小兒消化性潰瘍

(一)發(fā)病原因
消化性潰瘍的病因繁多，有遺傳、精神、環(huán)境、飲食、吸煙、內(nèi)分泌等因素，迄今尚無(wú)定論，發(fā)病機(jī)制多傾向于攻擊因素-防御因素失衡學(xué)說。正常情況下胃黏膜分泌黏液，良好的血液運(yùn)輸、旺盛的細(xì)胞更新能力及胃液分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制等防御因素處于優(yōu)勢(shì)，或與鹽酸、胃蛋白酶、Hp等攻擊因素保持平衡;一旦攻擊因素增強(qiáng)和(或)防御因素削弱則可形成潰瘍。目前認(rèn)為，在上述因素中,兩大環(huán)境因素對(duì)大多數(shù)潰瘍患者的發(fā)病有重要意義，即幽門螺桿菌感染與阿司匹林(ASA)或其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的使用?？梢哉f家族性潰瘍病的發(fā)生原因除與遺傳有關(guān)外，亦與幽門螺桿菌在家族成員中的交叉感染有關(guān)。
1.致消化性潰瘍的有害因素 消化性潰瘍形成的基本因素是胃酸-胃蛋白酶分泌增加。
(1)胃酸：1910年Schwartz提出“無(wú)酸無(wú)潰瘍”的名言，現(xiàn)在仍然正確。胃酸是由胃黏膜的壁細(xì)胞分泌，壁細(xì)胞上有3種受體即乙酰膽堿受體、胃泌素受體及組胺受體。這三種受體在接受相應(yīng)物質(zhì)乙酰膽堿、胃泌素及組胺的刺激后產(chǎn)生泌酸效應(yīng)。迷走神經(jīng)活動(dòng)亦與胃酸分泌有關(guān)。
①壁細(xì)胞泌酸過程可分3步：
A.組胺，膽堿能遞質(zhì)或胃泌素與細(xì)胞底一邊膜上的相應(yīng)受體結(jié)合。
B.經(jīng)第二信息(AMP，Ca2 )介導(dǎo)，使刺激信號(hào)由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端膜傳遞。
C.在刺激下，使H -K -ATP酶移至分泌性微管，將H 從胞漿泵向胃腔，生成胃酸。一般情況下組胺、乙酰膽堿和胃泌素除單獨(dú)地促進(jìn)胃酸分泌外，還有協(xié)同作用。
②正常人平均每天胃液分泌量1000～1500ml，鹽酸40mmol/L;十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)病人每天胃液分泌量1500～2000ml，鹽酸40～80mmol/L;而胃潰瘍(gaseric ulcer，GU)病人每天胃液分泌量及鹽酸多在正常范圍。胃酸分泌隨著年齡改變而變化，小兒出生時(shí)胃液呈堿性，24～48h游離酸分泌達(dá)高峰，此認(rèn)為與來(lái)自母體的胃泌素通過胎盤有直接關(guān)系，2天后母體胃泌素減少，胃酸降低。10天以后上升，1～4歲持續(xù)低水平，4歲以后漸升高。所以新生兒在出生2天后就可發(fā)生急性胃潰瘍、胃穿孔。由于胃酸分泌隨年齡增加，年長(zhǎng)兒消化性潰瘍較嬰兒多。
③胃酸增高的原因：
A.壁細(xì)胞數(shù)量增加：正常男性為1.09×109，女性為0.82×109。而DU為1.8×109(增加1倍多)，GU為0.8×109 (接近正常)。
B.促胃泌素：人促胃泌素G17(胃竇部最高)或G34(十二指腸最高)，DU病人促胃泌素?zé)o增加。有人提出DU病人胃酸分泌增高可能與壁細(xì)胞對(duì)胃泌素刺激敏感有關(guān)。Isenberg和Grossman，曾給DU及非潰瘍(NUD)病人注射8個(gè)不同劑量的促胃泌素，結(jié)果達(dá)到最大胃酸分泌量(MAO)時(shí),促胃液素半數(shù)有效量NDU的均值為148.2±30.3，DU為60.5±9.6，說明DU病人酸分泌過高是壁細(xì)胞對(duì)促胃液素敏感所致。
C.驅(qū)動(dòng)胃酸分泌增加的其他因素：神經(jīng)、內(nèi)分泌、旁分泌等因素可影響胃酸分泌增加，消化性潰瘍患者基礎(chǔ)胃酸分泌量分泌的緊張度增加，敏感性也增加。
(2)胃蛋白酶：胃壁主細(xì)胞分泌胃蛋白酶原，按照免疫化學(xué)分型，分為蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)。PGⅠ存在5種亞型，分布于胃體主細(xì)胞，PGⅡ存在于胃體及胃竇。應(yīng)用放免法可在30%～50%DU患者血中測(cè)出PGⅠ升高，當(dāng)達(dá)到130μg/L，其致DU的危險(xiǎn)較正常人增高3倍。PGⅡ升高時(shí)致GU危險(xiǎn)性增高3倍。
胃蛋白酶的消化作用是與胃酸緊密聯(lián)系在一起的，當(dāng)胃酸pH 1.8～2.5時(shí)胃蛋白酶活性達(dá)到最佳狀態(tài)，當(dāng)pH>4時(shí)胃蛋白酶失去活性，不起消化作用。故消化作用必須有足夠的酸，使pH達(dá)到3以下才能激活胃蛋白酶，胃酸與胃蛋白酶共同作用產(chǎn)生潰瘍，但胃酸是主要因素。小兒出生時(shí)胃液中胃蛋白酶含量極微，以后緩慢增加，至青春期達(dá)到成人水平。
(3)膽汁酸鹽：膽汁與胃潰瘍的關(guān)系早有報(bào)道。在胃竇或十二指腸發(fā)生動(dòng)力紊亂時(shí)，膽汁反胃，引起胃黏膜損傷，特別是膽汁和胰液在十二指腸互相混合生成溶血卵磷脂，后者破壞胃黏膜屏障，使氫離子反向彌散而損害胃黏膜。現(xiàn)認(rèn)為膽汁對(duì)胃黏膜的損傷，主要是由膽汁酸(膽鹽)所致。膽鹽有增加胃內(nèi)氫離子的反向彌散和降低黏膜電位差的作用，與胃內(nèi)的酸性環(huán)境和膽汁的濃度有密切關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明氫離子反向彌散在膽汁高濃度和pH=2的條件下，反應(yīng)最顯著，低濃度和pH=8的條件下反應(yīng)輕微。
膽汁酸刺激肥大細(xì)胞釋放組胺，組胺可使胃黏膜血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管壁的通透性增加，導(dǎo)致黏膜水腫、出血、發(fā)炎、糜爛，在這樣的情況下黏膜很容易發(fā)展成潰瘍。
(4)幽門螺桿菌感染：Hp與慢性胃炎密切相關(guān)，抑制Hp使原發(fā)性消化性潰瘍愈合率增加，消除Hp以后潰瘍復(fù)發(fā)率顯著下降，細(xì)菌的消除以及胃十二指腸炎的消退在很多研究中與潰瘍不復(fù)發(fā)有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，在未服用ASA及其他NSAIDs的胃十二指腸潰瘍患者中，90%以上均有Hp感染引起的慢性活動(dòng)性胃炎，僅約5%～10%的十二指腸潰瘍患者及30%的胃潰瘍患者，無(wú)明確的Hp感染的證據(jù)。且根除Hp后消化性潰瘍1年復(fù)發(fā)率<10%，而Hp( )的消化性潰瘍愈合后，1年復(fù)發(fā)率50%左右，2年復(fù)發(fā)率幾乎達(dá)100%，所以，無(wú)酸無(wú)潰瘍，有被“無(wú)Hp感染無(wú)潰瘍”取代或者兩者并存的趨勢(shì)。
Hp感染在胃黏膜的改變很大程度上可能與Hp的產(chǎn)物(細(xì)胞毒素、尿素酶)以及炎癥過程有關(guān)。Hp感染和黏膜的炎癥可破壞胃及十二指腸黏膜屏障的完整性，DU不伴Hp少見，但不清楚的是為什么只有一小部分感染了Hp的患者，發(fā)展為消化性潰瘍，其發(fā)病機(jī)制如何?現(xiàn)認(rèn)為可能與以下有關(guān)：
①Hp菌株：不同的Hp菌株有不同的致病性，產(chǎn)生不同的臨床結(jié)果，具有細(xì)胞空泡毒素(CagA、VagA)的Hp菌株感染，使患潰瘍的機(jī)會(huì)增加。目前已發(fā)現(xiàn)兒童潰瘍患者感染此菌比例很高。
②宿主的遺傳易感性：O型血的人較其他血型者DU發(fā)生率高30%～40%，血型物質(zhì)不分泌型者發(fā)生DU的可能性高40%～50%，也有研究認(rèn)為Hp感染和不同的血型抗原是DU發(fā)生中兩個(gè)獨(dú)立的因素。
③炎癥反應(yīng)：中性粒細(xì)胞引起氧化反應(yīng)。Hp表面蛋白質(zhì)激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，分泌IL-1、TNF，合成血小板激活因子而產(chǎn)生嚴(yán)重的病理反應(yīng)。
④酸分泌反應(yīng)：有報(bào)道Hp感染者，食物蛋白胨等可引起胃竇G細(xì)胞促胃泌素的釋放增加，細(xì)菌消除后恢復(fù)正常。更多認(rèn)為：Hp感染導(dǎo)致胃竇部炎癥，使胃竇部胃泌素釋放增加，生長(zhǎng)抑素分泌下降而致胃酸分泌增加。
⑤十二指腸的胃上皮化生：Hp引起十二指腸胃黏膜化生，使十二指腸碳酸氫鹽分泌降低，胃酸分泌增加。
另有人認(rèn)為Hp產(chǎn)生的細(xì)胞空泡毒素在胃液中釋放與激活，通過幽門到腸管，活化的空泡毒素在未被腸內(nèi)一些蛋白酶消化前，即引起十二指腸上皮細(xì)胞空泡形成，于是在十二指腸缺乏Hp存在的條件下，導(dǎo)致十二指腸潰瘍。
(5)藥物因素：引起消化性潰瘍的藥物中較重要的有3類：①阿司匹林(ASA);②非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，如吲哚美辛、保泰松;③腎上腺皮質(zhì)激素。ASA及大多數(shù)其他NSAIDs與消化性潰瘍的相互作用表現(xiàn)在幾個(gè)方面：小劑量時(shí)可致血小板功能障礙;稍大劑量可引起急性淺表性胃黏膜糜爛致出血。約2/3長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者存在胃十二指腸黏膜病變，其中大多數(shù)為淺表?yè)p害，約1/4長(zhǎng)期應(yīng)用藥物的患者有潰瘍病，但ASA/NSAIDs致胃潰瘍機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)認(rèn)為是這些藥物直接損傷胃黏膜，除使氫離子逆向彌散增加之外，還可抑制前列腺素合成，使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏膜血液供應(yīng)障礙，胃黏膜屏障功能下降。
(6)遺傳因素：
①GU和DU同胞患病比一般人群高1.8倍和2.6倍，GU易患GU、DU易患DU。兒童中DU患兒家族史明顯。O型血發(fā)生PUD高于其他血型35%左右，主要為DU;且潰瘍伴出血、穿孔，合并癥者以O(shè)型多見。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DU患兒男性多于女性，48.08%系DU家族史，家族發(fā)病率1級(jí)家屬>2級(jí)家屬>3級(jí)家屬，1級(jí)家屬的發(fā)病率高于普通人群的11倍，O型血多見，占患兒的44.23%，且癥狀嚴(yán)重。
②HLA是一種復(fù)雜的遺傳多態(tài)性系統(tǒng)，基因位點(diǎn)在第6對(duì)染色體的短臂上，至今發(fā)現(xiàn)多種疾病與某些HLA抗原有相關(guān)性。HLA血清分型發(fā)現(xiàn)HLA-B5、HLA-B12、HLA-BW35與DU有相關(guān)性。HLA-DQAl*03基因與DU有關(guān)。上海市瑞金醫(yī)院對(duì)十二指腸潰瘍患兒HLA-DQAl基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，DU患兒*03等位基因頻率明顯低于健康正常兒童，提示*03基因?qū)U有重要的抵抗作用。
③胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶前體，分泌PGⅠ、PGⅡ，家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)DU患者一半血清中PGⅠ含量增高，在高PGⅠ后代，50%也顯示高PGⅠ，表明PGⅠ血癥患者為單染色體顯性遺傳，支持DU遺傳基因存在。
(7)精神因素：15年前，對(duì)胃造瘺患者觀察發(fā)現(xiàn)，人胃黏膜隨人的情緒變化而出現(xiàn)不同的反應(yīng)，興奮時(shí)，胃黏膜充血，胃液分泌增多，胃運(yùn)動(dòng)加強(qiáng);而抑郁和絕望時(shí)，胃黏膜蒼白，胃運(yùn)動(dòng)減慢。近代研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體處于精神緊張或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可產(chǎn)生一系列的生理、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化、胃腸道的功能，包括胃液分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)都會(huì)在情緒、催眠和生物反饋抑制的影響下發(fā)生變化。
應(yīng)激時(shí)，胃酸分泌增加，胰腺分泌下降，胃的排空率明顯下降，潰瘍患者在應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的恐懼程度高于健康人群。
Mark等分析發(fā)現(xiàn)：潰瘍患者多疑、固執(zhí)，有較強(qiáng)的依賴感，處理事物能力差，不成熟，易沖動(dòng)，易感到孤獨(dú)，自我控制能力差，易處于受壓和焦慮的狀態(tài)。對(duì)生活事件往往做出消極的反應(yīng)。學(xué)齡兒童消化性潰瘍發(fā)病率增加，與學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)過重，精神壓力和心理因素逐漸復(fù)雜有關(guān)。
(8)食物因素：中國(guó)南方食米區(qū)，消化性潰瘍發(fā)病率較食面食為主的北方地區(qū)為高。亂吃冷飲，嗜好辛辣食品或暴飲暴食，早餐不吃，晚上貪吃，過食油炸食物、含汽飲料等不良習(xí)慣，都對(duì)胃黏膜造成直接損傷。
2.消化性潰瘍的防御因素
(1)胃黏膜屏障作用：胃黏膜屏障是由黏膜表層上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜及細(xì)胞間隙的緊密連接所組成，黏膜抵抗氫離子反滲的作用過程有3個(gè)部分：
①維持胃液中氫離子濃度與胃壁組織液中氫離子濃度的梯度差。
②抵擋氫離子逆向彌散及其他有害物質(zhì)如膽汁、藥物、胃蛋白酶對(duì)黏膜的損害。
③上皮和黏膜/黏膜下血循環(huán)營(yíng)養(yǎng)黏膜，并促進(jìn)愈合。
(2)黏膜屏障作用：胃黏膜表面覆蓋著一層黏液，是由黏膜上皮細(xì)胞及胃隱窩處頸黏膜細(xì)胞分泌，內(nèi)含大分子物質(zhì)如糖蛋白、黏膜多糖、蛋白質(zhì)、磷脂等，其厚度約為上皮細(xì)胞的10～20倍。使其下面的黏膜與胃腔內(nèi)容物隔離，阻擋氫離子及胃蛋白酶的損害。
(3)碳酸氫鹽分泌：胃和十二指腸黏膜近端還能分泌小量碳酸氫鹽進(jìn)入黏膜層，中和黏膜層表面的酸，使上皮細(xì)胞表面能經(jīng)常維持pH 6～8的范圍，抵擋氫離子的逆向彌散作用。
(4)胃黏膜血液供應(yīng)與上皮細(xì)胞再生能力：胃、十二指腸黏膜層有豐富的血液供應(yīng)，向黏膜細(xì)胞輸送足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及不斷清除代謝產(chǎn)物，使上皮細(xì)胞及時(shí)更新。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)黏膜損傷后，能在30min內(nèi)迅速修復(fù)。因此脫落與更新之間維持在平衡狀態(tài)，從而保持了黏膜的完整性。當(dāng)胃黏膜供血不足，黏膜缺血壞死，細(xì)胞再生更新延緩時(shí)，則有可能形成潰瘍。
(5)前列腺素作用：胃黏膜上皮細(xì)胞有不斷合成及釋放內(nèi)源性前列腺素(PG)的作用，主要是PGE2;后者具有防止各種有害物質(zhì)對(duì)消化道上皮細(xì)胞損傷和酸壞死的作用，這種作用稱為細(xì)胞保護(hù)。具體表現(xiàn)為：①保護(hù)胃黏膜免遭有毒物質(zhì)的損害。②減少NSAIDs所致消化道出血，凡在酸性pH下不解離并溶于脂肪的物質(zhì)，在胃內(nèi)很容易進(jìn)入黏膜細(xì)胞，一旦進(jìn)入細(xì)胞后，由于pH的改變而發(fā)生解離，其通透性降低，潴留在黏膜細(xì)胞內(nèi)起毒性作用，如NSAIDs。PG細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)理：①促使胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液及HCO3-。②抑制基礎(chǔ)胃酸及進(jìn)餐后胃酸分泌。③加強(qiáng)黏膜的血液循環(huán)和蛋白質(zhì)合成。④促進(jìn)表面活性磷脂的釋放，從而加強(qiáng)了胃黏膜表面的流水性。⑤清除氧自由基。非甾體類消炎藥抑制前列腺素合成，故可誘發(fā)潰瘍。除前列腺素外，一些腦腸肽如生長(zhǎng)抑素，胰多肽、腦啡肽等也有細(xì)胞保護(hù)作用。
(6)表皮生長(zhǎng)因子：表皮生長(zhǎng)因子(EGF)是從唾液腺、十二指腸黏液中的Brunner腺、胰腺等組織分泌的多肽。已有不少報(bào)道，EGF在胃腸道內(nèi)與胃黏膜的特異受體結(jié)合而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。如給予外源性的EGF后，能明顯減輕乙醇、阿司匹林等有害物質(zhì)對(duì)胃黏膜的損傷，初步的臨床觀察給消化性潰瘍病人口服EGF后，可促進(jìn)潰瘍愈合。
EGF保護(hù)胃黏膜促進(jìn)潰瘍愈合的作用，可能與EGF參與胃黏膜上皮細(xì)胞再生的調(diào)節(jié)，刺激消化道黏膜DNA合成，促進(jìn)上皮再生與痊愈有關(guān)，也有報(bào)道EGF可使胃黏膜血流量增多。
(二)發(fā)病機(jī)制
十二指腸潰瘍多位于球部，以大彎和前壁多見，潰瘍表面一般不超過1cm，胃潰瘍可見于胃竇、體和底部，以角切跡和胃竇多見。損傷的深度可達(dá)黏膜肌層，而糜爛只限于黏膜表層。潰瘍基底可分4層，表面覆蓋一層由白細(xì)胞、紅細(xì)胞和纖維素滲出物形成的膜，第2層為纖維素樣壞死組織，第3層為血管的炎性肉芽組織，第4層為纖維組織。潰瘍愈合過程是先由基底部產(chǎn)生肉芽組織，其后是潰瘍周邊的上皮組織向新生的肉芽組織表面長(zhǎng)入并分化，最終覆蓋潰瘍面?；兹庋拷M織增生，繼而形成纖維瘢痕組織。面積較大或多次復(fù)發(fā)的潰瘍，由于纖維組織收縮，可使十二指腸球部變形。