擴(kuò)張型心肌病

(一)發(fā)病原因
擴(kuò)張型心肌病是多種因素長(zhǎng)期作用引起心肌損害的最終結(jié)果。感染或非感染性心肌炎、酒精中毒、代謝等多種因素均可能與擴(kuò)張型心肌病發(fā)病有關(guān)。短暫的原發(fā)性心肌損傷(如接觸毒性物質(zhì))對(duì)某些心肌細(xì)胞來說可能是致死性的，但殘存的心肌細(xì)胞會(huì)因此而增加負(fù)荷，發(fā)生代償性肥厚。這種代償性變化在早期尚能維持心臟的整體功能，但最終將表現(xiàn)為心肌的收縮和舒張功能障礙。心肌炎既有不可逆的心肌細(xì)胞死亡，又有由細(xì)胞因子所介導(dǎo)的可逆性心肌抑制。某些因素(如酒精)雖然不直接損害心肌細(xì)胞，但如長(zhǎng)期作用仍可造成嚴(yán)重的心臟功能障礙。此外，許多損傷還會(huì)累及心臟的纖維支架系統(tǒng)，影響心肌的順應(yīng)性，從而參與心室擴(kuò)大的發(fā)生與發(fā)展。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 近年研究表明，多數(shù)擴(kuò)張型心肌病與病毒感染及自身免疫反應(yīng)有關(guān)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，病毒性心肌炎可以演變?yōu)閿U(kuò)張型心肌病，在心肌炎和擴(kuò)張型心肌病病人心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本中均可發(fā)現(xiàn)腸道病毒基因，擴(kuò)張型心肌病患者血清可檢測(cè)出多種抗心肌的自身抗體，如抗ADP/ATP載體抗體、抗β1腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體和抗肌球蛋白重鏈抗體等，也可以檢測(cè)出腸道病毒基因片段。病毒感染和免疫反應(yīng)損傷學(xué)說是目前擴(kuò)張型心肌病主要的發(fā)病學(xué)說。此外，遺傳因素也可能起一定作用。
(1)病毒持續(xù)感染：病毒感染后體內(nèi)持續(xù)存在的病毒RNA是病毒性心肌炎進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。小鼠動(dòng)物試驗(yàn)顯示，柯薩奇病毒能溶解心肌細(xì)胞，腸道病毒蛋白酶可以引起心肌細(xì)胞骨架破壞，而這種改變被公認(rèn)為是擴(kuò)張型心肌病的主要特征。病毒對(duì)心肌細(xì)胞的損害既可發(fā)生在病毒滴度較高的時(shí)期(柯薩奇B1、B4病毒感染病例)，也可發(fā)生于病毒(柯薩奇B3病毒)感染后免疫反應(yīng)開始時(shí)。病毒對(duì)心肌組織的損傷既可直接損傷，亦可通過免疫機(jī)制造成損傷。當(dāng)病毒RNA持續(xù)存在于心肌時(shí)，T淋巴細(xì)胞可浸潤(rùn)心肌組織。
研究表明，病毒基因的低水平表達(dá)可引起慢性進(jìn)行性心肌損傷，當(dāng)病毒RNA在心肌持續(xù)存在90天以上時(shí)，心肌可呈現(xiàn)類似擴(kuò)張型心肌病的病理變化。
當(dāng)機(jī)體防御能力降低時(shí)，機(jī)體可呈慢性病毒攜帶狀態(tài)。在此慢性過程中，病毒可存在于脾臟、肝臟、胰腺和全身淋巴結(jié)。其危害不在于對(duì)心肌的直接侵襲，而在于激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng);同時(shí)持續(xù)存在的病毒RNA仍可復(fù)制，產(chǎn)生無侵襲性但具有抗原性的大量病毒RNA，誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，引起心肌損傷。
(2)自身免疫反應(yīng)：目前推測(cè)免疫介導(dǎo)的心肌損害是DCM發(fā)病的重要機(jī)制。
①體液免疫：在擴(kuò)張型心肌病患者血清標(biāo)本中可檢測(cè)出多種抗心肌的自身抗體，包括抗線粒體ADP/ATP載體抗體、抗β1-腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體、抗熱休克蛋白抗體、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗支鏈α-酮酸脫氫酶(branched chain alpha ketoacid dehydrogenase，BCKD)復(fù)合體抗體和抗層粘連蛋白(laminin)抗體等，這些自身抗體在本病發(fā)病中起重要作用。
A.抗線粒體ADP/ATP載體(ANT)抗體：研究發(fā)現(xiàn)，ANT與病原體蛋白存在共同的抗原決定簇，如ANT氨基酸序列27～36和柯薩奇B3病毒精氨酸序列1218～1228相似，可通過交叉反應(yīng)引起自身抗體產(chǎn)生。也有研究認(rèn)為，病毒感染導(dǎo)致線粒體隔離抗原釋放，或引起心肌抗原性質(zhì)改變，或通過旁路激活自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，從而誘發(fā)針對(duì)線粒體的自身免疫反應(yīng)。
抗ANT抗體能抑制心肌線粒體的ATP/ADP轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，損害心肌功能。ANT與鈣通道蛋白亦可能有相同的抗原決定簇。抗ANT抗體可與心肌細(xì)胞膜上的鈣通道蛋白結(jié)合，抑制鈣通道失活，促進(jìn)鈣內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死。換言之，抗ANT抗體激活I(lǐng)ca引起的鈣超負(fù)荷是DCM患者心肌損傷的原因之一。
B.抗β1-受體抗體：β-受體屬G蛋白耦聯(lián)膜受體，當(dāng)β-受體與神經(jīng)體液遞質(zhì)結(jié)合后被激活，在產(chǎn)生生理效應(yīng)的同時(shí)，受體內(nèi)陷，與溶酶體融和，蛋白分解酶使其降解。溶酶體可與表面含有主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子的核受體結(jié)合，如果降解后產(chǎn)生的受體多肽能與MHC分子形成復(fù)合體，該復(fù)合體可被轉(zhuǎn)運(yùn)到膜表面，遞呈給輔助T淋巴細(xì)胞(TH)受體，激活TH。活化的TH與B淋巴細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生針對(duì)自身受體多肽分子的特異性抗體。正常情況下，心肌細(xì)胞不表達(dá)MHC類分子，只有當(dāng)其具備免疫活性時(shí)才表達(dá)MHC類分子。病毒感染可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)MHC類分子，使心肌細(xì)胞成為抗原提呈細(xì)胞。另外，病毒與β受體分子結(jié)構(gòu)上具有的共同抗原決定簇，可通過模擬機(jī)制引起抗β受體抗體產(chǎn)生。
抗β1受體抗體能激活受體的Ca2 通道，增加心肌細(xì)胞Ca2 內(nèi)流，導(dǎo)致鈣超負(fù)荷，引起心肌細(xì)胞損傷。同時(shí)，抗β1受體抗體可增加心肌細(xì)胞cAMP依賴的蛋白激酶(PK)活性，通過與β受體結(jié)合使細(xì)胞質(zhì)與質(zhì)粒PK活性之比明顯提高，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)和質(zhì)粒cAMP依賴的PK激活，實(shí)現(xiàn)正性變時(shí)變性作用。也有作者認(rèn)為，抗β1-受體抗體可影響心肌細(xì)胞信息傳遞，使受體調(diào)節(jié)的心肌細(xì)胞代謝發(fā)生紊亂，心肌細(xì)胞β-受體數(shù)目下調(diào)，誘發(fā)心肌損害。
C.抗肌球蛋白抗體：目前認(rèn)為有兩種機(jī)制引起擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗肌球蛋白抗體：a.病毒感染或引起心肌組織壞死的其他原因?qū)е录∏虻鞍椎尼尫藕捅┞?，觸發(fā)機(jī)體的自身免疫;b.病毒分子與肌球蛋白有相似的抗原決定簇。
D.抗M2膽堿能受體抗體：M2膽堿能受體是位于心肌細(xì)胞膜上的一種蛋白質(zhì)，屬G蛋白耦聯(lián)膜受體，與β受體一起協(xié)同調(diào)節(jié)心肌腺苷酸環(huán)化酶的活性和離子通道，調(diào)節(jié)心臟功能。而抗M2膽堿能受體抗體具有擬膽堿能樣作用，能減低豚鼠心室肌由異丙腎上腺素引起的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度的增加，減慢心室肌細(xì)胞的收縮頻率，減慢心室壓力增加的最大速度，減慢心率。這種由抗M2膽堿能受體抗體引起的抑制作用可由膽堿能拮抗劑阿托品或用中和抗體抵消。該抗體的產(chǎn)生可能是由于病毒感染后使M2膽堿能受體成為自身抗原，激發(fā)自身免疫反應(yīng)所致。
E.其他抗體：除以上幾種抗心肌自身抗體外，在擴(kuò)張型心肌病患者血清中還存在抗線粒體M7抗體、抗BCKD復(fù)合體抗體、抗肌動(dòng)蛋白抗體、抗肌漿網(wǎng)ATP酶抗體等。
盡管大約30%～40%的擴(kuò)張型心肌病病人血清中有器官和疾病特異性自身抗體，但仍有部分病人不出現(xiàn)抗自身抗體，這可能與以下幾種因素有關(guān)：a.擴(kuò)張型心肌病是一種多因素疾病，缺乏自身抗體說明以細(xì)胞免疫引起損害為主或由其他因素引起;b.心臟的自身抗體可能是疾病的早期征象，隨著病程的延長(zhǎng)會(huì)消失;c.不同的擴(kuò)張型心肌病病人可出現(xiàn)不同的自身抗體，因檢測(cè)方法和檢測(cè)種類不同，可產(chǎn)生陰性結(jié)果;d.自身抗體的產(chǎn)生與人類白細(xì)胞抗原有關(guān)。
②細(xì)胞免疫：在擴(kuò)張型心肌病中，細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)表現(xiàn)為損害淋巴細(xì)胞功能、改變淋巴細(xì)胞亞群的比例和活化免疫細(xì)胞因子系統(tǒng)。擴(kuò)張型心肌病病人外周血總T細(xì)胞(CD3)、抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8)明顯降低，輔助性/誘導(dǎo)性T細(xì)胞(CD4)無明顯變化。研究表明，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞有體外溶解病毒感染的心肌細(xì)胞的作用。病毒感染后，心肌細(xì)胞膜上可呈現(xiàn)一種稱為T細(xì)胞受體的多肽，T淋巴細(xì)胞識(shí)別并和這種受體結(jié)合后，可引起心肌細(xì)胞損傷;應(yīng)用抗T細(xì)胞受體抗體可使心肌細(xì)胞損傷減輕。此外，自然殺傷細(xì)胞尚可分泌一種穿孔素(perforin)，使心肌細(xì)胞形成孔狀損傷。
③細(xì)胞因子的作用：DCM患者血清中炎癥因子水平顯著增高，腫瘤壞死因子(TNF)α/白細(xì)胞介素(IL)-10比值與血漿腎上腺素水平呈正相關(guān);血清TNF受體(sTNFR)水平與左心室大小相關(guān);白介素含量與心肌重量的增加及心肌纖維化的程度呈正相關(guān)。干擾素γ和TNF-α可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表面產(chǎn)生細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，后者在心肌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聯(lián)結(jié)中發(fā)揮作用。
(3)遺傳：擴(kuò)張型心肌病的家族遺傳傾向不及肥厚型心肌病，但遺傳因素仍起一定作用，擴(kuò)張型心肌病的家族連鎖比通常意識(shí)到的更為多見。有20%的病人其一級(jí)親屬也呈現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病的證據(jù)，提示家族遺傳相對(duì)常見。
典型的家族性心肌病為神經(jīng)肌肉病變，如Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良，與X性連鎖遺傳有關(guān)的Becker慢性進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，二者均為抗肌萎縮蛋白基因(一種細(xì)胞骨架蛋白)突變所致。最近，在一患有與X性連鎖遺傳有關(guān)的心肌病但無骨骼肌病的家系中證實(shí)了與抗肌萎縮蛋白基因有關(guān)的心臟催化區(qū)域的缺失。有報(bào)道認(rèn)為家族性心肌病存在線粒體異常，如Kearns-Sagre綜合征：心肌病、眼肌麻痹、視網(wǎng)膜病變以及小腦共濟(jì)失調(diào)。除肌蛋白和代謝異常外，遺傳因素還影響抗心肌免疫反應(yīng)的觸發(fā)。有同一家族的成員在病毒感染后或妊娠時(shí)出現(xiàn)心力衰竭的報(bào)道。大多數(shù)家族性病例屬常染色體顯性遺傳，但該病在遺傳性上極具異質(zhì)性，已報(bào)道有常染色體隱性遺傳49及X-連鎖遺傳者。有一種類型的家族性X-連鎖擴(kuò)張型心肌病系基因的啟動(dòng)子區(qū)和編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)的第一外顯子缺失所致，后一種蛋白是構(gòu)成肌細(xì)胞骨架的成分之一。據(jù)此推測(cè)，由上述基因變化所造成的心臟肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺乏乃是擴(kuò)張型心肌病的病因。此外，也有報(bào)道線粒體DNA發(fā)生突變者。至于無明顯家族連鎖的病人是否都具有擴(kuò)張型心肌病的遺傳易感性則仍屬不明。
目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與家族性心肌病顯性遺傳相關(guān)的染色體位點(diǎn)，包括1號(hào)染色體(q32，p1-q1)，2號(hào)染色體(q31)，5號(hào)染色體(q33-34)，6號(hào)染色體(q12-16)，9號(hào)染色體(q13-22)，14號(hào)染色體(q11)，15號(hào)染色體(q14，q22)，并且發(fā)現(xiàn)伴有二尖瓣脫垂的DCM患者的顯性位點(diǎn)位于10號(hào)染色體(q21-23)。
綜上所見，目前認(rèn)為本病的可能發(fā)病機(jī)制可能是先有柯薩奇病毒侵蝕心肌，在心肌內(nèi)增殖并引起心肌細(xì)胞壞死，第二階段在心肌內(nèi)不能找到病毒，但有淋巴細(xì)胞增多，此種細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞致敏，引起免疫反應(yīng)并致心肌細(xì)胞壞死，后期炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少或消失，成為纖維化，與肥大或減少的心肌細(xì)胞相互交織，構(gòu)成擴(kuò)張型心肌病的病變。病毒感染、免疫反應(yīng)學(xué)說雖是目前主要發(fā)病說，但還有許多問題未弄清，有待進(jìn)一步研究。
2.病理及病理生理 DCM的心臟擴(kuò)大常兩倍于正常人，且均有一定程度的心肌肥厚，心臟擴(kuò)張為普遍性，即各房室腔均擴(kuò)張，二尖瓣和三尖瓣瓣環(huán)增大，偶爾有瓣葉邊緣增厚，因心肌及心內(nèi)膜都有纖維化，故心臟外觀呈蒼白色，心腔內(nèi)有附壁血栓。光鏡下，心肌纖維常明顯變粗、變性、壞死及纖維化。電鏡下，心肌細(xì)胞內(nèi)肌原纖維含量減少，線粒體增大，增多，嵴斷裂或消失，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，糖原增多。組織化學(xué)檢查，琥珀酸脫氫酶、膦酸酯酶和糖原不同程度減少，鈣依賴性ATP酶、馬來酸脫氫酶、谷氨酸脫氫酶和5-核苷酸酶減少，LDH和LDH5升高，可能與血流動(dòng)力學(xué)失代償有關(guān)。
DCM病人因心肌病變，使心臟收縮功能障礙，心排血量減少，心臟殘余血量增多，左室舒張末壓升高，心腔被動(dòng)擴(kuò)張，肺循環(huán)與體循環(huán)淤血，產(chǎn)生頑固性心力衰竭的表現(xiàn)。由于心腔極度擴(kuò)張，房室瓣環(huán)周徑增大引起房室瓣關(guān)閉不全并產(chǎn)生相應(yīng)的收縮期雜音。歷久，左心房、肺動(dòng)脈壓力相繼升高，最后出現(xiàn)右心衰，心室腔擴(kuò)大，心壁內(nèi)張力增加，氧耗增多，心肌肥厚，心率加速導(dǎo)致心肌相對(duì)缺血，而心肌攝取氧的能力已達(dá)極限，因而可發(fā)生心絞痛。心肌病變累及起搏和傳導(dǎo)系統(tǒng)時(shí)可引起各種心律失常。DCM發(fā)展到充血性心力衰竭階段，神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和加壓素，從而促進(jìn)心衰惡化，內(nèi)源性心房肽亦有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。
在DCM初始的心肌損害，循環(huán)內(nèi)分泌迅速激活，但當(dāng)心血管取得代償，循環(huán)內(nèi)分泌即恢復(fù)正?；騼H有輕度升高，但這一代償是犧牲有效局部血流為代價(jià)得來的，直至最后即進(jìn)入失代償期，循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活，很多亞臨床的病理生理過程包括心血管重塑正在進(jìn)行，而心肌組織的自分泌和旁分泌則起重要作用。因此，Packar認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)行性加重的原因。