)一步促進(jìn)了神經(jīng)元破壞。正因為其是一種炎性反應(yīng)，抗感染治療就能預(yù)防和防止疾病的進(jìn)展。Mcgeer等對9個國家有關(guān)的17篇資料進(jìn)行分析后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗炎藥物可以延緩AD的進(jìn)展。Rogers等曾對28例AD患者進(jìn)行6個月的吲哚美辛(消炎痛)和安慰劑的對照試驗，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛(消炎痛)組在治療前后心理測試中的認(rèn)知操作分比安慰劑組高。臨床上常用的非甾體類抗炎藥物有阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、甲氯芬那酸(甲氯滅酸)、吡羅昔康(炎痛喜康)等。由于此類藥物明顯的腸胃道等不良反應(yīng)而限制臨床的應(yīng)用。
B.腎上腺皮質(zhì)激素：此藥是臨床上常用的抗炎和免疫抑制劑，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病的主要治療藥物。其治療效果是由于抑制白細(xì)胞的黏附、聚集、吞噬和儲積，抑制前列腺素和白三烯的合成、白細(xì)胞溶解、遲發(fā)性超敏反應(yīng)損害等作用所致。但AD的治療常需要長期使用，中或大劑量激素治療可產(chǎn)生一系列的問題，長期使用難以實施。如小劑量長期使用，也會損害海馬神經(jīng)元，影響記憶力，故使用時應(yīng)慎重。
⑤大腦水解物制劑：這類藥物大多數(shù)是從動物(牛、豬等)腦組織或血液經(jīng)人工提煉的動物蛋白質(zhì)，其成分復(fù)雜，主要為肽類、氨基酸、酶類、無機(jī)鹽等。其主要作用為促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，提高腦細(xì)胞利用葡萄糖、氧的能力，以恢復(fù)腦細(xì)胞功能。一般用于治療腦血管疾病，近年來對AD也有療效。主要藥物有以下幾種。
A.腦蛋白水解物(腦活素)：商品名施普樂，是從豬腦蛋白通過生物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化酶解制成的一種低分子肽制劑。其主要作用非常復(fù)雜，主要有加強(qiáng)乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，增加腺苷酸環(huán)化酶活性，向腦細(xì)胞直接提供所需要的適當(dāng)氨基酸序列的肽，增加大腦活動所需要葡萄糖的供應(yīng)，主要用于腦血管，腦外傷、大腦反應(yīng)不全等疾病及其后遺癥的治療。目前又用于AD、VD等癡呆疾病的治療，其中對VD的療效比AD好。不良反應(yīng)偶有過敏、惡心、寒戰(zhàn)和注射太快中的熱感。有過敏體質(zhì)者慎用，嚴(yán)重胃功能障礙者及妊娠頭3個月者禁用。
B.小牛血去蛋白提取物(愛維治)：是從出生6個月內(nèi)小牛血液通過超過濾等復(fù)雜現(xiàn)代技術(shù)制備的生物制劑。一般作用與腦活素相同外，還含有一種特殊的成分——肌醇磷酸寡糖，具有胰島素樣作用，但不影響人的胰島素分泌。因而此藥促進(jìn)腦細(xì)胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，改善缺血、缺氧組織的能量代謝，以恢復(fù)細(xì)胞的功能。另外對各種組織有增殖作用，而且與各種人類生長因子有協(xié)同作用。此藥適用于腦血管疾病及其后遺癥、外周性動靜脈炎的治療，還能促進(jìn)各類傷口的愈合。不良反應(yīng)較少，偶見過敏反應(yīng)(藥疹、紅斑等)。因有胰島素樣作用，可引起個別老人血糖降低，故有血糖低、過敏體質(zhì)者慎用。近年來，用此藥治療AD、VD和其他原因癡呆有較好的效果。1996～1998年國內(nèi)用此藥片劑與安慰劑進(jìn)行多中心、雙盲對照治療輕至中度AD的臨床驗證，共治療68例(兩組各34例)，療程3個月，劑量為400mg，3次/d。結(jié)果表明，此藥明顯改善患者的記憶和認(rèn)知功能，提高患者的生活能力，不良反應(yīng)輕微。
⑥自由基清除劑、抗氧化劑：氧化自由基可能參與AD腦細(xì)胞死亡過程。自由基引起的β-淀粉樣蛋白沉積，與細(xì)胞膜產(chǎn)生反應(yīng)，引起細(xì)胞內(nèi)氧化過程，導(dǎo)致自由基釋放，AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，腦組織內(nèi)自由基增加。細(xì)胞核和線粒體，其中線粒體的DNA損害比細(xì)胞核更明顯，而在體外實驗中還發(fā)現(xiàn)其可引起培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞生成過氧化氫，進(jìn)而使細(xì)胞受損，而氧化代謝中產(chǎn)生的神經(jīng)毒性自由基可能是AD的神經(jīng)元退行性變的一個機(jī)制?？寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┠鼙Ｗo(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受淀粉樣蛋白的毒性，減少自由基生成和保護(hù)神經(jīng)元免受自由基損害。故有人用抗氧化劑(維生素E、司來吉蘭等)來治療AD或延緩AD的進(jìn)展。但這都是理論上的探討，在實際應(yīng)用中還缺乏證據(jù)。維生素E和司來吉蘭(丙炔苯丙胺)因有強(qiáng)抗氧化作用，作為自由基清除劑，已用于帕金森病治療。
⑦螯合劑：有些證據(jù)表明鋁與AD有關(guān)，鋁對膽堿能系統(tǒng)具有神經(jīng)毒性作用，因而試圖用螯合劑去鐵胺(甲磺酸去鐵胺)治療AD，對48例AD病人肌注該藥和安慰劑，為期2年的比較，該藥對日常生活技能評分有下降。但其療效不一定是由于螯合作用，有人證明該藥能抑制自由基生成并抑制炎癥。因需肌注及毒性副作用限制臨床應(yīng)用，另外鋁在AD病理中的作用一直是有爭議的。
⑧營養(yǎng)因子：又稱生長因子。近年神經(jīng)科學(xué)進(jìn)展和中樞神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，對中樞神經(jīng)元變性和再生的研究，具有重要理論和實際意義，也為AD病因?qū)W和治療開辟了新途徑。大量資料表明在神經(jīng)發(fā)育各階段，可能整個一生中，神經(jīng)元存活都受神經(jīng)營養(yǎng)因子影響。營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、神經(jīng)元存活因子(neuronal survival factor，NSF)和軸突伸長因子(neurite extension factor，NEF)，以NGF較為重要。據(jù)研究前腦膽堿能神經(jīng)元有NGF受體，與膽堿能神經(jīng)元關(guān)系密切。如將大鼠前腦基底節(jié)到海馬的神經(jīng)切斷作為AD動物模型，向該模型腦內(nèi)注入NGF，可使ChAT活性顯著提高，且腦內(nèi)生化改變與動物行為改善平行。因此有人提出營養(yǎng)因子代謝紊亂可能與AD神經(jīng)病理有關(guān)，并可用于AD治療。NGF為肽類物質(zhì)，不易通過血腦屏障，有人設(shè)想采用：腦室內(nèi)灌注人類重組NGF;移植含NGF編碼的細(xì)胞，使之表達(dá)并釋放NGF;研制作用于NGF受體，有NGF相似效應(yīng)的合成非肽化合物。目前這些受體已被克隆，但此項研究應(yīng)用于人類尚需時日。
⑨βA4生成特異化學(xué)抑制劑：AD可能有多種病因，通過不同生化途徑，最終導(dǎo)致AD病理改變，而βA4沉積是個關(guān)鍵。治療策略應(yīng)針對抑制/調(diào)節(jié)βA4生成，阻止淀粉樣蛋白合成和沉積，可望遏止疾病進(jìn)程。開發(fā)某些蛋白酶如β-和γ-分泌酶(secretase)抑制劑，以阻止或減少βA4生成?？?beta;-褶疊肽LiAβ5體外實驗?zāi)苡行Х乐?beta;纖維的生成。
銀杏黃酮苷(舒血寧)：系β-淀粉樣蛋白(βA4)生成特異化學(xué)抑制劑，銀杏葉提取物制劑，能清除過氧自由基，抑制膜脂過氧化，有抗血小板凝集和抗微血栓形成作用，可改善腦循環(huán)和神經(jīng)細(xì)胞代謝，增強(qiáng)記憶和改善認(rèn)知功能。劑量40～80mg，2～3次/d。
⑩中醫(yī)藥：癡呆形成的原因相當(dāng)復(fù)雜，涉及人體各個器官和系統(tǒng)，需多環(huán)節(jié)的治療，而無論單味或雙味中藥，其均含有多種成分，可作為癡呆的多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多方法的綜合治療，且不良反應(yīng)又小。在目前尚缺乏治療癡呆疾病有效方法時，應(yīng)大力發(fā)掘中藥治療癡呆疾病的潛力。中醫(yī)認(rèn)為老年癡呆的發(fā)病機(jī)制與年老臟腑衰老、心血漸耗、腎精虧虛，以致心腎失養(yǎng)，髓海空虛有關(guān)系，一般采用滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀、化痰通絡(luò)治則。目前有關(guān)治療癡呆疾病的中藥復(fù)方藥物有數(shù)十種，但臨床上常用的有通心絡(luò)、腦衰片、回精煎、心腦血康等。值得一提的是近年中藥促智藥的開發(fā)取得了可喜進(jìn)展，以下是具有潛在前景的3種中藥：
A.銀杏黃酮苷(銀杏葉提取物、EGB761)：商品名較多，如白路達(dá)、腦恩等，是銀杏葉提取物。其藥理作用為：a.增加對腦缺氧的耐受性。
b.抑制外傷和毒物所致腦水腫的發(fā)展。
c.降低視網(wǎng)膜水腫和損害。
d.抑制老年性膽堿能和腎上腺能受體的減少，增加海馬區(qū)膽堿的重吸收。
e.改善腦循環(huán)，從而改善腦的記憶和學(xué)習(xí)能力。
f.抑制血小板激活因子，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。目前在臨床上主要用于腦器質(zhì)性疾病引起的認(rèn)知障礙(如癡呆疾病)。不良反應(yīng)極少，偶爾可有輕微胃部不適、頭痛、皮膚過敏反應(yīng)。
B.復(fù)方海蛇膠囊：商品名喜開恩，為中藥復(fù)方制劑，系采用南海半環(huán)海蛇和玉足海參作原料而制成的純天然海洋生物制劑。主要含有海蛇和海參酶解成分，其有抗凝、抗血小板聚集、抑瘤作用。試驗研究證實，本藥有強(qiáng)智促記、滋陰壯陽、提高記憶、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長等作用，對老年記憶減退癥、AD和VD有一定的治療效果。
C.黃皮酰胺：是黃皮植物葉中提取的有效成分。經(jīng)回避實驗跳臺、避暗及水迷宮等多種實驗方法的行為學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其促智作用比吡拉西坦(腦復(fù)康)強(qiáng)50～100倍。黃皮酰胺來源于天然的生物，具有結(jié)構(gòu)新、促智作用強(qiáng)、作用機(jī)制獨特(鉀離子通道阻滯劑)、毒副作用少等優(yōu)點，可能是一種有前途的促智藥。
D.人參皂甙：近年來國內(nèi)外報道，人參可以促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，我國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張均田等采用多種方法和模型，證明人參皂甙Rgl可促進(jìn)記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)。Rbl主要是改善記憶的獲得和再現(xiàn)。推測Rbl和Rgl是通過神經(jīng)遞質(zhì)(或)和促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸合成影響記憶過程。長期攝入Rgl和Rbl，可增加小鼠腦重和腦皮質(zhì)厚度，并使幼鼠海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞上突觸數(shù)目明顯增多，也是一種頗具潛力的促智藥。
?雌激素：雌激素對腦功能有較多的影響，尤其是認(rèn)知功能，被認(rèn)為與AD的病理機(jī)制有關(guān)。雌激素受體位于海馬，海馬與記憶有關(guān)并受AD的影響。雌激素能增加膽堿乙?；傅尼尫牛趧游镌囼炛邪l(fā)現(xiàn)能增加CA1海馬區(qū)錐體細(xì)胞突觸的發(fā)生。其他可能的機(jī)制是可以降低Aβ的沉積和調(diào)節(jié)糖代謝及腦血流。近年來研究資料表明，雌激素有清除自由基、抗神經(jīng)萎縮、抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長等多種作用。自美國的一項有關(guān)用雌激素替代療法可能明顯延緩AD的發(fā)生報道后，目前又有很多有關(guān)文獻(xiàn)報道，但未有肯定的結(jié)論。多數(shù)人認(rèn)為雌激素延緩AD的發(fā)生和減少該病相對危險因素的作用機(jī)制尚不清楚，還需經(jīng)前瞻性臨床實驗和長期的隨訪來證明。應(yīng)注意其有增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌危險性等不良反應(yīng)。
腦血管擴(kuò)張劑：這類藥具有松弛小動脈血管壁平滑肌作用，促使血管舒張和增加腦的血流，提高腦皮質(zhì)細(xì)胞的供血、供氧。目前臨床上已經(jīng)用于改善腦血液循環(huán)的藥物大致可分4類：一類煙堿類制劑，常用的有煙醇(煙酰醇)和煙酸肌醇;二類罌粟堿樣作用的藥物，包括環(huán)扁桃酯(抗栓丸)、桂利嗪(腦益嗪)和罌粟堿;三類β受體興奮劑，有巴美生(硫酸丁酚胺)、異克舒令(Isoxsuprine);四類α受體抑制劑，包括甲磺酸雙氫麥角毒堿(雙氫麥角堿、喜得鎮(zhèn))和妥拉唑林(Tolazoline)。
A.罌粟堿(papaverine)：是不具鎮(zhèn)痛作用的鴉片生物堿，為平滑肌松弛藥，能增進(jìn)大腦血流量。劑量90～300mg/d，分2次服，副作用為顏面潮紅、惡心、食欲缺乏、頭昏、嗜睡等。
B.環(huán)扁桃酯(cyclandelate)：國內(nèi)商品名為抗栓丸。對照研究表明該藥能提高AD病人注意力，改善情緒。劑量600～900mg/d，分3～4次服，維持量每天300～400mg。不良反應(yīng)為顏面潮紅、皮膚灼熱感，頭痛和胃腸反應(yīng)。
C.異克舒令(isoxsuprine)：為β-受體激動劑，具有擴(kuò)張腦血管作用。劑量30～80mg/d，分3～4次服。副作用有顏面潮紅、眩暈、心悸、低血壓、無力、惡心等。
D.雙氯麥角堿(hydergine，海得琴，弟哥靜)：能促進(jìn)腦細(xì)胞代謝和增加大腦血流量，改善認(rèn)知功能。常用劑量3～4.5mg/d，分3次服用。一般需服數(shù)月才能見效。常見副作用有體位性低血壓、鼻塞及胃腸道反應(yīng)。
其他
A.阿米三嗪/蘿巴新(都可喜)：為抗缺氧藥，通過其主要成分烯丙哌三嗪和阿嗎堿提高血氧濃度，其中烯丙哌三嗪通過提高肺泡-毛細(xì)血管交換系統(tǒng)的效率來提高肺部血液帶氧量，增加動脈內(nèi)的氧量，來改善腦細(xì)胞的缺氧狀態(tài);而阿嗎堿能改善微循環(huán)，使烯丙哌三嗪提高血氧濃度的作用增強(qiáng)而持久。本藥能改善記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能，提高警覺性和注意力。用于需要氧的血管性或代謝性疾病，如腦血管疾病、缺血性眩暈、耳鳴和腦功能衰弱等。近年來，用于治療癡呆疾病也有一定的療效，尤以VD效果明顯。每天2片，分2次服。不良反應(yīng)少見，長期服用如出現(xiàn)體重下降、下肢感覺異常，應(yīng)予以停藥。偶見惡心、胃脹、胃痛、睡眠障礙、激動、焦慮、心悸等。過量可引起心動過速、低血壓、呼吸急促等癥狀。嚴(yán)禁與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)并用，孕婦忌用。
B.胞磷膽堿(Citicoline)：核苷衍生物，是一種輔酶。通過增加腦血流量使腦血氧分壓上升，促使大腦蘇醒，用于腦外傷和腦手術(shù)伴發(fā)的運動障礙、意識障礙和腦缺氧等。偶有一過性血壓下降、惡心、頭暈、倦怠、失眠等。腦內(nèi)出血期不宜應(yīng)用。不能在同一部位反復(fù)肌內(nèi)注射，靜脈注射應(yīng)緩慢。
發(fā)展方向：老年癡呆的病因不明，發(fā)病因素又涉及很多方面，雖然目前有眾多作用性質(zhì)不同的益智藥，但均是對癥或替代治療而不能根本上解決癡呆的治療問題。近年來，人們試圖通過AD的病理組織學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)等研究從病因上來治療AD。人們試圖通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生、防止或抑制癡呆發(fā)生的關(guān)鍵性病理組織改變、延緩腦細(xì)胞的老化、基因改進(jìn)等方法做對因治療，但目前均處于理論上的探討或?qū)嶒炿A段，還沒有突破性發(fā)現(xiàn)。
A.神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)：NTF有促進(jìn)和維持神經(jīng)細(xì)胞生長、成活分化和執(zhí)行功能的作用，但不刺激細(xì)胞分裂。近年來，有很多的神經(jīng)生長因子(NGF)被發(fā)現(xiàn)，臨床常用的為NGF。動物實驗證明，NGF能促進(jìn)增殖和分化，調(diào)節(jié)AD神經(jīng)元存活和生長，還能對受損神經(jīng)元有修補(bǔ)和保護(hù)作用，是治療的重要目的。實驗室中，有NGF的胎鼠神經(jīng)元比沒有NGF的產(chǎn)生更多的細(xì)胞內(nèi)Ach。因此，如能讓制造Ach的細(xì)胞獲得NGF就可以減緩其退變。臨床實驗中已顯示部分患者口服NGF后，相關(guān)腦區(qū)煙堿受體數(shù)目上升?？上?，完整的NGF不能通過血腦屏障，因而有人直接把NGF注射對腦室或希望設(shè)計NGF活性肽以通過血腦屏障。最近有人設(shè)想使用促進(jìn)腦內(nèi)NGF生物合成的藥物來治療AD，但這些都正在試驗中。
B.抗β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的藥物：減輕或消除腦內(nèi)β-淀粉樣沉淀和神經(jīng)纖維纏結(jié)是治療的又一目標(biāo)。β-淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)蛋白質(zhì)水解而來，抑制所涉及的蛋白酶可預(yù)防β-淀粉樣蛋白形成。發(fā)現(xiàn)這些酶非常困難。APP一般嵌入細(xì)胞膜內(nèi);其分解酶也可能結(jié)合于細(xì)胞膜，把這些酶從細(xì)胞膜分離可能使之滅活。然而，在組織培養(yǎng)中已經(jīng)找出能減少β-淀粉樣蛋白形成的抑制劑。另一策略是預(yù)防可溶性的β-淀粉樣蛋白集聚，潛在的治療藥物是剛果紅，它是一種可預(yù)防β-淀粉樣蛋白集聚的染料。近來人們又設(shè)想，如果用Aβ疫苗刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)來清除老年斑或阻止更多的Aβ在腦內(nèi)的沉積，而阻止AD的智能損害。按這一設(shè)想，Schenk等(1999)在美國《自然》雜志上報道AD鼠中的病理改變可被Aβ疫苗阻止，而且能提高鼠的記憶能力。以后，Schenk等將A1-14的抗體注入動物腹腔，其發(fā)生的效應(yīng)與接種Aβ1-42多肽一樣，顯然抗體以有效的濃度進(jìn)入腦內(nèi)。另外，Schenk等通過許多動物實驗為疫苗的安全提供了許多證據(jù)。目前正在做1期臨床試驗，但有人認(rèn)為純AD的臨床診斷較困難，而且疫苗產(chǎn)生的自體免疫可能對其他腦組織有所損害;也有人指出要在人體上應(yīng)用，還須很長的路要走，因而對Aβ疫苗治療AD持謹(jǐn)慎態(tài)度。
C.抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)藥物：神經(jīng)纖維纏結(jié)被認(rèn)為是Tau蛋白過度磷酸化時形成的。Tau蛋白以一種多聚狀態(tài)幫助保持細(xì)胞骨骼中的微小管。當(dāng)Tau蛋白過度磷酸化時，微小管分解，Tau蛋白集聚形成配對螺旋狀細(xì)絲，對纏結(jié)形成有作用。防止異常磷酸化能穩(wěn)定細(xì)胞骨骼，保持神經(jīng)元功能。愛爾藍(lán)(Ela)公司研究開發(fā)計劃中選擇先導(dǎo)化合物Aβ1-196(淀粉樣蛋白抑制劑用于治療AD)，在給藥24h后能將AD小鼠模型海馬部位的β-淀粉樣蛋白減少70%。目前該公司探索其他除β-淀粉樣蛋白途徑外的方法，如γ-分泌β酶神經(jīng)毒性抑制酶。
D.腦細(xì)胞移植治療：近年來，在動物實驗中移植膽堿能神經(jīng)元組織可部分恢復(fù)實驗性損傷動物所致的行為障礙及生化改變，而且遺傳工程改造的成纖維細(xì)胞能表達(dá)ChAT，植入大鼠海馬后能釋放Ach。但這些均處于動物實驗階段，距臨床用于治療還有一段時間。即使上述所有新辦法都無法完全防止AD的發(fā)生，但對降低AD患病率有重要意義。由于AD癥狀早期不明顯，如果AD推遲發(fā)病5年，則能減少多達(dá)50%的病例。最近瑞典科學(xué)家(2002)在英國《自然》雜志上報道，在他們培育的一種實驗鼠體內(nèi)能分泌一種抑制劑，抑制蛋白磷酸酶1作用。通過給實驗鼠喂食含有某種藥物的食物，可控制這種抑制酶的作用，從而調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶1在體內(nèi)發(fā)揮作用的程度。試驗也表明抑制蛋白磷酸酶1的作用，可以增強(qiáng)鼠的學(xué)習(xí)和記憶效率。但目前還沒有在人體做實驗的報道。
3.護(hù)理 老年癡呆的病因不明，發(fā)病因素又涉及很多方面，絕不能單純的藥物治療。臨床細(xì)致科學(xué)的護(hù)理對患者行為矯正、記憶恢復(fù)有著至關(guān)重要的作用。
(1)對長期臥床者，要注意大小便，定時翻身擦背，防止褥瘡發(fā)生。
(2)對興奮不安患者，應(yīng)有家屬陪護(hù)，以免發(fā)生意外。
(3)注意患者的飲食起居，不能進(jìn)食或進(jìn)食困難者給予協(xié)助或鼻飼。
(4)加強(qiáng)對患者的生活能力及記憶力的訓(xùn)練。
(二)預(yù)后
AD為慢性進(jìn)行病程，總病程一般為2～12年，北京地區(qū)調(diào)查，平均病程8年。通?？蓪⒉〕谭譃?期，但各期間可存在重疊與交叉，并無截然界限。
第1期(早期)：一般持續(xù)1～3年，以近記憶障礙、學(xué)習(xí)新知識能力低下、視空間定向障礙、缺乏主動性為主要表現(xiàn)。生活自理或部分自理。
第2期(中期)：病程繼續(xù)發(fā)展，智能與人格改變?nèi)找婷黠@，出現(xiàn)皮質(zhì)受損癥狀，如失語、失用和失認(rèn)，也可出現(xiàn)幻覺和妄想。神經(jīng)系統(tǒng)可有肌張力增高等錐體外系統(tǒng)癥狀。生活部分自理或不能自理。
第3期(后期)：呈明顯癡呆狀態(tài)，生活完全不能自理。有明顯肌強(qiáng)直、震顫和強(qiáng)握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。
總的預(yù)后不良，部分病人病程進(jìn)展較快，最終常因營養(yǎng)不良、肺炎等并發(fā)癥或衰竭死亡。