阿爾茨海默病性癡呆

(一)發(fā)病原因
從現(xiàn)有的流行病學(xué)資料來看，AD可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學(xué)，特別是分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展，為AD病理生理和病因?qū)W研究奠定了基礎(chǔ)，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠(yuǎn)未闡明。流行病學(xué)研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線索，但危險因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側(cè)面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關(guān)：
1.家族史 絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實(shí)，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體。可見癡呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報道。少數(shù)老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數(shù)報道提示AD存在家族聚集現(xiàn)象，AD與一級親屬陽性家族史的關(guān)系也比較肯定。據(jù)現(xiàn)有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關(guān)聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。對歐洲的11項(xiàng)病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進(jìn)一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實(shí)的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預(yù)測作用還有待前瞻性研究來證實(shí)。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結(jié)果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。
2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與AD無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項(xiàng)病例對照研究認(rèn)為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。比較早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關(guān)。曾經(jīng)作為AD危險因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因?yàn)閯游飳?shí)驗(yàn)顯示鋁鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響;流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。Michel等根據(jù)法國一項(xiàng)癡呆患病率研究的初步結(jié)果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進(jìn)一步分析后又否認(rèn)了此結(jié)果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關(guān)。此后有多項(xiàng)研究未能證實(shí)鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進(jìn)行病例對照研究也沒有發(fā)現(xiàn)哪一種重金屬與AD有關(guān)。可能由于鋁或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發(fā)現(xiàn)吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護(hù)作用。而有作者未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。
3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關(guān)的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學(xué)齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學(xué)調(diào)查也有類似發(fā)現(xiàn)。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現(xiàn)教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關(guān)聯(lián)。對此尚無合理解釋，有些學(xué)者認(rèn)為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數(shù)流行病學(xué)研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進(jìn)行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認(rèn)知測驗(yàn)得分低，容易進(jìn)入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實(shí)上這些人可能根本就沒有認(rèn)知功能下降。認(rèn)為這是由于文盲本身生物學(xué)特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，進(jìn)一步使這個問題復(fù)雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據(jù)篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結(jié)果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)了這一結(jié)果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓(xùn)練促進(jìn)了皮質(zhì)突觸的發(fā)育，使突觸數(shù)量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認(rèn)知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關(guān)系。
4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統(tǒng)計學(xué)顯著性，其余5篇未發(fā)現(xiàn)二者有任何關(guān)聯(lián)。但最近一項(xiàng)嚴(yán)重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴(yán)重腦外傷患者25年，結(jié)果有大約1/3的患者腦組織中出現(xiàn)類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。
5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，有的發(fā)現(xiàn)有差異但無統(tǒng)計學(xué)顯著性，或根本未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)，有的則認(rèn)為僅是某些散發(fā)型AD的危險因素。
6.其他 免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳因素 DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對AD遺傳學(xué)研究極大興趣。但AD遺傳學(xué)研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患AD危險率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復(fù)習(xí)了AD家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患AD的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD 一級親屬患AD的危險率高達(dá)50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關(guān)的顯性常染色體顯性遺傳;文獻(xiàn)有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。
雙生子研究是臨床遺傳學(xué)研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發(fā)病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發(fā)病時間可能要晚得多。
分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展為AD的病因?qū)W研究提供了廣闊前景。與AD有關(guān)的遺傳學(xué)位點(diǎn)，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l號染色體、14號染色體和1號染色體。相應(yīng)的可能致病基因?yàn)锳PP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因?yàn)檩d脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遺傳的異質(zhì)性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現(xiàn)，或基因型不同而表型相同，分述如下：
(1)早發(fā)型AD：多數(shù)新資料來自少見的早發(fā)型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關(guān)疾病基因的研究中，已取得了相當(dāng)可觀的進(jìn)展，已發(fā)現(xiàn)3個基因的突變與早發(fā)型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關(guān)。21號染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細(xì)胞膜、高爾基復(fù)合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內(nèi)，部分位于膜外。在細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠中，突變的APP表達(dá)導(dǎo)致β淀粉樣蛋白產(chǎn)生增多，SAPP產(chǎn)生減少。β淀粉樣蛋白升高會促進(jìn)老年斑的形成，并與其毒性有關(guān)。APP突變引起的神經(jīng)元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因?yàn)镾APP能促進(jìn)神經(jīng)元的生存和增加其可塑性，還能保護(hù)神經(jīng)元不受興奮毒性物質(zhì)和氧化損傷。大部分的早發(fā)型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個與早發(fā)型家族性AD有關(guān)的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號染色體，PS-2位于1號染色體。PS-1和PS-2表達(dá)也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。表達(dá)早老素的細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生量，并增加神經(jīng)元對代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動可能包括擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2 調(diào)節(jié)。
①早發(fā)型AD 21號染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個常染色體顯性遺傳高發(fā)FAD家系，用2l號染色體DNA探針進(jìn)行連鎖分析。發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD基因座位于21號染色體21q11.2-21q22.2區(qū)。Schellenberg(1991)對21號染色體長臂各區(qū)測定，優(yōu)勢對數(shù)值(lod score，log of the odd of linkage)僅在一些早發(fā)型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現(xiàn)負(fù)值。提示早發(fā)型AD的部分亞群與2l號染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。
SP的βA4由39～43個氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區(qū)，提示APP基因可能與AD發(fā)病有關(guān)。APP基因含18個外顯子，在轉(zhuǎn)錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產(chǎn)生相應(yīng)編碼為770、751和695個氨基酸的轉(zhuǎn)錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。
突變系指基因序列上的突變，結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致功能的異常，影響其表達(dá)的蛋白質(zhì)的質(zhì)和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發(fā)生在外顯子上，遺傳密碼發(fā)生改變，結(jié)果引起蛋白序列較大變動。最早發(fā)現(xiàn)的APP基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應(yīng)于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在?個早發(fā)型AD家系發(fā)現(xiàn)717號密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔儭?br /> 上述APP基因突變均位于βA4區(qū)或鄰近區(qū)域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發(fā)病有關(guān)。然而21號染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數(shù)FAD病人，多數(shù)FAD和晚發(fā)AD未見此種突變。
②14號染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD家系A(chǔ)PP基因突變后，科學(xué)家一直致力尋找AD其他相關(guān)基因。用短串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性標(biāo)記連鎖分析，發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD的另一致病基因座位于14號染色體長臂中間14q24.3區(qū)。9個家系得到的連鎖優(yōu)勢對數(shù)值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個家系發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD與14號染色體連鎖。有關(guān)基因(AD3和S182，不同的研究者對同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發(fā)型AD的病因。
③1號染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對4個VG(Valga German)家系A(chǔ)D患者進(jìn)行了1號染色體STM2基因全部編碼區(qū)的序列分析，結(jié)果在141號密碼子發(fā)現(xiàn)突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141 I突變。這個基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結(jié)構(gòu)，突變發(fā)生位點(diǎn)上都有很高的同源性，可能屬于一個基因家族，因而將14號染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起。1號染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發(fā)型AD的一個小亞組VG有關(guān)。早老素的發(fā)現(xiàn)是AD研究領(lǐng)域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點(diǎn)。
(2)晚發(fā)型AD：19號染色體基因座和載脂蛋白(Apo E)基因，在更常見的散發(fā)性晚發(fā)型AD中，Apo E基因(Apo Eε4)是當(dāng)前分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)。已知Apo E是一種血脂運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)的血漿蛋白，是高血脂和動脈硬化危險因子。腦中Apo E參與脂代謝，在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的再生中可能起部分作用。
在晚發(fā)型AD的遺傳研究中，發(fā)現(xiàn)Apo E基因是晚發(fā)型AD的重要危險基因。Apo E基因定位于19號染色體的19q13.2位點(diǎn)，編碼的Apo E是一種與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為34×103，由299個氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，Apo E是由星形細(xì)胞產(chǎn)生，在腦組織局部脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，特別是與神經(jīng)元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復(fù)密切相關(guān)。Apo E有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復(fù)等位基因ε2、ε3和ε4編碼。Apo E 3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個位置的氨基酸不同。這種差異是由于Apo E基因在這兩個密碼子位置的單堿多態(tài)性所致。雖然不同人群中，Apo E各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中Apo E等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據(jù)報道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實(shí)，Apo Eε4等位基因的頻率，在家族性和散發(fā)性AD中顯著升高。家族性AD時Apo Eε4等位基因的頻率最高，約為50%，經(jīng)尸解確診AD患者的Apo Eε4也比較高，散發(fā)性AD的頻率為24%～40%。進(jìn)一步的研究表明，Apo Eε4等位基因與晚發(fā)型AD明顯關(guān)聯(lián)。攜帶Apo Eε4等位基因使用AD的風(fēng)險增加，而且使發(fā)病年齡提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保護(hù)作用，攜帶此基因可減少患病風(fēng)險，使發(fā)病年齡延遲。Apo E等位基因型為ε4/ε4的患病風(fēng)險最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個體的患病風(fēng)險小于ε3/ε3個體，ε2/ε4與ε3/ε3型個體的患病風(fēng)險無明顯差異。ε4等位基因只是一個危險因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導(dǎo)致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個體即使達(dá)高齡也沒有癡呆的證據(jù)。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發(fā)病。各國人群Apo Eε4等位基因頻率分布見表3和表4。
最近發(fā)現(xiàn)，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與Apo E基因有關(guān)的患病風(fēng)險。Apo E基因型為ε4/ε4，同時ACT基因型為A/A個體的患病風(fēng)險顯著增加。先前也曾發(fā)現(xiàn)Apo E基因型可影響具APP突變的AD患者發(fā)病年齡，攜ε4/ε4基因型的發(fā)病年齡顯著提前。Apo E是如何影響AD發(fā)病的機(jī)制還不能肯定。在實(shí)驗(yàn)室，Apo E與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結(jié)合。曾經(jīng)假設(shè)Apo E與β淀粉樣蛋白結(jié)合后能促進(jìn)老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)多個基因與AD的發(fā)病有關(guān)。AD病因的這種遺傳異質(zhì)性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發(fā)型AD患病有關(guān)的所謂危險基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。
tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發(fā)病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100 K點(diǎn)突變所致。
以上顯示尼日利亞Apo Eε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。
大約近2/3的AD病人至少有1個Apo Eε4等位基因，遺傳上有2個Apo Eε4等位基因的病人，發(fā)生AD的可能性是遺傳有2個Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估計全球1/4的人群為雜合子Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發(fā)生AD的危險高達(dá)90%。Apo Fε4基因不僅有助預(yù)測誰可能得AD，而且還存在劑量效應(yīng)，表現(xiàn)為對發(fā)病年齡的影響。Corder等(1994)報道一組遲發(fā)型AD家系，每增加1個ε4基因拷貝。AD發(fā)病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發(fā)病年齡為84.3歲，1個E4基因者為75.5歲，2個者發(fā)病年齡68.4歲。
有人對患多種內(nèi)科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進(jìn)行Apo Eε基因檢測，發(fā)現(xiàn)Apo Eε4基因頻率與MMSE認(rèn)知測驗(yàn)分值下降顯著相關(guān)。認(rèn)知測驗(yàn)減分的相對危險性明顯受Apo Eε4基因劑量影響。雖Apo E是高脂血癥和動脈硬化的危險因素，但Apo Eε4基因劑量并不增加腦血管病相對危險度，然而有Apo Eε4等位基因者腦血管病并發(fā)癡呆的危險性上升。該作者還觀察了Aoo Eε基因?qū)δ承┎∪苏J(rèn)知功能減退的影響，發(fā)現(xiàn)有Apo Eε4等位基因者，在6個月隨訪中，MMSE分值比無Apo Eε4者低得多。然而，某些含Apo Eε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40% AD病人并沒有ε4等位基因。另外對含Apo Eε4基因者長達(dá)20年監(jiān)測未出現(xiàn)AD，因此就目前資料來看，Apo Eε4基因可能只是AD的危險因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環(huán)境因素在基因激活或突變中可能起扳機(jī)作用。總之，現(xiàn)有資料表明早發(fā)型AD基因座分別位于21、14和1號染色體，相應(yīng)的基因?yàn)锳PP(與βA4形成有關(guān))、S182(早老素-1，70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發(fā)型AD有關(guān))。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，相應(yīng)的基因?yàn)锳po E。綜上可見AD具有遺傳異質(zhì)性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環(huán)境因素相互作用，是一個多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數(shù)AD病例。
2.細(xì)胞骨架和突觸 老年期癡呆的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都有結(jié)構(gòu)改變。這些改變包括神經(jīng)細(xì)胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)?？刂萍?xì)胞生長和活動的細(xì)胞信號通路也會發(fā)生變化。細(xì)胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質(zhì)成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動蛋白構(gòu)成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構(gòu)成，不同細(xì)胞中各不相同(如神經(jīng)元中的神經(jīng)絲蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的膠質(zhì)纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構(gòu)成。除形成細(xì)胞骨架的絲蛋白外，細(xì)胞還有一些與細(xì)胞骨架結(jié)合的蛋白，這些蛋白能調(diào)節(jié)神經(jīng)絲蛋白的聚合和解聚合反應(yīng)。神經(jīng)元表達(dá)幾個與微管結(jié)合的蛋白質(zhì)(MAP)，它們分布在復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。
正常老化過程中，細(xì)胞骨架中的蛋白質(zhì)含量沒有很大的變化(如微管、肌動蛋白和神經(jīng)絲蛋白)，但細(xì)胞骨架排列和細(xì)胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區(qū)tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經(jīng)元中由鈣調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經(jīng)膠質(zhì)的纖維酸性蛋白增加。對嚙齒類動物和人類的不同突觸進(jìn)行多種類型的分析發(fā)現(xiàn)，在老化過程中某些腦區(qū)的突觸數(shù)量會減少，但突觸體積增大可以彌補(bǔ)這種減少，突觸可有“重建”。
AD的重要神經(jīng)病理變化NFT是皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)的不溶性蛋白質(zhì)沉積。在電子顯微鏡下，構(gòu)成纏結(jié)的蛋白質(zhì)為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯(lián)結(jié)緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對分子質(zhì)量為5萬～6萬，是一種微管結(jié)合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號染色體的長臂。tau蛋白對維持神經(jīng)元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經(jīng)原中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個或4個重復(fù)序列，這些系列組成微管結(jié)合位點(diǎn)。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結(jié)合功能受到影響，參與形成NFT、神經(jīng)元網(wǎng)線(neuronal thread)和老年斑?，F(xiàn)在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結(jié)合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經(jīng)元的活性異常可能與tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)。
NFT是tau蛋白在退化的神經(jīng)元胞質(zhì)中形成的細(xì)絲狀累積。有纏結(jié)的神經(jīng)元微管數(shù)量減少，細(xì)胞中常有微管結(jié)合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構(gòu)型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質(zhì)的直接氧化和過氧化產(chǎn)物如4-hydroxynonenal的共價鍵修飾所致。
突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發(fā)生在細(xì)胞死亡前尚無定論，但肯定與神經(jīng)元退化和死亡有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，突觸內(nèi)的興奮性中毒會導(dǎo)致突觸退化，這可能會觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡進(jìn)程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2 內(nèi)流。與衰老相關(guān)的生化改變(如神經(jīng)元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關(guān)的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會使突觸容易受興奮性中毒損害。
3.中樞神經(jīng)遞質(zhì) 為探索AD的發(fā)病機(jī)制，對AD病人中樞神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元中起神經(jīng)遞質(zhì)的作用?；浊澳X神經(jīng)元的膽堿能神經(jīng)通路與廣泛的皮質(zhì)區(qū)域和海馬聯(lián)結(jié)，這些膽堿能神經(jīng)元與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。20世紀(jì)90年代以來，AD腦中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)合成酶成為AD研究的重點(diǎn)。已明確有很多重要神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)廣泛脫失，特別是在大腦皮質(zhì)和海馬聯(lián)合區(qū)。一般認(rèn)為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據(jù)為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經(jīng)元變性和脫失;②數(shù)百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區(qū)ChAT可減少到正常水平的30%。ChAT位于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)，被視為膽堿能神經(jīng)元的標(biāo)志，ChAT活性減少，表明膽堿能神經(jīng)元脫失，雖ChAT活性隨增齡而遞減，但AD減少最顯著。有報道ChAT減少和膽堿能神經(jīng)元脫失高度相關(guān)，也與AD病人生前認(rèn)知功能和大腦病理改變程度相關(guān)，其他遞質(zhì)雖也減少，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性;③東莨菪堿和阿托品都是毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑，可引起正常青年人記憶和認(rèn)知功能減退，與AD病人記憶減退相似;④膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或毒蕈堿受體激動劑檳榔堿(arecoline)能逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的記憶減退;⑤用興奮性神經(jīng)毒素?fù)p傷嚙齒動物nbM，可引起動物膽堿能功能低下狀態(tài)，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶障礙。目前用藥物促進(jìn)神經(jīng)傳遞以補(bǔ)償遞質(zhì)功能不足使帕金森病的治療有了很大的進(jìn)展。因此，人們希望發(fā)現(xiàn)AD的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，以便尋找有效的治療方法。
最早發(fā)現(xiàn)的是AD膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷。皮質(zhì)和海馬的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶(ChAT)減少。ChAT含于前腦底部神經(jīng)核團(tuán)的膽堿能神經(jīng)元突觸前襻中。前腦底部神經(jīng)核團(tuán)主要由Meynert基底神經(jīng)核、中隔核組成。這些神經(jīng)核損害使ChAT減少，以致在皮質(zhì)和海馬合成Ach減少。Ach與近記憶密切相關(guān)，而記憶障礙是AD的主要臨床表現(xiàn)。有趣的是AD只有投射性膽堿能神經(jīng)元受損，基底核和脊髓的膽堿能神經(jīng)元不受影響。人腦皮質(zhì)中的膽堿能受體主要是M1受體，約占80%。AD的M1受體數(shù)基本正常，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD的M2受體減少，而且與膽堿能神經(jīng)元受損程度相關(guān)。M1受體數(shù)正常提示AD的膽堿能遞質(zhì)缺陷可能通過代償機(jī)制而調(diào)整其功能。有人認(rèn)為受體數(shù)的研究結(jié)果可能并不可靠，因?yàn)榧词故荏w正常，如果細(xì)胞內(nèi)的第二信使不能激活G蛋白，信息就無法傳至細(xì)胞內(nèi)，也就不能有效地激活神經(jīng)元。
AD患者的膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)損害非常明顯，膽堿的運(yùn)輸、Ach合成和釋放減少，膽堿能M受體與GTP效應(yīng)蛋白的結(jié)合減少，尤其明顯的是M受體激動劑激活皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)的GrP結(jié)合蛋白能力下降。神經(jīng)元中膜脂質(zhì)過氧化水平增高可導(dǎo)致膽堿能信號受損，因?yàn)榘雅囵B(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元暴露于β淀粉樣蛋白、Fe2 和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-hydroxynonenal時，會使膽堿能M受體與GTP結(jié)合蛋白Gqll的結(jié)合能力受損。
氧化壓力會導(dǎo)致多巴胺功能不良，氧自由基在帕金森病的發(fā)病中起主要作用，但氧化壓力在多巴胺信號改變中所起的作用還不清楚。多巴胺受體與GTP效應(yīng)蛋白的結(jié)合存在與年齡相關(guān)的損害。大部分AD患者的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)無明顯的多巴胺能神經(jīng)元脫失。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦脊液中多巴胺的代謝產(chǎn)物降低。
去甲腎上腺素和5-HT是腦中主要的單胺能神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素神經(jīng)元主要位于藍(lán)斑，5-HT神經(jīng)元位于中縫核。這兩種神經(jīng)元都廣泛地投射到腦皮質(zhì)區(qū)域。去甲腎上腺素的受體有幾種亞型，每一種都能與GTP結(jié)合蛋白結(jié)合。5-HT受體也有幾種亞型，其中有些與GTP結(jié)合，有些構(gòu)成配體性離子通道。AD患者腦中去甲腎上腺素總量和再攝取量都有減少，合成去甲腎上腺素的TH減少，腦干的藍(lán)斑中神經(jīng)元有脫失。有趣的是藍(lán)斑神經(jīng)元的脫失僅限于投射至前腦的神經(jīng)元，而投射至小腦和脊髓的神經(jīng)元正常，也沒有AD的病理改變。藍(lán)斑神經(jīng)元受損的程度及去甲腎上腺素減少的程度與認(rèn)知功能減退的程度無關(guān)，但與AD的情感癥狀有關(guān)。AD患者縫際核中的神經(jīng)元有脫失，皮質(zhì)和腦脊液中5-HT及其代謝的產(chǎn)物濃度有降低。5-HT的改變可能與AD的非認(rèn)知性精神癥狀，如抑郁、攻擊行為等有關(guān)。
人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸激活親離子受體，引起Ca2 和Na 內(nèi)流。親離子的谷氨酸受體過度激活在卒中、AD、帕金森病和亨廷頓病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。隨著年齡增大，谷氨酸親離子受體的水平下降，可能是由于有關(guān)的神經(jīng)元發(fā)生退化而引起。谷氨酸能神經(jīng)傳遞在神經(jīng)元死亡、與年齡相關(guān)和與疾病相關(guān)的腦功能缺損中所起的作用還不大清楚。人腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是γ氨基丁酸(GABA)。在AD等神經(jīng)退化性疾病中，谷氨酸脫羧酶水平下降，GABA結(jié)合位點(diǎn)減少。GABA系統(tǒng)在各種癡呆中作用機(jī)制目前還知之甚少。
4.血管病變 與其他器官一樣，腦部的血管很容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化，使血管很容易出現(xiàn)閉塞和破裂，導(dǎo)致卒中。這是血管性癡呆(VD)的最主要的發(fā)病機(jī)制。腦血管病的最常見后果是神經(jīng)細(xì)胞缺失和認(rèn)知功能損害。腦灌注下降在認(rèn)知功能衰退中扮演了重要角色。老年期癡呆的主要原因中，VD居第2位。隨著年齡增大，腦血流下降，同時氧和葡萄糖的代謝率下降。腦老化的微血管結(jié)構(gòu)性改變包括管壁基膜和內(nèi)膜的卷曲增厚等。血管變化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)對內(nèi)皮細(xì)胞的損害和炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞的受損使其功能如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)受影響，炎癥反應(yīng)使巨噬細(xì)胞容易通過血腦屏障。當(dāng)年齡增大時血腦屏障的功能有削弱，包括毛細(xì)血管壁變薄和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體數(shù)量減少，內(nèi)皮細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受到損害。AD患者大腦的這種損害更為嚴(yán)重。血管破壞，特別是腦微血管的破壞增多，會導(dǎo)致了神經(jīng)元損害和認(rèn)知功能損害。載脂蛋白E(Apo E)的多態(tài)性與AD和動脈硬化的危險性增高都有聯(lián)系，攜ε4等位基因者患這兩種疾病的危險性都增高，而攜有ε2等位基因的則危險性下降。這種聯(lián)系表明，血管病變改變在AD的神經(jīng)退化過程中起重要作用。
5.淀粉樣蛋白 AD的病理特征老年斑為神經(jīng)元炎癥后的球形纏結(jié)，其中包含退化的軸突和樹突，伴有星形細(xì)胞和小膠質(zhì)增生。此外，還含有多種蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白，它是β淀粉樣前體蛋白(APP)的一個片段，含39～43個氨基酸。在許多腦區(qū)可見不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉樣蛋白，而沒有神經(jīng)炎性反應(yīng)。APP是一種跨膜蛋白，尾部位于細(xì)胞內(nèi)，其余大部分位于細(xì)胞外。正常的APP代謝是在靠近細(xì)胞膜處的α位點(diǎn)被α分泌酶(α-secrtetase)切斷，酶切位點(diǎn)正好在β淀粉樣蛋白片段的中央，故正常的代謝途徑不產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，只產(chǎn)生一條比較長的APP片段，稱為可溶性APP(sAPP)，此物質(zhì)具有細(xì)胞營養(yǎng)作用。另外還有2個酶切位點(diǎn)，即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位點(diǎn)。β位點(diǎn)位于a位點(diǎn)的外側(cè)，γ位點(diǎn)位于α位點(diǎn)內(nèi)側(cè)的細(xì)胞膜中。這兩個位點(diǎn)酶切后形成39～43個氨基酸的β淀粉樣蛋白。然而，現(xiàn)在還不能以上述機(jī)制解釋全部AD病例，APP代謝為何會轉(zhuǎn)為產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的可能機(jī)制有3個：①某些家族性AD由于APP基因突變致使APP蛋白結(jié)構(gòu)改變;②APP基因正常時，可能與多種因素有關(guān)，例如含β淀粉樣蛋白的APP片段可見于溶酶中，故淀粉樣蛋白可能經(jīng)溶酶體中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出來;③多種損傷的結(jié)果，多種實(shí)驗(yàn)性損傷如前腦底部去皮質(zhì)神經(jīng)元支配的損傷可使老鼠的APP合成增加。人類嚴(yán)重腦外傷可見彌漫性老年斑。神經(jīng)元內(nèi)氧化壓力增加或能量代謝削弱會使APP水解過程改變，促進(jìn)β淀粉樣蛋白和纖維形成。AD患者腦中β淀粉樣蛋白的積聚與神經(jīng)元細(xì)胞的衰亡和認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度大致平行。
β淀粉樣蛋白沉積對神經(jīng)元有毒性作用，通過自由基、刺激細(xì)胞死亡程序或刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子等毒性物質(zhì)而使神經(jīng)元死亡。細(xì)胞培養(yǎng)表明β淀粉樣蛋白具有神經(jīng)毒性，能使神經(jīng)元易于受代謝、興奮性物質(zhì)和氧化劑破壞。β淀粉樣蛋白形成纖維的傾向性與其神經(jīng)毒性作用有關(guān)。防止纖維形成的物質(zhì)，如剛果紅色染料能阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用。β淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元損害包括胞膜中的脂質(zhì)發(fā)生過氧化，結(jié)果產(chǎn)生一種有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能對某些膜蛋白進(jìn)行共價修飾，而這些蛋白與保持胞膜及其能量代謝如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的動態(tài)平衡有關(guān)。神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白引起的氧化壓力不僅會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度增高、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡(一種細(xì)胞死亡的形式，特征是細(xì)胞皺縮，細(xì)胞核濃縮，DNA片段形成)，還會導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生變化。這些變化與NFT中所見到的類似?？寡趸瘎┤缇S生素E和谷胱甘肽能防止細(xì)胞凋亡和NFT。某些神經(jīng)營養(yǎng)因子(腦內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞信號蛋白)通過誘導(dǎo)抗氧化酶基因的表達(dá)來保護(hù)細(xì)胞不受β淀粉樣蛋白的損害。除了參與神經(jīng)退化過程，β淀粉樣蛋白還會損害神經(jīng)遞質(zhì)的信號通路。β淀粉樣蛋白不僅會損害乙酰膽堿M型受體與三磷酸鳥嘌呤效應(yīng)蛋白的結(jié)合，還會抑制乙酰膽堿的產(chǎn)生。β淀粉樣蛋白可損害腦血管，并且造成腦實(shí)質(zhì)中營養(yǎng)運(yùn)輸不足。AD患者的腦血管中有大量的β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白還會損害內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)輸，使這些細(xì)胞的屏障作用下降。β淀粉樣蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化壓力，造成細(xì)胞退化和死亡，同時也會促進(jìn)腦內(nèi)的炎癥過程。
由于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，目前能用轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究基因產(chǎn)物過量表達(dá)或基因突變的作用?，F(xiàn)在已能通過動物模型展示某些類型AD的病理變化。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將家族性AD的APP變異基因植入老鼠，其人腦能產(chǎn)生β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)炎性老年斑、突觸減少、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)增生、神經(jīng)元退化及神經(jīng)元程序性壞死。
有學(xué)者用β淀粉樣蛋白的抗體作ELISA檢測，從AD患者的腦脊液中測出多種異型肽片段，包括27～43個氨基酸殘基的片段，都以天冬氨酸為起始端。Nakamura等發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD(平均59歲)患者腦脊液中β淀粉樣蛋白水平顯著增高，而晚發(fā)型AD與正常對照組無顯著差異，認(rèn)為β淀粉樣蛋白與早發(fā)型AD相關(guān)。Motter等以β淀粉樣蛋白42為同定指標(biāo)，檢測37例AD的腦脊液，結(jié)果β淀粉樣蛋白42含量顯著低于對照組及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但tau蛋白顯著增高，淀粉樣蛋白總量無顯著差異。
有關(guān)β淀粉樣蛋白的研究，近年來最突出的進(jìn)展有兩個，其一是已分離出β和γ分泌酶，為開發(fā)有可能抑制該酶和老年斑形成的藥物提供了化學(xué)基礎(chǔ)。這兩種分泌酶的抑制劑正在開發(fā)研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制劑來阻止老年斑的形成。其二是用來對抗老年斑的β淀粉樣蛋白“疫苗”已在動物實(shí)驗(yàn)獲得成功，用β淀粉樣蛋白“疫苗”接種APP轉(zhuǎn)基因老鼠，可防止或減少老年斑的形成。目前，β淀粉樣蛋白“疫苗”已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。非常遺憾的是接種β淀粉樣蛋白“疫苗”的志愿者中有少數(shù)出現(xiàn)了“腦炎樣反應(yīng)”，實(shí)驗(yàn)不得不暫時停止，以便分析原因?？梢韵嘈牛绻@兩種新療法獲得成功，將使AD的預(yù)防和治療效果大為改觀。
6.脂質(zhì)、核酸和自由基 某些癡呆患者特別是AD患者腦中不溶性蛋白質(zhì)積聚增多，細(xì)胞骨架tau蛋白和β淀粉樣蛋白是與此關(guān)系最為密切的兩種物質(zhì)。神經(jīng)元細(xì)胞中脂質(zhì)含量比較高，尤其是在有髓膠質(zhì)細(xì)胞如少突膠質(zhì)細(xì)胞中，所以大致有一半的腦凈重量是由脂質(zhì)構(gòu)成。AD患者腦中的髓殼脂質(zhì)減少，包括腦苷磷脂、磷酰膽堿、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐漸減少，而細(xì)胞內(nèi)破壞性脂質(zhì)增加。破壞性細(xì)胞膜脂質(zhì)的積累表現(xiàn)為神經(jīng)元中脂褐素顆粒增多。
AD患者腦中DNA和RNA的含量減少。雖然在Meynert基底神經(jīng)核、大腦皮質(zhì)的幾個區(qū)域和有些腦神經(jīng)核內(nèi)的RNA水平下降，但在海馬下腳區(qū)RNA水平升高。蛋白質(zhì)的氧化水平通常用蛋白質(zhì)碳?；鶃頊y量。腦組織研究發(fā)現(xiàn)AD和帕金森病患者的易感腦區(qū)，特別是退化的神經(jīng)元中蛋白質(zhì)氧化水平升高，碳?；@著升高。蛋白質(zhì)糖殘基增多稱為糖化，蛋白質(zhì)糖化會增加細(xì)胞的氧化壓力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉樣蛋白和tau蛋白就是兩種過度糖化的蛋白質(zhì)。
在神經(jīng)退化性疾病中，線粒體DNA會出現(xiàn)進(jìn)展性和廣泛性的氧化。HD患者的紋狀體和AD患者的海馬和易感皮質(zhì)區(qū)DNA的損害已得到證明，特別是8-羥基鳥嘌呤的水平升高。這種DNA損害可能是由帶有羥氫氧自由基和過硝酸鹽根的幾個反應(yīng)性氧分子造成。線粒體DNA損害的原因是大部分自由基在線粒體產(chǎn)生。細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA受損會導(dǎo)致線粒體中電子傳輸失敗并減少ATP的生成，還會導(dǎo)致線粒體的鈣屏蔽功能受損，增加神經(jīng)元對興奮性毒性物質(zhì)和代謝性傷害的敏感性。
自由基是指原子核外層軌道帶有不對稱電子的分子。在生物體內(nèi)，各種攜氧分子是自由基的主要品種。細(xì)胞中氧自由基主要來源于線粒體，這是因?yàn)榫€粒體內(nèi)的電子傳遞過程中可產(chǎn)生超氧陰離子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-轉(zhuǎn)化為過氧化氫(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通過Fenton反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镺2-H。過氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite，0N00---)來自氧化亞氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它與鈣調(diào)蛋白結(jié)合并激活NO合酶。雖然O2-H和ONOO---能對蛋白質(zhì)和DNA造成直接損害，但它們破壞細(xì)胞的主要形式是攻擊細(xì)胞膜上的脂肪酸，并發(fā)動脂質(zhì)過氧化過程。
來源于線粒體的氧自由基在細(xì)胞的逐漸氧化損害起主要作用。腦供能和代謝損害可導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生增多。限制熱量攝入似乎可以減少線粒體氧自由基的產(chǎn)生。用限制熱量的飲食飼養(yǎng)大鼠(熱量減少30%～40%)，發(fā)現(xiàn)許多非神經(jīng)性組織中細(xì)胞氧化壓力降低(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化減少)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，用限制熱量飲食飼養(yǎng)的嚙齒類動物腦中，氧化壓力也減少。在有神經(jīng)退化性疾病，除了氧自由基的損害，一些引起氧化壓力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉樣蛋白的不斷產(chǎn)生和積聚是造成神經(jīng)元氧化壓力增高的關(guān)鍵因素。細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，β淀粉樣蛋白可引起神經(jīng)元膜脂質(zhì)過氧化，這些氧化壓力會破壞神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
7.線粒體與能量代謝 癡呆的神經(jīng)元異常代謝增多，在神經(jīng)退化性疾病所致癡呆中更為嚴(yán)重。在AD患者腦細(xì)胞中，幾種能量代謝過程中酶的活性嚴(yán)重減少。其中與線粒體氧化代謝有關(guān)的3種酶是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物、α-酮酸脫氫酶復(fù)合物和細(xì)胞色素C氧化物。這些酶的活性嚴(yán)重不足可能是由于編碼這些酶的DNA受到了氧化性損害。另一導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝下降的因素是神經(jīng)元細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白質(zhì)功能受損。對AD患者死后腦組織的研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量減少，對海馬神經(jīng)元和突觸體的研究發(fā)現(xiàn)與AD病理過程有關(guān)的損害(β淀粉樣蛋白和氧自由基)會削弱葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。葡萄糖運(yùn)輸減弱和線粒體功能不良導(dǎo)致ATP損耗，致使神經(jīng)元易受興奮性毒性物質(zhì)損害。
線粒體功能障礙與多種神經(jīng)退化性疾病有關(guān)。在帕金森病中有明顯的線粒體酶功能不良，包括復(fù)合物Ⅰ和α酮酸脫氫酶復(fù)合物活性下降。把培養(yǎng)中的細(xì)胞暴露于與帕金森病發(fā)病有關(guān)的傷害因素，如N-甲基4-苯基四氫吡啶(MPTP)和鐵時會引起線粒體功能障礙。AD的易損腦區(qū)中細(xì)胞色素C氧化酶和α-酮酸脫氧酶的活動水平顯著減少。有趣的是在AD患者中，也能見到非神經(jīng)元細(xì)胞如血小板和纖維原細(xì)胞有線粒體損害。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，某些AD病例的線粒體DNA有遺傳性改變，這些改變是母體遺傳，因?yàn)樵谑芫^程中，沒有線粒體從精子傳遞給卵子。把AD患者血小板中的線粒體引入培養(yǎng)中的神經(jīng)瘤細(xì)胞時，氧化壓力增高，這表明線粒體在改變AD腦神經(jīng)元氧化壓力方面起重要作用。把培養(yǎng)中的海馬神經(jīng)元或皮質(zhì)突觸體暴露于與AD發(fā)病有關(guān)的損害因素時(如β淀粉樣蛋白和4-hydroxynoncnal)，會導(dǎo)致線粒體功能障礙。
8.神經(jīng)元離子內(nèi)穩(wěn)態(tài) 神經(jīng)元的興奮性是與許多其他類型細(xì)胞不同的特征，興奮性由復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和離子通道構(gòu)成。神經(jīng)元有電壓依賴性的鈉通道，還有多種類型的鈣和鉀通道，在不同的神經(jīng)元和不同的細(xì)胞間隔之間有不盡相同離子通道。例如，胞體上為L型Ca2 通道，樹突上為N型Ca2 通道，突觸前膜為T型Ca2 通道。據(jù)研究，細(xì)胞內(nèi)鈣離子保持在10-8mol范圍，短期內(nèi)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度較大改變(如缺血)或長時間小的改變(如老年癡呆)，慢性鈣離子超載，都可以引起AD神經(jīng)細(xì)胞變性和死亡。另外，神經(jīng)元還有膜離子“泵”，它在神經(jīng)元受刺激后恢復(fù)離子平衡的過程中起重要作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的神經(jīng)元有許多電生理參數(shù)的改變，例如，引起動作電位的閾電位水平增高，海馬神經(jīng)元中后超級化電位增高，海馬中突觸傳遞的受損等。這些改變與相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路的功能降低有關(guān)，例如，聽神經(jīng)功能下降導(dǎo)致聽覺受損，海馬環(huán)路功能下降導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。
在神經(jīng)系統(tǒng)中，Ca2 在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)生長、突觸生成的作用，它還調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生存。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)，前突觸Ca2 內(nèi)流刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放，后突觸Ca2 的內(nèi)流與學(xué)習(xí)和記憶過程密切相關(guān)。老年人的血漿Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 結(jié)合蛋白水平降低，相反，AD患者的神經(jīng)元中，鈣依賴蛋白酶的活性增高。在衰老和神經(jīng)退化性疾病中，削弱神經(jīng)元中Ca2 動態(tài)平衡的因素可能有氧化壓力和代謝損害。的確，動物試驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，氧化(如Fe2 、β淀粉樣蛋白)和代謝損害(如葡萄糖缺乏、線粒體毒素)可破壞神經(jīng)元Ca2 的動態(tài)平衡。
9.神經(jīng)內(nèi)分泌 神經(jīng)內(nèi)分泌的變化對腦老化和神經(jīng)退化性疾病有重要作用，類固醇激素、糖皮質(zhì)激素和雌激素的分泌變化尤為重要。AD患者的下丘腦-垂體-腎上腺素軸的調(diào)節(jié)會發(fā)生改變，使血漿糖皮質(zhì)激素水平增高。生理或心理應(yīng)激會造成糖皮質(zhì)激素水平增高，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元對缺血和興奮性傷害更為敏感，甚至?xí)鹕窠?jīng)元的死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明糖皮質(zhì)激素對急性神經(jīng)疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有負(fù)性的作用。雌激素對腦老化有保護(hù)作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代治療可顯著降低患AD的危險性。另外服用雌激素的婦女認(rèn)知功能也更好。動物和細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，17β-雌二醇能保護(hù)神經(jīng)元免受缺血、缺氧或與AD有關(guān)因素的破壞。
10.神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中樞存在神經(jīng)營養(yǎng)因子。它是天然存在的物質(zhì)，神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞會產(chǎn)生一些蛋白質(zhì)，它們能促進(jìn)細(xì)胞存活和生長，并能保護(hù)神經(jīng)元避免傷害和死亡，這些蛋白質(zhì)就是神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子主要有神經(jīng)生長因子(NGF)、纖維原細(xì)胞生長因子(bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和類胰島素生長因子(IGF)。神經(jīng)營養(yǎng)因子在細(xì)胞培養(yǎng)中能保護(hù)神經(jīng)元，在活體中能對抗與神經(jīng)退化性疾病有關(guān)的一些損害。據(jù)報道AD病人含量減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和功能障礙。例如，在細(xì)胞培養(yǎng)中bFGF能保護(hù)海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元不受代謝、氧化和興奮性因素的損害。在動物卒中模型中，bFGF能減少腦壞死。BDNF能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元不受MPTP(PD動物模型)的毒性傷害，bFGF和sAPP能保護(hù)海馬神經(jīng)元不受β淀粉樣蛋白的毒性傷害(AD動物模型)。神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用有兩種機(jī)制，即增加細(xì)胞對氧化壓力的耐受性和穩(wěn)定細(xì)胞Ca2 的動態(tài)平衡。神經(jīng)營養(yǎng)因子的這些作用似乎是通過誘導(dǎo)抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶和鈣調(diào)蛋白表達(dá)的結(jié)果。
神經(jīng)營養(yǎng)因子一個有趣的特性是它們表達(dá)隨著神經(jīng)環(huán)路活動的增加而增加。細(xì)胞培養(yǎng)和活體研究表明，這種活動依賴性的神經(jīng)營養(yǎng)因子在促進(jìn)神經(jīng)元存活和神經(jīng)元突的生成中起重要作用。在富于挑戰(zhàn)的環(huán)境中喂養(yǎng)的老鼠，其海馬和某些腦皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元的樹突和突觸數(shù)量增多。流行病學(xué)資料提示，積極腦力活動的人患AD的危險性下降，這表明大腦存在“用而不廢”的情況。經(jīng)常的腦力活動可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元的生長和可塑性。
11.其他
(1)微量元素：早期研究發(fā)現(xiàn)鋁及硅在NFT和SP含量較正常老人高，長期以來一些科學(xué)家致力于鋁對本病的可能作用，流行病學(xué)研究有報道水中含大量鋁的地區(qū)其居民患本病的危險性增高。一般認(rèn)為高濃度鋁及硅在腦中堆積是細(xì)胞死亡的結(jié)果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出腎透析病人發(fā)生癡呆的危險性高，腦鋁水平及老年斑都較多。雖無明顯NFTs，但確有tau蛋白加工異常和見于AD病人的磷酸化tau蛋白沉著。體外研究也表明鋁可能促進(jìn)tau蛋白磷酸化，導(dǎo)致淀粉樣蛋白生成，看來鋁在AD發(fā)病中的作用尚存有爭議。
(2)慢病毒感染：已知與AD類似的一種腦病克-亞綜合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推測AD也可能如此。但迄今未能在AD腦組織中分離出病毒，也未發(fā)現(xiàn)與其他病毒性疾病類似的免疫反應(yīng)。
(3)腦外傷：主要指伴有意識障礙的腦外傷，拳擊家癡呆為腦外傷假說提供了佐證，有報道1059例AD中87例有腦外傷史，比值比OR為1.8(95%可信限，3～2.7)，我國1988～1990年對126例符合：ICD-10 AD病人對照研究，危險因素條件Logistic回歸分析，腦外傷未能列入危險因素之中。
(4)免疫：人體的免疫系統(tǒng)可以保護(hù)機(jī)體免遭有害異物侵襲，如果產(chǎn)生針對自身重要細(xì)胞的抗體，錯誤地攻擊自身組織，稱為自身免疫反應(yīng)。此現(xiàn)象也可發(fā)生于腦部，因此有人提出AD是一種免疫系統(tǒng)疾病。理由為AD家族病人中自身免疫性疾病如甲狀腺炎的患病率高;老年斑核心發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白，AD患者腦中抗神經(jīng)抗體滴度較高。
(5)興奮性毒素：近年對神經(jīng)細(xì)胞死亡機(jī)制有更多了解，據(jù)研究谷氨酸和天門冬氨酸是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有重要生理功能。如大量釋放可以造成組織損害，被稱為興奮性毒素(excitoxins)，它通過作用于氨基酸一個受體亞型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去極化，Cl-被動流入增多，大量陽離子和水進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)元溶解及一系列生化改變，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。
總之，AD病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未闡明。