藥物性皮炎

(一)發(fā)病原因
藥物性皮炎的發(fā)病率約在1%～3%之間，十分準(zhǔn)確的統(tǒng)計尚不肯定，但隨著藥品種類的增加，仍有增長趨勢，所涉及的致病藥物中以抗生素為多，其次為解熱鎮(zhèn)痛類、安眠鎮(zhèn)靜類等，近年來中草藥引起者不斷有報告。
(一)藥物進(jìn)入人體途徑　包括口服、注射、灌注、點(diǎn)眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧、吸入、外用、藥熏、陰道及膀胱沖洗等。
(二)引起藥疹常見的藥物
1.砷劑　幾次注射以后，可以出現(xiàn)。由于過敏的急性中毒癥狀，有的長期應(yīng)用以后，才出現(xiàn)皮疹。皮損往往為廣泛的大皰、丘疹、膿皰，嚴(yán)重時可引起剝脫性皮炎，少數(shù)人可引起副銀屑病、扁平苔蘚、玫瑰糠疹或點(diǎn)斑狀色沉著斑等損害。
2.解熱止痛藥類　常引起猩紅熱樣或麻疹樣紅斑，固定性紅斑、剝脫性皮炎等損害。
3.安眠鎮(zhèn)靜藥類　麻疹樣紅斑、血管性水腫、多形紅斑、扁平苔蘚樣皮炎、固定型藥疹及剝脫性皮炎。
4.抗生素類　尤其是青霉素的注射可引起過敏休克反應(yīng)，遲緩反應(yīng)表現(xiàn)瘙癢癥，麻疹樣紅斑，蕁麻疹及血管性水腫，甚至剝脫性皮炎。
5.類固醇皮質(zhì)激素類　猩紅熱樣或麻疹樣紅斑、藥斑狼瘡樣皮疹、固定性紅斑，嚴(yán)重的是剝脫性皮炎、惡性大皰性紅斑或中毒性表皮松解的表現(xiàn)。有的粒細(xì)胞減少癥或固有障礙性貧血而死亡。
6.免疫抑制劑和抗腫瘤制劑　常引起脫發(fā)，剝脫性皮炎、黃疸及嗜中性粒細(xì)胞減少或粒性細(xì)胞減少。
7.中藥　中藥引起過敏反應(yīng)逐漸增多。最常見，蕁麻疹、麻疹樣紅斑、固定性藥疹及口腔粘膜糜爛。
(二)發(fā)病機(jī)制
藥物性皮炎的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可通過免疫或非免疫機(jī)制發(fā)生。
1.免疫性藥物反應(yīng)的病理機(jī)制 即變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)藥疹由變態(tài)反應(yīng)機(jī)制引起。引起免疫性藥物反應(yīng)的藥物有些是大分子物質(zhì)，屬全抗原，如血清、疫苗及生物臟器和蛋白制品等。而多數(shù)藥物是低分子量化合物，屬半抗原或不全抗原，本身無抗原性，必須在機(jī)體內(nèi)與載體蛋白或組織蛋白共價結(jié)合后成為全抗原，才具抗原性而引起藥物變態(tài)反應(yīng)。另外，藥物本身可與蛋白質(zhì)載體結(jié)合成全抗原，也有的藥物是由其降解產(chǎn)物或其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物與蛋白質(zhì)載體結(jié)合成全抗原。藥物由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，在機(jī)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也各異，藥物中還含有各種雜質(zhì)成分，也可引起變態(tài)反應(yīng)(如胰島素及ACTH等)，因此藥疹的發(fā)病機(jī)制和癥狀均較復(fù)雜，常常一種藥物可引起不同的皮疹和癥狀，而同一種皮疹和癥狀又可由不同的藥物引起。一般變態(tài)反應(yīng)性藥疹發(fā)生的機(jī)制有以下4型：
(1)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)：即IgE介導(dǎo)的藥物反應(yīng)，速發(fā)型反應(yīng)可發(fā)生在應(yīng)用藥物后數(shù)分鐘內(nèi)，以青霉素發(fā)生率高，臨床上皮膚、消化道、呼吸道、心血管均可受累，一般有程度不等的瘙癢、蕁麻疹、支氣管痙攣和喉水腫，嚴(yán)重時可引起過敏性休克或死亡。主要是肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放各種化學(xué)介質(zhì)所致，這些介質(zhì)包括組胺、腺苷、類脂如淋因子、前列腺素、血小板活化因子以及各種酶。
(2)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：為藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，該反應(yīng)可累及各種器官包括腎、心、肺、肝、肌肉、外周神經(jīng)、造血系統(tǒng)等。有3種可能機(jī)制：
①藥物直接與組織發(fā)生反應(yīng)而在細(xì)胞表面形成半抗原簇，提高細(xì)胞對抗體易感性而遭受抗體或淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的毒性反應(yīng)。
②藥物抗體復(fù)合物可結(jié)合于細(xì)胞表面而損傷細(xì)胞。
③藥物可誘導(dǎo)抗組織特異性抗原的免疫反應(yīng)，如服用α甲基多巴的患者可形成抗紅細(xì)胞抗原的抗體。細(xì)胞毒反應(yīng)常累及造血系統(tǒng)如血小板、紅細(xì)胞。
(3)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)：即免疫復(fù)合物介導(dǎo)的藥物反應(yīng)，該型特點(diǎn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、腎炎、神經(jīng)炎、水腫、蕁麻疹和斑疹。引起上述反應(yīng)必須是抗原在循環(huán)中長期存留，形成抗原抗體復(fù)合物。血清病是由該機(jī)制所引起，血清病發(fā)生于藥物進(jìn)入6 天或更長，潛伏期也就是抗體合成所需的時間。產(chǎn)生免疫復(fù)合物型反應(yīng)的抗體主要是IgG、IgM。能產(chǎn)生類似血清病樣反應(yīng)的藥物包括青霉素、磺胺、硫氧嘧啶、膽囊造影劑、染料、二苯基乙內(nèi)酰胺、對氨基水楊酸、鏈霉素等。
(4)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：即細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型反應(yīng)，此型在局部接觸藥物發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)中已得到證實(shí)。麻疹樣藥疹、濕疹型藥疹、接觸性皮炎及肺部過敏性胸膜炎中細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)機(jī)制起重要作用。
近年來，在發(fā)疹型藥疹的發(fā)病機(jī)制研究中不斷有進(jìn)展，目前已對其致敏淋巴細(xì)胞、特異性抗體及其與郎漢斯細(xì)胞(Langerhans cells)關(guān)系以及某些炎癥因子作用有了較深入的研究。
2.影響藥物變態(tài)反應(yīng)的因素 藥物引起變態(tài)反應(yīng)，只有少數(shù)人會發(fā)生，如用過青霉素患者多數(shù)可產(chǎn)生青霉素抗體，再次應(yīng)用青霉素時并非都出現(xiàn)藥物反應(yīng)。因此導(dǎo)致發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性藥疹，其間受許多因素影響。
(1)與病毒感染關(guān)系：病毒感染提高了藥疹尤其是發(fā)疹性藥疹的發(fā)生率。觀察發(fā)現(xiàn)，在急Epstein Barr virus(EBV)感染的患者，應(yīng)用氨芐西林(氨芐青霉素)治療，藥疹發(fā)生率可高達(dá)80%～100%，以后又發(fā)現(xiàn)在巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染者發(fā)生率也增高。可能與兩個因素有關(guān)，一是病毒感染可通過損傷細(xì)胞藥物代謝酶的活性而引起獲得性藥物代謝異常，二是由于病毒感染提高了非特異性細(xì)胞毒性反應(yīng)而致。
(2)藥物的特性：分子量和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加，其抗原性增加，這些屬于大分子藥物，如蛋白、肽類激素。多數(shù)藥物是小分子，分子量小于1000Dal,只能作為半抗原，需與體內(nèi)組織大分子結(jié)合形成完全抗原引起變態(tài)反應(yīng)，單獨(dú)小分子藥物不能誘導(dǎo)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。
(3)用藥方法及個體差異：用藥途徑影響免疫反應(yīng)的性質(zhì)，皮膚外用藥一般發(fā)生遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，而口腔和鼻腔用藥則分泌IgG、IgA，少有IgM。一些抗原(如毒葛)外用于皮膚易致敏，但用于口服或黏膜表面則不致敏。靜脈用藥是臨床引起過敏反應(yīng)的常見給藥途徑，與胃腸給藥相比，口服β-內(nèi)酰胺(lactam)抗生素則較少引起反應(yīng)。另外，個體代謝存在變異，吸收代謝及用藥程度可改變免疫反應(yīng)，如在肼苯達(dá)嗪代謝乙酰化過程較慢的患者中，該藥可引起與ANA形成相關(guān)的狼瘡樣綜合征，而在其他藥物代謝正常的患者則不常出現(xiàn)上述癥狀。
(4)遺傳因素：藥物在體內(nèi)可通過氧化、還原、水解和結(jié)合而代謝，與代謝有關(guān)的各種酶在遺傳基礎(chǔ)上發(fā)生變化，如機(jī)體中某些藥物代謝酶如乙酰化酶、谷朧甘膚S轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等缺陷，則這種物質(zhì)的產(chǎn)生與細(xì)胞對它們的代謝會發(fā)生不平衡，因而引起機(jī)體反應(yīng)，另外這些中間產(chǎn)物還可與細(xì)胞中大分子蛋白質(zhì)發(fā)生共價結(jié)合引起變態(tài)反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)藥疹的發(fā)生與人類白細(xì)胞抗原(HLA)類型有關(guān)，如嗦吟醇藥疹的發(fā)生就與 HLA 密切相關(guān)。也有認(rèn)為有些人胃腸道中分泌IgA遺傳性缺乏，易受細(xì)菌侵襲而破壞，蛋白性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)易發(fā)生過敏反應(yīng)，這些受遺傳因素發(fā)病者也叫做特異體質(zhì)。
3.光感作用 有些藥物具光敏性，在同時有紫外線照射下才發(fā)生反應(yīng)。光感作用有兩種，即光變態(tài)反應(yīng)和光毒性反應(yīng)。光變態(tài)反應(yīng)是光線改變了藥物半抗原本身或改變抗原結(jié)合蛋白載體，形成一種完整的光抗原而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，藥物本身無害，一般與劑量無關(guān)。這種反應(yīng)可持續(xù)很久，停藥后患者即使無日光作用，也常保持過敏狀態(tài)。光毒反應(yīng)常表現(xiàn)為加重的曬斑，在藥物首次應(yīng)用時即可發(fā)生，發(fā)生率和嚴(yán)重性呈劑量依賴性，與照光量亦相關(guān)。體外證實(shí)有3種藥理性機(jī)制：
(1)興奮狀態(tài)光毒分子與生物靶形成共價化合物直接作用于靶組織;
(2)光毒分子吸收質(zhì)子形成穩(wěn)定的光產(chǎn)物對生物基質(zhì)有毒作用;
(3)光毒分子在光刺激下將能量轉(zhuǎn)給氧分子，形成有毒性的活化氧如單氧、超氧及氫化氧。有研究提示，循環(huán)中效應(yīng)細(xì)胞和血清蛋白依賴系統(tǒng)起關(guān)鍵作用。引起光感作用的藥物有50余種、5大類，包括磺胺及其衍生物、吩噻嗪類、四環(huán)素族、補(bǔ)骨脂類、其他如灰黃霉素、抗組胺藥等。亦有報道萘啶酸(nalidixic acid)、口服避孕藥等亦可引起。
4.藥物的交叉過敏和多元過敏 交叉過敏是對在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似的或含有同一基本結(jié)構(gòu)的藥物，均可引起過敏反應(yīng)。如磺胺類藥物有“苯胺”核心，對磺胺過敏者，亦可能對含有“苯胺”核心的其他藥物，如普魯卡因、對氨柳酸發(fā)生過敏。這時則在第一次用藥后24h內(nèi)即可發(fā)病,不需經(jīng)過4～5天以上的潛伏期。多元過敏是指有些藥疹患者，當(dāng)在藥疹發(fā)展至高峰時對其他多種藥物也發(fā)生過敏，而這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)無相似之處。
5.非免疫性藥物反應(yīng)的病理機(jī)制
(1)免疫效應(yīng)途徑的非免疫活化：藥物直接刺激發(fā)生臨床上酷似的變態(tài)反應(yīng)，但不依賴免疫的介導(dǎo)，常見有以下3種作用機(jī)制：
①藥物可直接作用于肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放介質(zhì)，臨床上表現(xiàn)為過敏性蕁麻疹、血管性水腫。常見藥物有鴉片類、多黏菌素B、四環(huán)素D、放射介質(zhì)、左旋糖苷;
②直接活化補(bǔ)體，如放射造影劑引起的蕁麻疹;
③花生四烯酸代謝異常，如阿司匹林及其他非激素類抗炎藥的過敏樣反應(yīng)，其機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶而干擾前列腺素合成，使花生四烯酸前列腺素減少。
(2)藥物過量：藥物過量的表現(xiàn)大多數(shù)較為一致，是可以預(yù)測的，常為該藥物藥理作用的加重。但對藥物吸收、代謝或排泄速度個體存在差異，故在常規(guī)劑量亦可出現(xiàn)。多見于老年人和肝、腎功能不良者。
(3)累積毒性：常見藥物或代謝產(chǎn)物在皮膚中累積，呈有色分布，如長期服用銀、金、汞等，這些藥物可在皮膚或黏膜中的吞噬細(xì)胞內(nèi)沉淀。另外有些患者服用大劑量氯丙嗪后，藥物或其代謝產(chǎn)物可與皮膚內(nèi)色素結(jié)合。
(4)藥物的副作用：有些藥物在產(chǎn)生正常治療作用的同時出現(xiàn)一些副作用，如化療時應(yīng)用細(xì)胞毒藥物引起脫發(fā)、胃腸疾病、出血凝血障礙等。
(5)生態(tài)失衡：由于藥物改變了皮膚黏膜、內(nèi)臟正常菌群分布，抑制某些微生物生長，而另一些微生物過度生長，如應(yīng)用廣譜抗生素引起的口腔、外生殖道、內(nèi)臟念珠菌病。
(6)藥物相互作用：有3種機(jī)制相互作用引起不良反應(yīng)：
①競爭同樣的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，如阿司匹林或保泰松可取代香豆素，導(dǎo)致出血反應(yīng);
②一種藥物可刺激或抑制另一種藥物降解所需要的代謝酶;
③一種藥物干擾另一種藥物的排泄，如丙磺舒能減少腎臟對青霉素的排泄。
(7)代謝改變：藥物可改變機(jī)體的代謝狀況以誘導(dǎo)發(fā)生皮膚反應(yīng)。如苯妥英(大侖丁)干擾葉酸吸收代謝，增加患阿氟他口炎的危險，順維甲酸可改變脂代謝，提高低密度脂蛋白水平引起黃瘤病。
(8)加重原有的皮膚?。涸S多藥物可加重已存在的皮膚病，如鋰(lithium)能加重痤瘡和銀屑病，且有劑量依賴效應(yīng)。β受體拮抗劑可誘發(fā)銀屑病樣皮炎;皮質(zhì)激素停用后加重銀屑病和變應(yīng)性皮炎;多種藥物可誘發(fā)或加重?zé)o皮膚表現(xiàn)的紅斑狼瘡，而西咪替丁(甲氰咪胍)可使皮膚紅斑狼瘡加重;順維甲酸可加重酒渣等。
(9)遺傳性酶或蛋白質(zhì)缺乏：遺傳性酶缺乏可發(fā)生藥物反應(yīng)，已知有2種機(jī)制：
①清除藥物毒性產(chǎn)物代謝的酶缺乏，如苯妥英(大侖丁)過敏性綜合征即由于患者缺乏環(huán)氧化酶，該酶是苯妥英毒性產(chǎn)物代謝所必需。
②正常生化代謝所必需的酶不足，而藥物可使其進(jìn)一步減少，如在溶血血栓酶原蛋白C缺乏的雜合子患者中，香豆素引起皮膚壞死。
中醫(yī)認(rèn)為，稟賦不耐，食入禁忌，蘊(yùn)熱中毒。或因脾濕不運(yùn)，蘊(yùn)濕化熱感毒，濕熱毒邪發(fā)于肌膚而致病。嚴(yán)重者毒熱入營，可致氣血兩燔。