阿爾茨海默病性癡呆 的檢查：

腦功能成像

分子生物學(xué)的發(fā)展，為AD實(shí)驗(yàn)室診斷提供可能。很多學(xué)者致力尋找AD的生物標(biāo)志，以期生前對(duì)AD作出正確診斷。雖然眼下尚無(wú)突破性進(jìn)展，但前景誘人。理想的生物學(xué)標(biāo)志應(yīng)比臨床診斷更具特異性和敏感性。
有人發(fā)現(xiàn)AD腦脊液乙酰膽堿水平減低，且與癡呆程度顯著相關(guān)。淋巴細(xì)胞乙酰膽堿受體減少，對(duì)照組和血管性癡呆不減少，但需進(jìn)一步證實(shí)。腦脊液去甲腎上腺素水平尚不能區(qū)別AD與正常人，但晚期AD腦脊液和血漿NE、MHPG比中度AD和正常人顯著升高。多數(shù)報(bào)道腦脊液5-HIAA水平低，腦脊液生長(zhǎng)抑素比對(duì)照組顯著低。加壓素、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素水平低。
已知AD重要病理改變?yōu)镹FTs，主要由PHFs組成，現(xiàn)已成功建立PHFs單克隆抗體，并且發(fā)現(xiàn)AD病人腦脊液PHFs免疫反應(yīng)性比正常對(duì)照組高，與微管有關(guān)的tau蛋白含量亦較高。這方面的發(fā)展有可能成為AD實(shí)驗(yàn)室診斷基礎(chǔ)，以鑒別正常人和其他癡呆。
Alz-50是從AD腦組織勻漿培育的一種單克隆抗體，AD病人顳葉皮質(zhì)、海馬和基底核(老年斑和NFTs發(fā)生部位)，對(duì)該抗體呈陽(yáng)性反應(yīng)，對(duì)AD勻漿結(jié)合力比正常組織大50%以上，Alz-50可識(shí)別一種叫A-68的蛋白，這種蛋白只存在于AD和成人DS病人腦組織中，A-68可在AD腦脊液中檢出，而其他癡呆則否。
1.心理量表檢測(cè)
(1)常用神經(jīng)心理評(píng)定量表：認(rèn)知測(cè)驗(yàn)是簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(MMSE)、Mattis癡呆評(píng)定量表(DRS)、阿爾茲海默病評(píng)估量表(ADAS)和CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)等量表，是診斷有無(wú)癡呆及癡呆嚴(yán)重程度的重要方法。近年來我國(guó)引進(jìn)和修訂了許多國(guó)際通用的簡(jiǎn)捷快速的篩查工具，診斷效度、敏感性和特異性均較高，簡(jiǎn)要概述如下：
①簡(jiǎn)易智力狀況檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)：由Folstein于1975年編制。MMSE一直是國(guó)內(nèi)外最普及、最常用的老年癡呆篩查量表，它包括時(shí)間與地點(diǎn)定向(10分)、語(yǔ)言(自發(fā)語(yǔ)言1分、復(fù)述1分、命名2分、理解指令4分，共8分)、心算(100連續(xù)減7，5分)、3個(gè)詞語(yǔ)的即刻與短時(shí)聽覺記憶(6分)、結(jié)構(gòu)模仿(交叉五邊形，1分)等項(xiàng)目，滿分30分，費(fèi)時(shí)5～10min，重測(cè)信度0.80～0.99，施測(cè)者之間信度0.95～1.0，癡呆診斷的敏感性大多為80%～90%，特異性大多為70%～80%。評(píng)定計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)，如回答或操作正確記“1”，錯(cuò)誤記“5”，拒絕回答或說不會(huì)記“9”或“7”。主要統(tǒng)計(jì)“1”的項(xiàng)目總和(MMSE總分)，范圍為0～30。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)24分為分界值，18～24為輕度癡呆，16～17為中度癡呆，≤15分為重度癡呆。我國(guó)發(fā)現(xiàn)因教育程度不同臨界值也不同。故中文版MMSE依據(jù)不同教育程度作出的劃界分，國(guó)內(nèi)張明園根據(jù)DSM-Ⅲ-R診斷標(biāo)準(zhǔn)制定劃界分是：文盲組≤17分、小學(xué)組≤20分、中學(xué)或以上組≤24分;張振馨、洪震根據(jù)社區(qū)老年人群分布的百分位制定劃界分是：文盲組≤19分、小學(xué)組≤22分、中學(xué)或以上組≤26分。低于劃界分為認(rèn)知功能受損。張明園針對(duì)社區(qū)老人的5年隨訪表明，正常衰老MMSE減少每年約0.25分，病理衰老每年約4分。
它的優(yōu)點(diǎn)是敏感性較高、易操作、易攜帶、時(shí)間短，在社區(qū)大樣本調(diào)查與臨床醫(yī)師對(duì)可疑病例作初步檢查時(shí)得到廣泛的應(yīng)用。其缺點(diǎn)是：
A.項(xiàng)目?jī)?nèi)容易受到受試教育程度影響，對(duì)文化程度較高的老人易出現(xiàn)天花板效應(yīng)，有可能出現(xiàn)假陰性，而對(duì)文盲或低教育與操方言者有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性。
B.只能用總分作為分析指標(biāo)，注意、記憶、結(jié)構(gòu)模仿等項(xiàng)目得分并不足以反映相應(yīng)的認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)，不能有效地繪制個(gè)體認(rèn)知廓圖。
C.強(qiáng)調(diào)語(yǔ)言功能，非言語(yǔ)項(xiàng)目偏少;對(duì)右半球功能失調(diào)和額葉功能障礙不夠敏感。
D.記憶檢查缺乏再認(rèn)項(xiàng)目;命名項(xiàng)目過于簡(jiǎn)單。
E.沒有時(shí)間限制。
F.對(duì)皮質(zhì)性功能紊亂比對(duì)皮質(zhì)下功能紊亂更敏感。
G.不能用于癡呆的鑒別診斷，作為認(rèn)知功能減退的隨訪工具亦不夠敏感，如Clark等對(duì)82例AD患者隨訪4年，16%的患者M(jìn)MSE得分沒有顯著下降，故深入研究認(rèn)知損害往往采用綜合的認(rèn)知檢查量表或多個(gè)特異性強(qiáng)的單項(xiàng)測(cè)驗(yàn)工具搭配使用。隨著時(shí)代的發(fā)展，我國(guó)老年人口的年齡結(jié)構(gòu)和老人教育程度處在變化之中，受過高等教育的老人會(huì)越來越多。中文版MMSE的劃界分將“初中或以上組”作為一個(gè)組別，沒有區(qū)分初中文化程度和大學(xué)文化程度，依據(jù)目前的劃界分，對(duì)于高教育老人的輕微認(rèn)知功能受損難以識(shí)別。
②長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)、Blessed癡呆量表(BDS)、癡呆簡(jiǎn)易篩查量表(BSSD)和7分鐘神經(jīng)認(rèn)知篩查量表(Solomon，1998)的優(yōu)缺點(diǎn)與MMSE相似。李眉于1987年將MMSE增加題數(shù)和項(xiàng)目，修訂為3MS，并根據(jù)3MS的試用效果，編制認(rèn)知能力篩查量表(CASI)，包括定向、注意、心算、遠(yuǎn)時(shí)記憶、新近記憶、結(jié)構(gòu)模仿、語(yǔ)言(命名、理解、書寫)、言語(yǔ)流暢性、概念判斷等9個(gè)因子，共20題，費(fèi)時(shí)15～20min，間隔1個(gè)月重測(cè)信度為0.92。CASI總分100分，得分可換算到MMSE、HDS-R的分?jǐn)?shù)，有中、英、日、西(班牙)等不同語(yǔ)文版本，可用于不同文化背景的比較，已在美國(guó)、日本、中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣等地得到應(yīng)用，上海、杭州、成都均有應(yīng)用報(bào)道。長(zhǎng)谷川癡呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale，HDS)，共11個(gè)項(xiàng)目，包括定向力(2項(xiàng))、記憶力(4項(xiàng))、常識(shí)(2項(xiàng))、計(jì)算(1項(xiàng))、銘記命名回憶(2項(xiàng))。該量表采用正向記分法，滿分為32.5分。原作者的分界值定為：癡呆≤10.5分，可疑癡呆10.5～21.5分、邊緣狀態(tài)22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度劃分正常值：文盲≤16分、小學(xué)<20分、中學(xué)以上<24分。
③DRS：由Mattis 1976年編制，有5個(gè)因子分為：A.注意：包括數(shù)字廣度、執(zhí)行比較復(fù)雜的口頭指令。B.啟動(dòng)與保持：包括言語(yǔ)流暢性、兩手交替運(yùn)動(dòng)。C.概念形成：包括詞語(yǔ)歸類和圖片相似性。D.結(jié)構(gòu)：模仿平行線、內(nèi)有菱形的四邊形。E.記憶：?jiǎn)卧~即刻回憶、句子延遲回憶、無(wú)意義圖案即刻回憶等。有37道題目，總分144分。
DRS的優(yōu)點(diǎn)包括：題量較大，但每組題目由難到易排列，能完成較難的就不再做該項(xiàng)目中較易的題目，這樣可以節(jié)約時(shí)間，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比較差的癡呆老人通常耗時(shí)30～45min;其較易的題目非常簡(jiǎn)單，很少出現(xiàn)地板效應(yīng)，常用來判斷癡呆患者認(rèn)知損害的嚴(yán)重度;它是較早的對(duì)額葉和額葉-皮質(zhì)下功能失調(diào)敏感的評(píng)定工具。國(guó)外有常模資料，國(guó)內(nèi)有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，該綜合的認(rèn)知檢查量表并非針對(duì)臨床前癡呆或輕微認(rèn)知功能(MCI)的檢測(cè)而編制，根據(jù)Stuss(1996)調(diào)查短的量表(如MMSE)與長(zhǎng)的量表(如DRS)在協(xié)助診斷癡呆方面，敏感性和特異性并未改善。
1979年Hersch在Mattis癡呆評(píng)定量表的基礎(chǔ)上增加聯(lián)想學(xué)習(xí)、搭積木等項(xiàng)目，擴(kuò)展為總分250分的“擴(kuò)充癡呆量表”(ESD)，ESD有學(xué)習(xí)、注意、記憶、定向、計(jì)算、抽象思維、語(yǔ)言理解與表達(dá)及空間結(jié)構(gòu)等8個(gè)因子，全部完成約需1h。國(guó)內(nèi)于1990年引進(jìn)并制定了北京等地方性常模。
④ADAS：Rosen等1984年編制，包括認(rèn)知行為測(cè)驗(yàn)(ADAS)與非認(rèn)知行為測(cè)驗(yàn)，認(rèn)知行為測(cè)驗(yàn)包括定向、語(yǔ)言(口語(yǔ)理解與表達(dá)、對(duì)測(cè)驗(yàn)指導(dǎo)語(yǔ)的回憶、自發(fā)言語(yǔ)中的找詞困難、指令理解、命名12個(gè)真實(shí)物品與5個(gè)手指)、結(jié)構(gòu)(模仿圓、兩個(gè)交錯(cuò)的四邊形、菱形、立方體)、觀念的運(yùn)用、閱讀10個(gè)形象性詞語(yǔ)后即刻回憶3次的平均數(shù)與12個(gè)形象性詞語(yǔ)的再認(rèn)，共11題，費(fèi)時(shí)15～20min，滿分70分。非認(rèn)知測(cè)驗(yàn)恐懼、抑郁、分心、不合作、妄想、幻覺、步態(tài)、運(yùn)動(dòng)增加、震顫、食欲改變等10項(xiàng)，每項(xiàng)5分，共50分，是目前少見的針對(duì)精神癥狀的測(cè)驗(yàn)。對(duì)AD組，施測(cè)者之間信度為0.99，間隔1個(gè)月再測(cè)相關(guān)性0.92，正常老人組則分別為0.92與0.65。AD患者組在ADAS-cog的每一個(gè)項(xiàng)目均顯著差于正常匹配組的表現(xiàn)。未經(jīng)治療的中度AD患者每年ADAS-cog總分下降7～10分。通常將改善4分(相當(dāng)于6個(gè)月平均自然下降分?jǐn)?shù))作為臨床上抗癡呆藥物顯效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。與安慰劑對(duì)照組相差2.5分以上才能證明治療組有效。由于天花板效應(yīng)，ADAS-cog對(duì)極輕度或輕微認(rèn)知功能損害(MCI)不夠敏感，ADAS-cog也不適合極重度的患者。該量表常作為乙酰膽堿酯酶抑制劑他可林(tacrine)、velnacrine、毒扁豆堿(physostigmine)、多奈哌齊(安理申)和艾斯能治療輕、中度AD的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一。國(guó)內(nèi)的抗癡呆藥物臨床試驗(yàn)也常用該量表。
由于ADAS-cog沒有詳細(xì)檢測(cè)籌劃執(zhí)行功能的項(xiàng)目，在血管性癡呆(VD)的療效評(píng)定中，修訂版的VDAS-cog增加了言語(yǔ)流暢性、數(shù)字-符號(hào)轉(zhuǎn)換、迷宮、數(shù)字廣度的倒數(shù)等敏感測(cè)驗(yàn)。
⑤CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)：美國(guó)阿爾茨海默病聯(lián)合登記協(xié)作組織(CERAD)在20世紀(jì)80年代后期，制定了一套標(biāo)準(zhǔn)化的AD診斷用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)并有常模資料。測(cè)驗(yàn)包括：A.言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn);B.Boston命名測(cè)驗(yàn);C.詞表記憶與再認(rèn)(10個(gè)單詞反復(fù)閱讀、回憶3次，10min后回憶與再認(rèn));D.結(jié)構(gòu)測(cè)驗(yàn);E.Shipley-Hartford單詞表;F.詞語(yǔ)配對(duì)聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn);G.Nelson成人閱讀測(cè)驗(yàn)(用于評(píng)估病前智力功能);H.連線測(cè)驗(yàn)A與B;J.手指敲擊測(cè)驗(yàn);K.畫鐘測(cè)驗(yàn)。非英語(yǔ)國(guó)家如德國(guó)、韓國(guó)等亦建立了正常老人常模資料。大部分分測(cè)驗(yàn)已經(jīng)在我國(guó)研究者中使用。
世界衛(wèi)生組織提供的老年認(rèn)知功能評(píng)價(jià)成套神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，由：聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn);連線測(cè)驗(yàn)A與B;言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn);注意測(cè)驗(yàn);語(yǔ)言測(cè)驗(yàn);運(yùn)動(dòng)測(cè)驗(yàn);視覺匹配與推理;空間結(jié)構(gòu)測(cè)驗(yàn)等構(gòu)成，主要內(nèi)容與CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)相似。該套測(cè)驗(yàn)在我國(guó)已有正常老人常模。
⑥日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)：1969年Lawton和Brody制訂，主要用于評(píng)定受試者日常生活能力。ADL共分14項(xiàng)，評(píng)分為四級(jí)：A.自己完全可以做。B.有些困難。C.需要幫助。D.根本不能做。64分為滿分，總分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。單項(xiàng)分1分為正常，2～4分功能減退，有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上≥3或總分≥22為臨界值，提示功能有明顯減退。我國(guó)常規(guī)總分18.5±5.5。
(2)神經(jīng)心理評(píng)定量表使用注意事項(xiàng)：
①常見錯(cuò)誤舉例：將項(xiàng)目分當(dāng)作因子分，如使用MMSE時(shí)，將2個(gè)常見物品的命名等同于命名能力、將模仿畫交叉五邊形等同于視覺空間結(jié)構(gòu)能力;將總體嚴(yán)重度不同的兩種癡呆類型進(jìn)行因子分比較，如要比較AD和VD的記憶功能，應(yīng)該將輕度AD與輕度VD比較，而不是與中度VD比較;僅依據(jù)低于MMSE總分的劃界分下癡呆診斷，就像單純根據(jù)白細(xì)胞總數(shù)來認(rèn)定感染一樣，認(rèn)知評(píng)定只能作為癡呆診斷的輔助工具，臨床診斷必須結(jié)合患者日?；顒?dòng)能力變化、非認(rèn)知行為癥狀及腦影像學(xué)、電生理學(xué)、生物化學(xué)檢查結(jié)果，最后確診有賴于隨訪和病理檢查。
②認(rèn)知檢查結(jié)果不宜絕對(duì)化，軀體狀況不佳、情緒障礙、意識(shí)欠清、受試不配合等都可以影響測(cè)驗(yàn)結(jié)果。縱向隨訪認(rèn)知功能十分重要，尤其是教育程度比較高的老人。
③我國(guó)老年人口的特點(diǎn)是教育程度跨度極大，方言復(fù)雜，故在編制和使用老年認(rèn)知檢查法時(shí)，既要考慮認(rèn)知檢查的全面性，也要考慮國(guó)情因素。尤其是教育程度因素，不管是醫(yī)學(xué)專家還是患者家屬，都會(huì)反問：不同教育程度的老人“考試”成績(jī)有可比性嗎?我們除了根據(jù)不同教育程度劃分不同的正常值，還可以根據(jù)不同教育程度編制不同的量表，比如，針對(duì)文盲老人編制非文字的、較少知識(shí)性的測(cè)驗(yàn)內(nèi)容。
2.腦電圖檢查 腦電圖(EEG)操作比較簡(jiǎn)單，而且可以多次重復(fù)檢查，是一種使用廣泛和相對(duì)便宜的非侵入性輔助檢查工具，對(duì)癡呆的臨床診斷和鑒別診斷有幫助。評(píng)價(jià)EEG時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①EEG的節(jié)律或非節(jié)律成分的頻率和波幅;②它們的分布和左右兩半球的對(duì)稱性;③正常和異常腦電波的形態(tài);④腦電波對(duì)激活技術(shù)，如睜眼、吸氣、光刺激等的反應(yīng)。現(xiàn)在數(shù)字化腦電資料的分析，又稱定量腦電圖(qEEG)大大改進(jìn)了腦電資料的可信度和可比性，使得在病程中發(fā)現(xiàn)細(xì)微腦電變化的可能性增大。qEEG對(duì)于慢性退行性腦病的早期診斷價(jià)值要超過常規(guī)EEG。以下分別介紹正常衰老和幾種常見癡呆的腦電改變。
Berger曾在1937年報(bào)道過正常衰老和癡呆老人的EEG變化。老年人的EEG與正常青壯年人的EEG可有明顯不同。老年人不能依據(jù)EEG完全排除腦器質(zhì)性疾病，因?yàn)檎＠夏耆说脑S多腦電改變與許多腦部疾病相似。
任何年齡段的正常EEG都可有屬于正常范圍的異常變化。年齡在20～60歲的人的典型EEG是，在覺醒和靜息閉眼的情況下，大腦后部以頻率為8～12Hz的中等波幅α節(jié)律為主，大腦前部和中央以低波幅的快活動(dòng)為主(頻率>12Hz的β節(jié)律)。如果檢查對(duì)象處于嗜睡中，可有少量的頻率為0～4Hz漫波活動(dòng)(δ波)和極少的4～8Hz的θ波。60歲以上的人，可見出現(xiàn)腦電波頻率減慢，可分為兩種類型：一是比較常見的α節(jié)律減慢，但仍在α頻率的范圍之內(nèi)。到90歲，α平均頻率可減至9Hz，少數(shù)健康老人可減慢至8Hz。如果在清醒狀態(tài)下，大腦后部的優(yōu)勢(shì)α節(jié)律減慢至低于8Hz，一般都認(rèn)為具有病理意義。二是在顳葉區(qū)出現(xiàn)間發(fā)性θ波，頻率為6～8Hz，可短陣出現(xiàn)，大約40%的健康老人中可有這種變化。有些學(xué)者認(rèn)為這提示亞臨床的腦血管病。正常衰老的其他EEG變化還有波幅降低，少數(shù)可見顳葉區(qū)棘波增加。
AD的常規(guī)腦電圖可顯示與年齡相關(guān)的腦電減弱表現(xiàn)，即對(duì)稱性的枕部α優(yōu)勢(shì)節(jié)律減慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比較早期的AD可有以下改變：EEG腦電波的平均頻率有輕度減慢;枕部α節(jié)律變慢，α波與θ波的比值降低;θ功率的相對(duì)值和絕對(duì)值都增加，光反射受損。有研究顯示，相對(duì)θ功率是鑒別正常衰老與癡呆的敏感指標(biāo)，而枕葉與額葉α波的比值有助于鑒別AD和血管性癡呆。視覺閱圖通常很難揭示AD進(jìn)展與EEG改變的關(guān)系。一些前瞻性qEEG研究發(fā)現(xiàn)，隨著AD進(jìn)展，EEG會(huì)發(fā)生明顯的改變，主要表現(xiàn)為EEG功率的改變與病程和癡呆的程度相關(guān)，α波頻率減慢，θ和δ功率增加。經(jīng)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和PET檢查證明頂葉無(wú)明顯受損的AD患者，其枕部α節(jié)律可保持不變，頂葉的萎縮程度與α頻率及波幅顯著相關(guān)。90%以上的較重癡呆患者可有qEEG異常。用qEEG來鑒別早期癡呆的敏感性較低，在20%～70%;而特異性較高，在70%～100%。
qEEG可反映傳導(dǎo)通路的損害情況，有助于癡呆的診斷和治療評(píng)價(jià)。不同腦區(qū)電活動(dòng)的同步性可用來鑒別AD與血管性癡呆，還可以發(fā)現(xiàn)與腦室周圍白質(zhì)病變有關(guān)的傳導(dǎo)通路功能異常。少數(shù)研究還發(fā)現(xiàn)AD患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑治療后，皮質(zhì)腦電活動(dòng)呈正?；纳?，認(rèn)為有助于抗AD藥的篩選。1994年底，美國(guó)的Scinto等幾位科學(xué)家的一項(xiàng)可望于診斷AD的神經(jīng)生理試驗(yàn)，即根據(jù)瞳孔對(duì)膽堿能激活劑的反應(yīng)來診斷AD。這一報(bào)道引起了人們的高度關(guān)注。診斷試驗(yàn)的原理系根據(jù)遺傳性疾病Down綜合征的成年患者(30歲以上)都出現(xiàn)類似于AD的腦病變，而此綜合征患者對(duì)膽堿能激活劑特別敏感。這種敏感性可通過測(cè)量心率和瞳孔對(duì)這些激活劑的反應(yīng)而反映出來。據(jù)此生理機(jī)制，他們用膽堿能激活劑托吡卡胺(Tropicamide)滴眼液來研究AD患者的散瞳反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD和可疑AD患者的瞳孔擴(kuò)大程度與對(duì)照組相比有顯著差異。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出現(xiàn)陽(yáng)性散瞳反應(yīng)，對(duì)照組的29例散瞳不明顯。有趣的是1例經(jīng)檢查提示有AD但尚無(wú)癥狀的檢測(cè)對(duì)象，在9個(gè)月后出現(xiàn)記憶的顯著減退。作者認(rèn)為這一檢查可用于AD的早期診斷，理由是陽(yáng)性散瞳反應(yīng)可在癡呆以前出現(xiàn)。此試驗(yàn)尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。
3.結(jié)構(gòu)性腦成像 結(jié)構(gòu)性腦成像檢查主要包括磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)斷層攝影(CT)。退行性癡呆性疾病最常見的形態(tài)學(xué)改變是腦萎縮。
(1)定性分析：根據(jù)視覺印象可將腦萎縮分為不同的程度，通常分為極輕度、輕度、中度和重度。
(2)定量分析：任何腦結(jié)構(gòu)的測(cè)量都會(huì)受到多種偏倚的影響。有幾項(xiàng)用MRI測(cè)量海馬結(jié)構(gòu)體積的研究表明，早期AD患者、患有與年齡相關(guān)的記憶障礙者海馬體積的萎縮程度顯著地比年齡匹配的對(duì)照老人重，提示海馬結(jié)構(gòu)萎縮是AD早期敏感的診斷指標(biāo)。AD海馬結(jié)構(gòu)測(cè)量體積可能因以下因素的影響而有差異：①疾病進(jìn)展;②測(cè)量誤差;③因年齡、性別和頭顱大小不同而導(dǎo)致的個(gè)體差異;④正常的個(gè)體差異。為減小測(cè)量誤差，應(yīng)特別注意保證測(cè)量技術(shù)準(zhǔn)確，建立可靠的測(cè)量效度。通常用所測(cè)個(gè)體的顱腔容積來校正不同個(gè)體間海馬體積的變異。性別和年齡對(duì)海馬體積的影響，可用回歸分析的方法先確定兩者的影響大小，再進(jìn)行校正。MRI和CT另一種定量分析方法是分析腦實(shí)質(zhì)的信號(hào)變化。如衰老和癡呆中常見的白質(zhì)稀疏(leukoariosis)的程度，可分為極少、輕度、中度和重度。用CT或MRI測(cè)量組織密度可進(jìn)行定量分析。CT測(cè)量組織密度與X線的衰減系數(shù)直接相關(guān)，用MRI測(cè)量組織密度比較復(fù)雜，而且受MRI多種參數(shù)的影響，其中主要的是T1和T2恢復(fù)時(shí)間。由于組織信號(hào)變化的定量測(cè)量難度大，故較少使用。MRI對(duì)軟組織的區(qū)分能力、多平面成像、避免偽影等方面都優(yōu)于CT，而且，MRI在顯示與衰老和癡呆患者腦結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性及敏感性方面也比CT好。
在腦萎縮前的一些AD的前期病變，結(jié)構(gòu)性腦成像往往很難顯示。AD的NFT并非均勻分布，它最早常局限于鼻內(nèi)側(cè)皮質(zhì)(entorhinal cortex)，然后擴(kuò)展到海馬和邊緣顳葉，最后擴(kuò)展到其他高級(jí)聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)，初級(jí)感覺和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)一般沒有NFT。
腦萎縮的定量影像學(xué)研究曾被廣泛采用。希望通過各種測(cè)量方法來鑒別AD與正常老人，測(cè)量的方法主要包括全腦及半球測(cè)量，如腦萎縮程度、腦室大小的定量測(cè)量等;邊緣顳葉測(cè)量，如顳葉寬度、海馬和杏仁核體積測(cè)量等;這些測(cè)量也可分為間接反映腦萎縮的腦脊液腔測(cè)量和直接反映腦萎縮的腦實(shí)質(zhì)測(cè)量。所有這些檢測(cè)方法都發(fā)現(xiàn)AD患者有不同程度的異常，然而，解剖性測(cè)量用于AD的診斷尚受到一定程度的限制。雖然AD與正常老人有顯著差異，但是絕大多數(shù)研究都認(rèn)為兩者之間存在重疊。近年來的研究更多地強(qiáng)調(diào)MRI的邊緣顳葉結(jié)構(gòu)體積測(cè)量，因?yàn)槿藗兌颊J(rèn)為最敏感的影像學(xué)標(biāo)志應(yīng)該位于最早受損的腦區(qū)。幾項(xiàng)用MRI測(cè)量海馬結(jié)構(gòu)體積的研究均提示海馬結(jié)構(gòu)萎縮是AD早期敏感的診斷指標(biāo)。Deleon等的一項(xiàng)研究提示，邊緣顳葉結(jié)構(gòu)萎縮可預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)展為AD。
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生也是AD的一個(gè)病理特點(diǎn)，因此，嚴(yán)重受累腦區(qū)T2信號(hào)測(cè)量可能反映AD與正常老人的差異。有報(bào)道AD的海馬結(jié)構(gòu)T2信號(hào)強(qiáng)度增加。Kirsch等測(cè)量海馬的T2恢復(fù)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)AD患者的測(cè)量值明顯超過無(wú)癡呆的正常老人，認(rèn)為是診斷AD的一個(gè)標(biāo)志。而Laasko等根據(jù)研究認(rèn)為，兩者海馬的T2恢復(fù)時(shí)間測(cè)量值重疊較多，很難作為一個(gè)診斷標(biāo)志。
4.功能性腦成像 功能性腦成像是用放射性標(biāo)記物來分析大腦糖代謝或腦血流，從而間接反映神經(jīng)元的活動(dòng)。目前常用的兩種核醫(yī)學(xué)方法是正電子發(fā)射斷層攝影(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)。SPECT在發(fā)現(xiàn)早期AD方面似乎不如PET敏感，有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大約1/3的輕度AD患者的腦血流灌注正常。
用PET研究AD患者的靜息腦代謝和腦血流。絕大多數(shù)研究顯示，AD患者的全腦糖代謝和血流降低，在頂顳葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)中降低最明顯;代謝降低的程度為30%～70%;頂顳葉代謝降低通常是雙側(cè)性的;額葉聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)的代謝降低通常較輕，但在晚期病例則很明顯?；颊叩母杏X運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、視覺皮質(zhì)、基底核和小腦的代謝值與正常對(duì)照組無(wú)顯著性差異。
有關(guān)代謝障礙與認(rèn)知功能的關(guān)系，許多研究認(rèn)為局部代謝降低與臨床上癡呆的程度相關(guān)，有的研究還發(fā)現(xiàn)與行為、語(yǔ)言、視覺空間功能等相關(guān)。Foster等報(bào)道有明顯失用癥狀的AD患者，其右頂葉代謝明顯降低，語(yǔ)言損害嚴(yán)重的患者，以左側(cè)半球代謝降低為甚。用認(rèn)知激活試驗(yàn)來研究PET的代謝改變是分析代謝與認(rèn)知功能關(guān)系的方法之一。對(duì)正常人用1502 PET來分析各種認(rèn)知活動(dòng)時(shí)，局部腦血流的改變已被廣泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影響，對(duì)結(jié)果的分析就變得復(fù)雜得多。Kessler-等用視覺辨認(rèn)測(cè)驗(yàn)研究顯示，AD的全腦代謝增加低于正常對(duì)照組。這類研究目前還比較少。已有的研究發(fā)現(xiàn)，詞匯測(cè)驗(yàn)激活時(shí)，AD的右半球糖代謝增加，而對(duì)照組則左半球增加;記憶測(cè)驗(yàn)激活時(shí)，可見AD的代謝重新分配。目前看來，激活試驗(yàn)離臨床實(shí)用還較遠(yuǎn)。
SPECT檢查比較簡(jiǎn)便、易行。絕大部分的研究都證實(shí)AD的雙側(cè)顳頂葉血流灌注下降，可伴有或不伴有輕度額葉灌注下降。有相當(dāng)一部分人左、右半球灌注不對(duì)稱，甚至單側(cè)顳頂葉血流灌注下降。大部分對(duì)嚴(yán)重AD患者的PET顯示患者的額葉血流降低，但不是特異性的。
在AD患者的膽堿能神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿能活性降低的基礎(chǔ)上，已有用特異的PET和SPECT配體來測(cè)量活體中膽堿能受體分布的預(yù)初研究。一項(xiàng)研究顯示，M膽堿受體隨年齡增加而有減少，但AD和伴癡呆的帕金森病減少非常明顯。另一項(xiàng)初步研究顯示，AD的顳頂葉皮質(zhì)N膽堿受體減少。
用MRI來測(cè)量腦血流是正在發(fā)展中的技術(shù)，稱為功能性磁共振成像技術(shù)(FMRI)。FMRI可顯示動(dòng)態(tài)動(dòng)脈血流影像。有報(bào)道FMRI和PET檢測(cè)到的癡呆患者的腦灌注異常非常相似，兩者的一致率可達(dá)78%。FMRI要依靠聲吶成像技術(shù)和釓造影劑。FMRI可與認(rèn)知功能檢查同時(shí)進(jìn)行，即所謂的認(rèn)知激活試驗(yàn)。認(rèn)知激活試驗(yàn)有望在不久的將來用于臨床，但仍有許多實(shí)際操作和方法學(xué)問題有待解決。1999年有人報(bào)道用磁共振顯微鏡技術(shù)(magnetic resonance microscopy，MRM)能探查到尸解標(biāo)本的老年斑，并已開始用于活體研究?？梢韵嘈胚@一技術(shù)的發(fā)展將會(huì)對(duì)AD的診斷、病程觀察和療效評(píng)價(jià)帶來革命性的變化。
磁共振光譜(MRS)是一種能夠測(cè)量活體腦內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)的功能性成像技術(shù)，目前還不可能廣泛用于臨床，但將來的使用價(jià)值是很大的。MSR主要對(duì)1H質(zhì)子和31P感興趣。1HMRS可產(chǎn)生一個(gè)含肌醇、N-乙酰門冬氨酸(NAA)、膽堿和肌酐的光譜。這些化學(xué)物質(zhì)可提供神經(jīng)元脫失、細(xì)胞膜磷脂和細(xì)胞能量代謝的信息。NAA信號(hào)最能反映神經(jīng)元的情況，因?yàn)槟z質(zhì)組織不含這種氨基酸，因此，可間接測(cè)量神經(jīng)元數(shù)量。用MRS檢查測(cè)量NAA光譜峰值與肌酐峰值的比率可計(jì)算局部腦區(qū)神經(jīng)元脫失數(shù)。對(duì)AD研究發(fā)現(xiàn)，患者的額、頂、頂葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)內(nèi)NAA與肌酐的比率明顯降低。Shonk等發(fā)現(xiàn)輕中度AD患者腦內(nèi)肌醇增加，NAA減少。據(jù)研究用MRS檢測(cè)額葉的神經(jīng)元數(shù)有助于鑒別AD和額顳葉癡呆。腦內(nèi)含膽堿物質(zhì)的信號(hào)反映磷脂代謝和總膽堿貯存。研究AD白質(zhì)的膽堿信號(hào)所得的結(jié)果變異較大，可表現(xiàn)為減少、正常，甚至增加。這種變異可能系不同癡呆階段磷脂和細(xì)胞膜代謝變化不同所致。理論上來說，31P是能直接檢測(cè)磷脂代謝和磷酸肌酐及ATP等能量代謝改變的方法。已有的研究顯示，31P MRS能探查到AD患者極小磷脂代謝產(chǎn)物的改變。Pettigrew等報(bào)道AD患者額葉的高能磷酸鹽降低，不過Gonzalez等的研究顯示，AD患者腦中的ATP含量在正常范圍。有一項(xiàng)研究用MRS和PET研究，顯示AD的全腦磷酸代謝增加，但PET顯示的代謝缺陷可能不是高能磷酸代謝產(chǎn)物異常所致，而是突觸減少所致。
5.誘發(fā)電位 反復(fù)檢測(cè)誘發(fā)電位可作為動(dòng)態(tài)觀察病情嚴(yán)重程度和進(jìn)展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。
(1)P300：AD的P300潛伏期明顯延遲，達(dá)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且與MMSE評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。AD患者的P2和P3波幅也明顯下降或增高，同時(shí)靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各記錄點(diǎn)的結(jié)果基本一致。AD患者與血管性癡呆(VD)患者P300研究結(jié)果顯示差異不明顯。
Boutros(1995)報(bào)道了P300與高度易患AD正常人的關(guān)系。19個(gè)沒有AD家族史的正常志愿者與33個(gè)一級(jí)親屬中患AD的人比較，發(fā)現(xiàn)33例中6例一級(jí)親屬經(jīng)尸解明確診斷為AD的被試者，其P50和P300的波幅明顯高于27例一級(jí)親屬被診斷為可能或很可能是AD的被試者和沒有AD家族史的對(duì)照組;33例N100波幅較沒有AD家族史的對(duì)照組明顯增高，提示有可能發(fā)展為AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明顯增高。
陳興時(shí)(1998)報(bào)道，AD患者的P300有以下改變：①靶和非靶波形均有不同程度的變異，以靶指標(biāo)波形改變更明顯，表現(xiàn)為整體波形分化差;②N1非靶潛伏期在額區(qū)左右側(cè)不對(duì)稱，右側(cè)偏勝;③AD患者靶和非靶潛伏期N1均前移，非靶潛伏期P2延遲;④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。
Neshige(1988)報(bào)道，認(rèn)知活動(dòng)引起P300變化不是通過某單個(gè)波的升高或降低來表現(xiàn)的，而是影響較多的，甚至整個(gè)波形。雖然P3是P300中最受重視的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在變異。Patterson等(1988)發(fā)現(xiàn)P300中P3潛伏期與N2潛伏期存在相關(guān)，N1-N2的潛伏期變化與AD患者后期出現(xiàn)精神癥狀有關(guān)。與內(nèi)源性認(rèn)知功能有關(guān)的成分不僅有P3，還可能有N1-N2及其他。關(guān)于AD患者P300改變的解釋，潛伏期靶刺激P3、非靶P2成分延長(zhǎng)說明AD對(duì)靶刺激的辨認(rèn)速度與決定過程緩慢。N1靶和非靶潛伏期前移與AD患者病情較嚴(yán)重、晚期出現(xiàn)的某些精神癥狀有關(guān)。波幅下降說明AD患者對(duì)信息接受與反應(yīng)的量減少，這與AD的大腦皮質(zhì)萎縮，參與反應(yīng)的大腦神經(jīng)細(xì)胞數(shù)減少有關(guān)。
(2)CNV(伴隨負(fù)反應(yīng))：它是一種穩(wěn)定電位偏轉(zhuǎn)，也能反映AD患者的認(rèn)知衰退和腦功能的變化。由于在檢測(cè)CNV的過程中，需患者作按鍵反應(yīng)，因此能監(jiān)測(cè)患者配合的程度，同時(shí)能檢測(cè)患者的RT。
顧永健(1999)報(bào)道62例老年癡呆與22例年齡相匹配的正常老人CNV，并于第1次檢測(cè)2～3年后對(duì)隨訪到的22例老年癡呆患者進(jìn)行復(fù)測(cè)。發(fā)現(xiàn)：
①與正常老人相比，癡呆組指令信號(hào)開始至按鍵的RT和命令信號(hào)后負(fù)變化偏轉(zhuǎn)至零電位的時(shí)程(PINV)較長(zhǎng)，期待波峰值較低，其積分面積較小，CNV波形不規(guī)則，期待波不穩(wěn)定，波形前低后高者較多。
②被隨訪的22例復(fù)測(cè)量表分較第1次量表分明顯減低。第2次測(cè)得CNV指標(biāo)中，RT較第1次長(zhǎng)，PINV縮短，期待波不穩(wěn)定，波形中低成分增多，前低后高減少，PINV與后反應(yīng)融合及后負(fù)反應(yīng)時(shí)程延長(zhǎng)者減少。
OConnor(1977)發(fā)現(xiàn)癡呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier(1984)也發(fā)現(xiàn)AD患者有CNV的極向倒置，出現(xiàn)CPV(contingent positive variation)波形。國(guó)外不少學(xué)者研究證實(shí)，AD患者CNV和PINV時(shí)程有延長(zhǎng)，因AD是一種退行性疾病，伴大腦膽堿能系統(tǒng)失衡。Zappoli(1988)發(fā)現(xiàn)AD患者CNV波幅下降，使用了與乙酰膽堿能有關(guān)的藥物后，其CNV結(jié)果有改善，所以CNV的某些指標(biāo)是一種狀態(tài)標(biāo)志。
(3)MMN：Pekkonen(1994)報(bào)道9例AD患者的MMN面積隨著刺激間隔的增加顯著減少。
(4)SEP(體感誘發(fā)電位)：老年性癡呆患者SEP某些成分，如P100的延遲，反映了雙側(cè)皮質(zhì)區(qū)活性受體有某種干擾。當(dāng)傳導(dǎo)通路不暢通時(shí)，大量神經(jīng)元失活，突觸數(shù)目減少，故神經(jīng)傳遞速度明顯下降。
(5)VEP(視覺誘發(fā)電位)：Straumanis(1973)和Vissen(1985)對(duì)老年性癡呆進(jìn)行閃光VEP測(cè)定，發(fā)現(xiàn)中潛伏期波幅增大和長(zhǎng)潛伏期波峰延長(zhǎng)。癡呆的嚴(yán)重程度與VEP潛伏期延遲有一定的相關(guān)性。
Coben(1983)在輕度癡呆中使用模式翻轉(zhuǎn)VEP，結(jié)果顯示VEP的潛伏期顯著延長(zhǎng)，特別是晚期潛伏期。研究AD的VEP不僅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潛伏期最為關(guān)注。模式翻轉(zhuǎn)VEP中的P100被認(rèn)為起源于紋狀體或視皮質(zhì)，P100潛伏期反映了刺激信號(hào)到視皮質(zhì)的轉(zhuǎn)換時(shí)間。視覺通路的損害、皮質(zhì)下?lián)p害均可導(dǎo)致P100潛伏期延長(zhǎng)。
樓翡瓔(1998)報(bào)道，AD患者F-VEP提示，閃光VEP中的N2、P3潛伏期延長(zhǎng)，P2、P3波幅明顯低下，較國(guó)外Visser等報(bào)道更為顯著，可能與樣本的癡呆程度偏重有關(guān)。
(6)ABR：Harkins(1981)報(bào)道6例AD患者ABR，他發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅴ波間的中樞傳導(dǎo)明顯延長(zhǎng)。以后Harkins和Lenher(1988)的研究首先通過換算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潛伏期等同，發(fā)現(xiàn)AD患者比兩正常組Ⅴ波潛伏期顯著延長(zhǎng)和Ⅴ波波幅顯著減小。在以后的研究中，中樞神經(jīng)傳導(dǎo)時(shí)間(Ⅴ波潛伏期減去Ⅰ波潛伏期)的增加和Ⅲ波潛伏期的增加在AD患者中也被觀察到。Visser(1990)報(bào)道19例AD患者和其他類型癡呆的ABR，其特點(diǎn)是波Ⅰ的潛伏期和波幅與正常老人無(wú)差別，波Ⅱ～Ⅳ的潛伏期有明顯延長(zhǎng)，波Ⅲ～Ⅳ的波幅也有升高。Gerson(1992)報(bào)道了28例正常老人和17例AD患者的ABR，記錄5種聽覺聲調(diào)刺激兩腦半球功能水平的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者兩腦半球反應(yīng)差別上明顯大于正常老人。
陳興時(shí)(1998)報(bào)道，AD患者ABR有如下改變：
①ABR個(gè)別成分缺失;
②ABR中的絕對(duì)潛伏期波Ⅴ以及絕對(duì)波幅波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ在Fz、Cz和Pz 3個(gè)腦區(qū)有明顯差異;
③在中央?yún)^(qū)，絕對(duì)潛伏期波Ⅲ以及絕對(duì)波幅波Ⅰ和波Ⅱ左右呈不對(duì)稱;
④AD患者絕對(duì)潛伏期波Ⅰ明顯延遲;
⑤AD患者絕對(duì)波幅的波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ和波Ⅶ明顯減低。
(7)AEP(聽覺誘發(fā)電位)：Visser(1985)等使用AEP和EEG技術(shù)，證實(shí)AEP比EEG在監(jiān)測(cè)癡呆方面更有價(jià)值，AEP比EEG能提供更特異的信息。在皮質(zhì)和腦干受損時(shí)，AEP中短潛伏期波峰是異常的。在變性損害導(dǎo)致的癡呆中，AEP僅有晚期復(fù)合波潛伏期延長(zhǎng)。上述差異在EEG中不可能出現(xiàn)。
陳興時(shí)(1998)報(bào)道AD患者的AEP，各記錄部位的潛伏期指標(biāo)均見延遲，波幅下降;發(fā)現(xiàn)AD患者認(rèn)知功能與AEP潛伏期P1、N1、N2呈負(fù)相關(guān)。
誘發(fā)電位結(jié)合MMSE量表測(cè)定，能反映認(rèn)知功能和腦功能的變化，反復(fù)檢測(cè)誘發(fā)電位可作為動(dòng)態(tài)觀察病情嚴(yán)重程度和進(jìn)展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。