單純皰疹病毒性角膜炎

(一)發(fā)病原因
皰疹病毒包括單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒。單純皰疹病毒的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其中心是1個(gè)由雙鏈DNA和病毒染色質(zhì)磷蛋白所組成的核，核被直徑100nm的20面體核殼所包圍，核殼被糖蛋白、碳水化合物及脂質(zhì)所構(gòu)成的包膜包繞。包膜的所有蛋白質(zhì)由病毒自身合成或者由宿主的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化而來(lái)，脂質(zhì)則主要來(lái)自于宿主細(xì)胞核膜的磷酸脂質(zhì)。包膜包繞后的病毒直徑約為180nm。成熟的病毒顆粒含有70%的蛋白質(zhì)、22%的脂質(zhì)、7%的核酸、2%的碳水化合物。
根據(jù)病毒特異性抗原的不同，可以將HSV分為兩大類(lèi)型：Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染，而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但這并不是絕對(duì)的。HSV分為兩個(gè)血清型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是頭頸部，大多數(shù)眼部皰疹感染是由此型病毒引起;Ⅱ型的感染部位是生殖器，偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。單孢病毒對(duì)人的傳染性很強(qiáng)，人群中的絕大多數(shù)均被它感染過(guò)，血清抗體陽(yáng)性率約為90%，用分子生物學(xué)方法在55%～94%的人三叉神經(jīng)節(jié)可發(fā)現(xiàn)病毒的潛伏。Ⅰ型的常見(jiàn)傳播途徑是帶毒成人親吻子女或與子女密切接觸，青少年或成人間的接吻，偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型則以性接觸為主，同樣也可因性交而致眼部感染，新生兒可經(jīng)產(chǎn)道感染。新生兒的Ⅱ型感染除累及眼部還可波及皮膚、血液、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可致命。兩型病毒感染的潛伏期相似，為2～12天，通常為3～9天。
HSV對(duì)人的傳染性很強(qiáng)。20歲以上的成年人中，血清抗體陽(yáng)性率達(dá)90%，而出現(xiàn)臨床臨床者只占1～10%。原發(fā)感染僅見(jiàn)于對(duì)本病毒無(wú)免疫力的兒童，多為6個(gè)月至5歲的小兒。原發(fā)感染后病毒終生潛伏于體內(nèi)待機(jī)再發(fā)。繼發(fā)感染多見(jiàn)于5歲以上兒童和成人。一些非特異性刺激如感冒、發(fā)熱、瘧疾、感情刺激、月經(jīng)、日曬、應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇、退翳及創(chuàng)傷等都可能成為復(fù)發(fā)的誘因。按照Nesbarn和Green等的意見(jiàn)本病的發(fā)病情況大致如下：
1、顯性或隱性感染 HSV從淚液中擴(kuò)散至角膜、結(jié)膜、眼深部組織及附屬器。
2、神經(jīng)潛伏感染 HSV從三叉神經(jīng)末梢沿神經(jīng)索行至三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)，并在此潛伏。病毒從周?chē)M織中消失。
3、神經(jīng)元內(nèi)HSV的活化 在各種挑撥動(dòng)因的作用下，破壞了病人全身穩(wěn)定狀態(tài)，處于潛伏感染過(guò)程的病毒發(fā)生活化，并沿神經(jīng)軸索回到周?chē)M織。
4、在周?chē)M織繁殖 病毒在周?chē)M織內(nèi)繁殖，并擴(kuò)散到淚液中。
5、角膜炎復(fù)發(fā)。
6、再次潛伏于神經(jīng)元。
(二)發(fā)病機(jī)制
原發(fā)感染是指病毒第1次侵犯人體，僅見(jiàn)于對(duì)本病無(wú)免疫力的兒童，多為6個(gè)月～5歲的小兒。在此之后，病毒終身潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion，TG)的感覺(jué)神經(jīng)原內(nèi)，在一些非特異刺激(感冒、發(fā)熱、瘧疾、感情刺激、月經(jīng)、日曬、應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇、退翳治療及外傷等)下誘發(fā)。
近年的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)角膜病變靜止后，單純皰疹病毒既可潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)原內(nèi)，也可潛伏在角膜內(nèi)。HSK復(fù)發(fā)的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。復(fù)發(fā)時(shí)，HSV可能來(lái)源于潛伏在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的病毒再活化，通過(guò)軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)角膜，或是潛伏在角膜內(nèi)的病毒再活化。
HSK的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及疾病在臨床的表現(xiàn)類(lèi)型主要與感染機(jī)體的HSV株有關(guān)，同時(shí)與機(jī)體的免疫狀態(tài)也有一定的關(guān)系，因而HSK的復(fù)發(fā)常與機(jī)體的免疫功能狀態(tài)發(fā)生變化有關(guān)。
淺層型的發(fā)病是HSV直接感染角膜上皮細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)增殖導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，脫落形成上皮缺損，形成典型的樹(shù)枝狀角膜炎(dendritic keratitis)，如進(jìn)一步擴(kuò)大加深，則可形成地圖狀角膜炎(geographic keratitis)。
深層型的發(fā)病并非病毒的持續(xù)增殖，而主要是一種宿主對(duì)單孢病毒抗原的免疫反應(yīng)，是以細(xì)胞免疫為主的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。HSV由上皮或內(nèi)皮進(jìn)入角膜實(shí)質(zhì)后，炎癥細(xì)胞、抗原抗體復(fù)合物或角膜實(shí)質(zhì)內(nèi)不斷復(fù)制的病毒，致膠原板層溶解，產(chǎn)生不同類(lèi)型的深層炎癥，主要有免疫型和基質(zhì)壞死性角膜炎。
關(guān)于其復(fù)發(fā)機(jī)理還不十分清楚，除了和HSV本身的因素(型和株)及潛伏感染有關(guān)外，宿主方面至少還和下列因素有關(guān)。
1、細(xì)胞免疫 近來(lái)較多的資料表明，基質(zhì)型患者在復(fù)發(fā)過(guò)程中，體液免疫似乎不起什么作用，因?yàn)槿眢w液滴度IgM、IgG無(wú)明顯改變;而細(xì)胞免疫卻低于正常水平。Easty報(bào)道基質(zhì)型患者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)明顯低于上皮型患者和正常人群。Centifan報(bào)道復(fù)發(fā)患者的白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)也較正常人群低下。加藤富子(1979)采用五種非特異性抗原作皮下注射，觀察遲發(fā)性皮內(nèi)反應(yīng)來(lái)判斷細(xì)胞免疫狀態(tài)，結(jié)果三種以上抗原陽(yáng)性者，正常人群為98%，基質(zhì)型患者為71%，二者有顯著差異。此外，臨床上還常見(jiàn)到長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者或淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤患者容易發(fā)生嚴(yán)重的HSV性角膜炎，從另一個(gè)側(cè)面證實(shí)細(xì)胞免疫功能低下，是導(dǎo)致本病復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素。
2、組織相容性抗原(HLA) 最近研究表明本病與HLA抗原存在癥一定的關(guān)系。Zimmermann等發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者的群體中HLA-B4的出現(xiàn)頻率較正常人顯著升高。是孤寡國(guó)際皰討論會(huì)指出基質(zhì)型的群體中DRW3出現(xiàn)率為48%，而對(duì)照群體為24%，二者有顯著差異。Foster的報(bào)道指出頻率復(fù)發(fā)的患者HLA-A3顯著增多，B8、B27輕度增多，而非復(fù)發(fā)者80%為HLA-A2。因此認(rèn)為A3、B8、B27可能是一病復(fù)發(fā)的一個(gè)因素，而A2是抵抗復(fù)發(fā)的因素?？傊P(guān)于這方面的研究還僅僅是開(kāi)始，病例尚少，有待進(jìn)一步證明。
3、特應(yīng)性 特應(yīng)性是一種與家族血統(tǒng)及反應(yīng)素(主要是IgE)有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)。Blndi、Michel、Denis等的統(tǒng)計(jì)表明患者中37%具有特應(yīng)性，而正常人僅有10～15%具有特應(yīng)性，兩者有顯著差異。患者采用屋尖、壁虱等提取物進(jìn)行脫敏療法，經(jīng)過(guò)1～5年觀察，結(jié)果臨床癥狀和復(fù)發(fā)均有所減輕。