糖尿病

(一)發(fā)病原因
1型糖尿病確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其病因乃遺傳和環(huán)境因素的共同參與。主要由于免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞的選擇性破壞所致。
1.遺傳因素
(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究報(bào)告雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%～11%;兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%～11%;同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%。
(2)HLA與1型糖尿?。喝祟惏准?xì)胞抗原(HLA)基因位于第6對(duì)染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類基因編碼。Ⅰ類基因區(qū)域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其編碼的抗原分子存在于全部有核細(xì)胞的表面，負(fù)責(zé)遞呈外來(lái)抗原給CD8 的T淋巴細(xì)胞;Ⅱ類基因區(qū)域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3個(gè)亞區(qū)，分別編碼DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)遞呈抗原給CD4 細(xì)胞;Ⅲ類基因區(qū)域編碼包括某些補(bǔ)體成分在內(nèi)的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、腫瘤壞死因子(TNF)和熱休克蛋白(HSP)等。HLA通過(guò)主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)限制，參與T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原和其他免疫細(xì)胞的相互作用，以及自身耐受的形成和維持，在識(shí)別自身和異己、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多個(gè)方面均具有重要作用?？梢?jiàn)，HLA在許多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中占有非常重要的地位。
現(xiàn)已證實(shí)某些HIA與1型糖尿病的發(fā)生有強(qiáng)烈的相關(guān)性。在一個(gè)有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)為5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者為45%～50%;HLA-DR2對(duì)避免1型糖尿病的發(fā)生有保護(hù)作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標(biāo)志，決定B細(xì)胞對(duì)自身免疫破壞的易感性和抵抗性。有報(bào)告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，幾乎70%發(fā)現(xiàn)有HLA-DQw3.2，而保護(hù)基因HLA-DQw3.1則出現(xiàn)在DR4對(duì)照者。研究發(fā)現(xiàn)如果兩個(gè)等位DQβ鏈的第57位被天門冬氨酸占位，一般將不易發(fā)生自身免疫性糖尿病，若兩個(gè)等位點(diǎn)均為非天門冬氨酸則對(duì)1型糖尿病強(qiáng)烈易感，HLA-DQA1鏈第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1鏈57位為非天門冬氨酸純合子和HLA-DQA1鏈52位精氨酸純合子的個(gè)體患1型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性最高。DQβ鏈的45位氨基酸對(duì)抗原決定簇的免疫識(shí)別為DQw3.2而不是DQw3.1。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋HIA-DQ和HLA-DR位點(diǎn)的聯(lián)合出現(xiàn)較單獨(dú)出現(xiàn)表現(xiàn)對(duì)1型糖尿病有更高的危險(xiǎn)性。
HLA與1型糖尿病亞型：按照HLA表現(xiàn)型對(duì)1型糖尿病亞型化，對(duì)臨床和病因的區(qū)別是有意義的。一般認(rèn)為若HLA表現(xiàn)為HLA-DR3/DR3將導(dǎo)致原發(fā)性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因，結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如腎上腺皮質(zhì)功能不足、橋本甲狀腺炎等)，并以女性多見(jiàn)，起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無(wú)關(guān)，以男性多見(jiàn)，起病年齡較輕。有報(bào)告745例1～19歲起病的1型糖尿病患者，根據(jù)HLA分型顯示：HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時(shí)病情較輕，酮尿輕，隨后部分緩解的傾向大。
2.環(huán)境因素 1型糖尿病發(fā)生常與某些感染有關(guān)或感染后隨之發(fā)生。常見(jiàn)的感染原有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病發(fā)生的易感性或抵抗性可能由先天決定。若兩個(gè)人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同樣的病毒感染，可能表現(xiàn)為病毒抗體的相同升高，然而糖尿病可能僅在一個(gè)人身上發(fā)生，這可能是由于內(nèi)在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細(xì)胞對(duì)某一病毒特定劑量的敏感性;或?qū)δ骋槐磉_(dá)在B細(xì)胞病毒抗原或輕微B細(xì)胞損害過(guò)程中釋放的自身抗原發(fā)生自身免疫反應(yīng)的傾向性。
最近有一些研究報(bào)告出生后3個(gè)月內(nèi)用牛奶或牛奶制品配方喂養(yǎng)的兒童發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性較高，引起不少關(guān)注。研究認(rèn)為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導(dǎo)致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)牛血清蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細(xì)胞溶解物中的分子量69000蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀。抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是由于嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，循環(huán)中的牛血清白蛋白引起淋巴細(xì)胞致敏，發(fā)生與胰島B細(xì)胞69000蛋白質(zhì)交叉的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致B細(xì)胞破壞。另2種蛋白為β乳球蛋白和酪蛋白，亦被認(rèn)為是1型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有推測(cè)應(yīng)用較高熱量配方的牛奶喂養(yǎng)嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細(xì)胞抗原遞呈作用增強(qiáng)。但也有認(rèn)為牛奶與1型糖尿病的關(guān)系不明確，有關(guān)牛奶蛋白作為1型糖尿病的始發(fā)因素仍有較大的爭(zhēng)論，有待更進(jìn)一步研究。
3.遺傳-環(huán)境因素相互作用 遺傳和環(huán)境因素對(duì)某個(gè)體1型糖尿病發(fā)病的影響程度不一。有關(guān)環(huán)境因素如何啟動(dòng)胰島B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)過(guò)程仍不完全清楚，一般情況下，人類l型糖尿病需要易感性的遺傳背景，即一些環(huán)境物質(zhì)誘發(fā)具有遺傳易感性個(gè)體B細(xì)胞發(fā)生自身免疫。假說(shuō)：一旦環(huán)境因素對(duì)B細(xì)胞的損害超過(guò)個(gè)體遺傳決定的B細(xì)胞損害的耐受程度，此時(shí)便發(fā)生1型糖尿病。
環(huán)境因素通過(guò)釋放細(xì)胞因子如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等特異或非特異性損害B細(xì)胞。遺傳因素起到允許作用和決定B細(xì)胞最初損害自身免疫啟動(dòng)的易感性。罕見(jiàn)的情況是：特異性B細(xì)胞毒物質(zhì)跨過(guò)自身免疫導(dǎo)致B細(xì)胞大量受損。比較常見(jiàn)的情況是：反復(fù)的B細(xì)胞損傷在遺傳易感的個(gè)體中誘發(fā)繼發(fā)性抗B細(xì)胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在無(wú)環(huán)境因素的參與下而自發(fā)發(fā)生。B細(xì)胞死亡的最終共同途徑可能來(lái)自產(chǎn)生的過(guò)多氧自由基或NO對(duì)B細(xì)胞的破壞。
2型糖尿病的病因不是十分明確，現(xiàn)一般認(rèn)為是具有強(qiáng)烈的遺傳或?yàn)槎嗷蜻z傳異質(zhì)性疾病，環(huán)境因素有肥胖、活動(dòng)量不足和老齡化等。其發(fā)病主要是由于胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，胰島素抵抗一般先于胰島素分泌障礙;或胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗。雖2型糖尿病具有遺傳異質(zhì)性，但大多數(shù)伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表現(xiàn)為胰島素抵抗、胰島素分泌障礙和肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加。
(二)發(fā)病機(jī)制
現(xiàn)一般認(rèn)為1型糖尿病的發(fā)病主要是由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。有作者提出其發(fā)病模式：任何來(lái)自外部或內(nèi)部環(huán)境因素(營(yíng)養(yǎng)、病毒、化學(xué)物質(zhì)、IL-1等)將導(dǎo)致B細(xì)胞抗原的釋放或病毒抗原表達(dá)于B細(xì)胞或與B細(xì)胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位于胰島內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)攝取，加工為致敏抗原肽，進(jìn)一步活化抗原提呈細(xì)胞，結(jié)果產(chǎn)生和分泌大量細(xì)胞因子(IL-1和TNF等)，此外，擁有受體的特異性識(shí)別致敏抗原肽的T輔助細(xì)胞(CD8 淋巴細(xì)胞)出現(xiàn)在胰島，并誘導(dǎo)一系列淋巴因子基因的表達(dá)，其中之一如TNF，將反饋刺激抗原提呈細(xì)胞增加主要組織相容性復(fù)合物(MHC)亞類分子、IL-l和TNF的表達(dá)。另外，巨噬細(xì)胞譜系(在胰島內(nèi))外的其他細(xì)胞亦導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放。由TNF和干擾素(IFN)強(qiáng)化的IL-1通過(guò)誘導(dǎo)胰島內(nèi)自由基的產(chǎn)生而對(duì)B細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞毒作用。隨著B(niǎo)細(xì)胞的損害(變性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系統(tǒng)，出現(xiàn)惡性循環(huán)，呈現(xiàn)自我誘導(dǎo)和自限性的形式。胰島產(chǎn)生的IL-1可誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生明顯增加(超氧陰離子，過(guò)氧化氫，羥自由基等)，另外，IL-1、干擾素-γ(INF-γ)及TNF-α等還誘導(dǎo)B細(xì)胞誘生型一氧化氮(NO)合成酶合成，致NO大量產(chǎn)生(NO衍生的過(guò)氧亞硝酸對(duì)B細(xì)胞亦具有明顯毒性作用)，加之人體胰島B細(xì)胞有最低的氧自由基的清除能力，因而B(niǎo)細(xì)胞選擇性地對(duì)氧自由基的破壞作用特別敏感。氧自由基損傷B細(xì)胞DNA，活化多聚核糖體合成酶，以修復(fù)損傷的DNA，此過(guò)程加速NAD的耗盡，最后B細(xì)胞死亡。另外，自由基對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)碳水化合物及蛋白質(zhì)亦具有很大的損傷作用。此外，在上述過(guò)程中，淋巴因子和自由基亦招致CIM4 T淋巴細(xì)胞趨向損害部位并活化之，同時(shí)巨噬細(xì)胞亦提呈病毒抗原或受損B細(xì)胞的自身抗原予CD4 淋巴細(xì)胞，活化的CD4 細(xì)胞進(jìn)一步活化B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒抗體和抗B細(xì)胞的自身抗體，亦促進(jìn)B細(xì)胞的破壞。
現(xiàn)已基本明確l型糖尿病是由免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞選擇性破壞所致。已證實(shí)在1型糖尿病發(fā)病前及其病程中，體內(nèi)可檢測(cè)多種針對(duì)B細(xì)胞的自身抗體，如胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)和胰島素瘤相關(guān)蛋白抗體等。
1.胰島細(xì)胞抗體 Bottazzo等于1974年首先描寫(xiě)了1型糖尿病患者中存在抗胰島細(xì)胞抗原的抗體，并可用免疫熒光進(jìn)行檢測(cè)，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近來(lái)亦可通過(guò)放射免疫和酶聯(lián)免疫對(duì)此類抗體進(jìn)行檢查。臨床研究報(bào)告：一般普通非糖尿病人群ICA陽(yáng)性率小于3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽(yáng)性率為60%～90%。ICA分為胰島細(xì)胞質(zhì)抗體和胰島細(xì)胞表面抗體。但胰島細(xì)胞表面抗體的檢查很少應(yīng)用在臨床，因臨床很難獲得新鮮的胰島或胰島素瘤細(xì)胞標(biāo)本，而胰島細(xì)胞質(zhì)抗體檢查比較簡(jiǎn)單并已標(biāo)準(zhǔn)化，因而在臨床廣泛使用。胰島細(xì)胞抗體的陽(yáng)性率隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而降低，80%～90%的1型糖尿病患者體內(nèi)胰島細(xì)胞質(zhì)抗體在起病2年后消失;10%～15%的患者持續(xù)存在超過(guò)3年。在相似病程情況下，抗體陽(yáng)性者常伴：①甲狀腺和胃的自身抗體;②其他自身免疫內(nèi)分泌病;③有強(qiáng)烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多見(jiàn);⑤與HLA-DR3/B8強(qiáng)烈相關(guān)。但也有報(bào)告1型糖尿病起病后3年62%患者體內(nèi)ICA陽(yáng)性者，未發(fā)現(xiàn)上述的差異。
ICA在臨床1型糖尿病一級(jí)親屬中的檢出率明顯高于一般人群，且ICA的檢出與隨后臨床1型糖尿病的發(fā)生危險(xiǎn)性增加相關(guān)，高滴度(如>80JDF單位)的預(yù)報(bào)價(jià)值明顯高于低滴度(如<20JDF單位)，ICA持續(xù)陽(yáng)性者發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性明顯高于一過(guò)性陽(yáng)性者。前瞻性研究報(bào)告：ICAs滴度在4～9JDF單位和大于20JDF單位的1型糖尿病一級(jí)親屬中5年內(nèi)分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內(nèi)依賴胰島素者達(dá)60%～79%，ICA持續(xù)高滴度陽(yáng)性在1型糖尿病一級(jí)親屬中有較好的預(yù)報(bào)價(jià)值。但臨床研究亦發(fā)現(xiàn)少數(shù)高滴度ICAs者，胰島B細(xì)胞功能可持續(xù)數(shù)年保持穩(wěn)定，確切的機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)已有小范圍臨床報(bào)告應(yīng)用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預(yù)防或延緩高滴度ICA陽(yáng)性的非糖尿病一級(jí)親屬進(jìn)展為臨床顯性1型糖尿病，大范圍臨床研究正在進(jìn)行中。另外，臨床亦可見(jiàn)在相當(dāng)比例(10%～20%)的非胰島素依賴型糖尿病患者檢出ICA，此類患者最終有80%～85%在若干年后需要胰島素治療，而ICA陰性的患者僅有15%?，F(xiàn)認(rèn)為伴ICA陽(yáng)性的臨床非胰島素依賴型糖尿病實(shí)際上可能為“成人隱匿自身免疫糖尿病”(LADA，屬于1型糖尿病的范疇)，先前曾被描述為“1.5型糖尿病”或“緩慢進(jìn)展胰島素依賴型糖尿病”(SPIDDM)。另外，此類患者抗GAD亦常呈陽(yáng)性。其特點(diǎn)：①起病年齡常>15歲;②以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病;③病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療;④常在1～4年內(nèi)發(fā)生口服降糖藥物失效或?qū)μ悄虿⊥Y易感而需依賴胰島素;⑤ICA陽(yáng)性、抗GAD-Ab陽(yáng)性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。對(duì)于“LADA”患者目前比較一致的意見(jiàn)是早期使用胰島素治療以延緩其體內(nèi)殘存胰島B細(xì)胞的破壞。
2.抗-GAD抗體 谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在于人類和動(dòng)物的腦與胰島組織內(nèi)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其有兩種異構(gòu)體形式，相對(duì)分子量分別為65000(GAD65)和67000(GAD67)，并顯示GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征。一些研究聯(lián)合鑒定表明，1型糖尿病患者體內(nèi)與疾病有關(guān)的自身抗原之一64000蛋白就是GAD，GAD被認(rèn)為是1型糖尿病自身免疫反應(yīng)的主要自身抗原。GAD抗體(GAAs)的測(cè)定方法遠(yuǎn)比抗-64000蛋白測(cè)定簡(jiǎn)單實(shí)用，因而漸被臨床廣泛應(yīng)用。其臨床價(jià)值與ICA相似，但其陽(yáng)性率和特異性均較ICA高。在1型糖尿病一級(jí)親屬1型糖尿病臨床前期的個(gè)體中，GAAs陽(yáng)性，而ICA和IAA有時(shí)陰性;在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽(yáng)性率為75%～90%，在病程長(zhǎng)(3～10年)的1型糖尿病患者中陽(yáng)性率仍可達(dá)60%～80%。GAA的檢測(cè)對(duì)1型糖尿病的診斷，尤其是對(duì)LADA早期識(shí)別有重要價(jià)值，并可在1型糖尿病的親屬中預(yù)測(cè)發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性。目前臨床用于GAA檢測(cè)的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶聯(lián)免疫吸附法和免疫熒光法等多種方法。
3.胰島素自身抗體(IAAs) IAA，即可與胰島素相結(jié)合的自身抗體，可出現(xiàn)于未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中，新診斷的1型糖尿病患者IAA陽(yáng)性率為40%～50%?，F(xiàn)有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區(qū)別出來(lái)。同時(shí)，1型糖尿病診斷后，IAAs的自然史尚未被調(diào)查。IAA的產(chǎn)生可能是原發(fā)性的，來(lái)自于B淋巴細(xì)胞的異?？寺?，或者為胰島B細(xì)胞破壞后所致。胰島B細(xì)胞的損傷可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變了的胰島素釋放，并被體內(nèi)免疫系統(tǒng)當(dāng)做異物;或者胰島素原或更早生物合成的前體在B細(xì)胞破壞時(shí)被釋放出來(lái)而作為抗原;有報(bào)道胰島素免疫反應(yīng)活性(可能為胰島素原前體)存在于B細(xì)胞質(zhì)膜上，另外，與胰島素?zé)o關(guān)的外來(lái)抗原分子的相似性亦可導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生IAAs。像ICAs和GAAs一樣，IAAs在預(yù)報(bào)1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度為預(yù)報(bào)1型糖尿病發(fā)病時(shí)間公式中的一部分，該公式考慮到高危人群的第一時(shí)相胰島素分泌，將發(fā)生1型糖尿病的時(shí)間(年)=1.5 0.03×靜脈葡萄糖耐量(1min時(shí)胰島素和3min時(shí)胰島素之和)-0.008×(IAA滴度)，但尚需進(jìn)行大系列前瞻性研究對(duì)此公式予以評(píng)價(jià)。年齡與IAAs呈負(fù)相關(guān)，IAAs常見(jiàn)于兒童中，且常呈高滴度。有認(rèn)為IAAs出現(xiàn)在比較年輕非糖尿病個(gè)體中比出現(xiàn)在成人中更能反映胰島B細(xì)胞破壞較快和較快地進(jìn)展至1型糖尿病。與1型糖尿病有關(guān)的IAA主要是IgG，偶見(jiàn)為IgM。IAAs一般可應(yīng)用放射免疫和酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。一些研究報(bào)告由放射免疫測(cè)定的IAAs可提高ICAs在1型糖尿病一級(jí)親屬及普通人群中預(yù)報(bào)隨后發(fā)生1型糖尿病的價(jià)值，而用酶聯(lián)免疫測(cè)定的IAAs似乎對(duì)1型糖尿病無(wú)預(yù)報(bào)價(jià)值。故國(guó)際糖尿病研討會(huì)認(rèn)為只有液相放射免疫法評(píng)價(jià)與糖尿病相關(guān)的自身抗體較為實(shí)用。
4.IA-2和IA-2β及其抗體 IA-2(insulinoma associated protein 2)及其類似物IA-2β是繼GAD之后被確認(rèn)的另兩個(gè)胰島細(xì)胞的自身抗原，兩者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守區(qū)域，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成員，但其去磷酸的催化活性至今未被證實(shí)，生理功能也不明確。IA-2和IA-2β均為Ⅰ型跨膜糖蛋白，各含979和986個(gè)氨基酸殘基，分子量分別為106000和108000，編碼基因分別位于人第2號(hào)(2q35)和第7號(hào)(7q35)染色體上。兩者都由一胞外結(jié)構(gòu)域、單一跨膜結(jié)構(gòu)域和一胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，全長(zhǎng)有42%的一致性，在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域有74%的同源性。IA-2和IA-2β主要存在于胰島α、β、δ細(xì)胞，胰腺α、β細(xì)胞瘤，垂體，腦組織和腎上腺髓質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。目前認(rèn)為IA-2、IA-2β、GAD和胰島素均是1型糖尿病的自身抗原，IA-2和IA-2β抗原均位于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的羧基端，其抗體主要識(shí)別構(gòu)象性抗原表位，IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特異的抗原決定簇。文獻(xiàn)報(bào)告IA-2Ah存在于60%～80%的新診斷的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的陽(yáng)性率為40%～60%，而在健康人群中的陽(yáng)性率約為1%。IA-2βAb在新診斷的1型糖尿病患者的陽(yáng)性率為45%～60%，稍低于IA-2Ab的陽(yáng)性率，兩者的陽(yáng)性率均隨著病程的延長(zhǎng)和1型糖尿病起病年齡的增大而逐漸下降。IA-2Ab和IA-2βAb的特異性較GAD-Ab高，在不伴1型糖尿病的自身免疫疾病的患者中較少發(fā)現(xiàn)，對(duì)一級(jí)親屬陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值達(dá)75%。新近研究發(fā)現(xiàn)，98%新診斷的1型糖尿病患者至少存在一種胰島自身抗體陽(yáng)性，80%存在兩種以上，而健康人無(wú)一人同時(shí)存在兩種以上抗體。3種抗體(IA-2Ab、GAD-Ab和IAA)均陰性的一級(jí)親屬5年內(nèi)發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)度小于0.5%，僅一種抗體陽(yáng)性的發(fā)病危險(xiǎn)度為15%，兩種抗體陽(yáng)性為44%，三種抗體均陽(yáng)性的危險(xiǎn)度為100%?，F(xiàn)認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)IA-2Ab、GAD-Ab和IAA是預(yù)測(cè)1型糖尿病的最可靠的免疫學(xué)標(biāo)志，由于IA-2Ab與IA-2βAb顯著相關(guān)，所以在聯(lián)合IA-2βAb并不進(jìn)一步增加檢測(cè)的敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。IA-2Ab和IA-2βAb的檢測(cè)主要采用酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)和放射配體分析法(RLA)，其中RLA所需標(biāo)本少，可進(jìn)行半自動(dòng)化操作，省時(shí)省力，適于在高危人群和少年兒童中進(jìn)行普查。
1型糖尿病的自然發(fā)病過(guò)程如下：
第一期(遺傳易感性：與HLA某些位點(diǎn)有關(guān))
環(huán)境因素如病毒感染→↓
第二期(啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)，胰島B細(xì)胞損傷)
第三期(免疫學(xué)異常：循環(huán)中可出現(xiàn)多種針對(duì)B細(xì)胞的自身抗體，胰島素分泌功能尚維持正常)↓
第四期(胰島B細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少，功能漸降低，血糖升高，以致出現(xiàn)糖尿病)↓
第五期(臨床糖尿?。阂葝uB細(xì)胞殘存量小于10%，顯著高血糖伴臨床癥狀) ↓
第六期(臨床糖尿病歷經(jīng)數(shù)年或多年后，B細(xì)胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對(duì)刺激的反應(yīng)，許多患者出現(xiàn)各種不同程度的慢性并發(fā)癥)
5.1型糖尿病胰島病理
(1)早期病理改變：早在1910年即記載了1型糖尿病患者有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的急性胰島炎，隨后報(bào)告1型糖尿病患者發(fā)病6個(gè)月后死亡的個(gè)體尸檢顯示胰島的2/3有上述損害，存活的B細(xì)胞不到總量的10%。但病程長(zhǎng)的患者無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。1型糖尿病病程較短的患者可見(jiàn)胰島B細(xì)胞的局部再生，但隨著疾病的進(jìn)展，B細(xì)胞的局部再生越加少見(jiàn)，且再生的B細(xì)胞隨之亦被破壞。
(2)晚期病理：1型糖尿病患者診斷1.5～34年后的尸檢顯示：由于占正常胰腺98%的外分泌組織的萎縮，胰腺重量下降。外分泌腺的萎縮可能由于缺乏高濃度的胰島素通過(guò)血管床對(duì)本身胰腺的灌注，胰腺內(nèi)高胰島素濃度對(duì)其自身有營(yíng)養(yǎng)作用，而該作用是皮下給予外源性胰島素治療所達(dá)不到的。1型糖尿病患者的胰島少且小，重量不到正常人或2型糖尿病患者的1/3，B細(xì)胞幾乎完全缺乏。胰島幾乎僅包含α細(xì)胞和σ細(xì)胞及位于胰腺頭部遠(yuǎn)端的PP細(xì)胞。每個(gè)胰島內(nèi)α細(xì)胞和σ細(xì)胞的數(shù)量正常或增加，胰腺內(nèi)總的α和σ細(xì)胞的量在正常范圍。