阿爾茨海默病

(一)發(fā)病原因
Alzheimer病的病因迄今不明，一般認為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素可能參與致病，如遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等。 1.神經(jīng)遞質(zhì) AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少，Ach由ChAT合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源，AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，是AD早期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。但對此觀點尚有爭議。AD患者腦內(nèi)毒蕈堿M2受體和煙堿受體顯著減少，M1受體數(shù)相對保留，但功能不全，與G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)，如5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少50%，生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體，并未見改善。
2.遺傳素質(zhì)和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史，尤其65歲前發(fā)病患者，故家族史是重要的危險因素，有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發(fā)病，風(fēng)險為無家族史AD的2～4倍。早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對少見，目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因，與FAD發(fā)病有關(guān)的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。迄今發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。
(1)某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precursor，APP)基因突變，已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性FAD有幾種APP基因突變，發(fā)病年齡<65歲，極少見。
(2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1，PS1)基因突變有關(guān)，F(xiàn)AD起病早，與30%～50%的早發(fā)性AD有關(guān)，是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因，呈惡性病程。
(3)已發(fā)現(xiàn)一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2，PS2)基因突變有關(guān)，可能是Aβ1～42過量導(dǎo)致FAD。
(4)位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態(tài)性存在于正常人群，Apo E4等位基因可顯著增加晚發(fā)FAD或60歲以上散發(fā)性AD的風(fēng)險(表1);ApoE有3個等位基因：ε2，ε3，ε4，可組成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的發(fā)病風(fēng)險和使發(fā)病年齡提前，ε2減少AD的發(fā)病風(fēng)險和延遲發(fā)病年齡，ApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風(fēng)險是非ε4基因型的3倍，常在60～70歲發(fā)病，以上為統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，不表示必然關(guān)系，對這些結(jié)果的解釋必須謹慎，只能看作敏感因素，Apo E ε4不能簡單地用于AD的診斷。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因，也顯著增加老年人AD的患病風(fēng)險。
3.免疫調(diào)節(jié)異常 免疫系統(tǒng)激活可能是AD病理變化的組成部分，如AD腦組織B淋巴細胞聚集，血清腦反應(yīng)抗體(brain-reactive antibodies)、抗NFT抗體、人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP)抗體增高。AD的B細胞池擴大，可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應(yīng)答。外周血總淋巴細胞、T細胞和B細胞數(shù)多在正常范圍，許多患者CD4 /CD8 細胞比值增加，提示免疫調(diào)節(jié)性T細胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成與病情嚴重性有關(guān)。AD患者外周血MBP和含脂質(zhì)蛋白(PLP)反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細胞顯著高于對照組，CSF中MBP反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍，但這種自身應(yīng)答性T細胞反應(yīng)的意義還不清楚。
4.環(huán)境因素 流行病學(xué)研究提示，AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響，文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風(fēng)險;Apo E2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。年齡是AD的重要危險因素，60歲后AD患病率每5年增長1倍，60～64歲患病率約1%，65～69歲增至約2%，70～74歲約4%，75～79歲約8%，80～84歲約為16%，85歲以上約35%～40%，發(fā)病率也有相似增加。AD患者女性較多，可能與女性壽命較長有關(guān)。頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少，可能是AD的危險因素。
(二)發(fā)病機制
AD的臨床表現(xiàn)反映大腦皮質(zhì)神經(jīng)元變化的分布和發(fā)展。從患者尸體解剖得到的病理材料肯定只能表現(xiàn)患者的最后期變化。疾病的過程只能以死亡時發(fā)現(xiàn)的病理改變?yōu)榛A(chǔ)，再推論出來。
大體上腦有萎縮，重量常少于1000g;尤以顳、頂及前額區(qū)的萎縮最明顯。枕葉皮質(zhì)和初級運動及軀體感覺皮質(zhì)則無明顯萎縮。冠狀切面示腦室系統(tǒng)對稱性擴大，皮質(zhì)變薄。組織學(xué)上，AD患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元不同程度地減少，星形膠質(zhì)細胞增生肥大。AD的最典型改變是神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibril tangles)、老年斑(Senile plaque)和顆粒空泡變性(Granulovacuolar degeneration)。
神經(jīng)原纖維纏結(jié)在神經(jīng)元胞質(zhì)中，可用嗜銀染色清楚地顯示。這些嗜銀纖維最先出現(xiàn)在胞質(zhì)的樹突底部，為粗而彎曲的纖維。以后聚集成團或奇特的三角形和襻形。纏結(jié)特別多見于新皮質(zhì)的錐體細胞，如額葉、顳葉以及海馬和杏仁核。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)纏結(jié)由成對的螺旋形細絲組成。每一神經(jīng)元細絲寬為100A(1A=0.1mm，下同)，而螺旋為每隔800A就有一個扭結(jié)。
研究證明神經(jīng)原纖維纏結(jié)也可見于生理老化腦(非病理性物質(zhì))，計算神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量及其分布，可能有助于AD的診斷。葛原茂樹對116例50～100歲的患者分為3組，計算海馬、齒狀回和梭狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非癡呆組中50歲年齡段患者的海馬和齒狀回中未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，60～90歲則見神經(jīng)原纖維纏結(jié)隨增齡而增加;梭狀回則各年齡段均有幾個(<10個/mm2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，且不受增齡影響。但AD組患者的海馬和齒狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)比非癡呆組明顯增多，且梭狀回中神經(jīng)原纖維纏結(jié)也大多>10個/mm2;兩組神經(jīng)原纖維纏結(jié)的出現(xiàn)率有顯著差異。腦血管病癡呆組與非癡呆組比，各部位的神經(jīng)原纖維纏結(jié)均無顯著差異?？梢娚砝匣X與AD腦的本質(zhì)區(qū)別在于前者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)只限于海馬和齒狀回這樣的古皮質(zhì)，而后者在新皮質(zhì)代表的梭狀回中，神經(jīng)原纖維纏結(jié)顯著增多，且不受增齡影響。與臨床聯(lián)系，海馬對記憶起重要作用，健康老年人可有嚴重健忘而人格和思維往往保持良好;AD則不僅有遺忘，思維和判斷也明顯衰退，且有人格障礙。
神經(jīng)原纖維纏結(jié)并不只有AD才有。正常老年人已如上述。已發(fā)現(xiàn)腦中有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要疾病。伸舌樣癡呆(Down’s syndrome)在活到年齡較大時腦中可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。腦炎后帕金森病以黑質(zhì)和藍斑、海馬和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中含纏結(jié)的神經(jīng)元為特征。進行性核上性麻痹患者的腦干頭部和丘腦下部，有神經(jīng)原纖維纏結(jié)。電鏡研究表明，進行性核上性麻痹患者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是直的，與AD者呈扭曲狀不同。與AD的纏結(jié)相似者見于關(guān)島的肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森癡呆復(fù)合征、亞急性硬化性全腦炎、嬰兒型神經(jīng)軸索變性、長春新堿和長春堿腦脊髓病、鉛性腦病、結(jié)節(jié)性硬化、蒼白球黑質(zhì)色素變性，脂褐質(zhì)癥和拳擊家癡呆。AD-皮克病復(fù)合為皮克病的典型病理學(xué)改變與大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)并存，但這種現(xiàn)象極罕見。
實驗性神經(jīng)原纖維纏結(jié)見于鋁或鉛中毒，紡錘抑制劑如長春新堿和長春堿、秋水仙素和鬼臼脂中毒，生山黧豆中毒劑如亞膠二丙腈，銅或維生素E缺乏，逆行性和繼發(fā)性變性(Wallerian degeneration)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)在如此眾多的不同情況中發(fā)生，提示神經(jīng)原纖維纏結(jié)可能是神經(jīng)損傷的非特異性反應(yīng)。在健康細胞中，神經(jīng)細絲促進細胞內(nèi)成分在軸索中轉(zhuǎn)送。當(dāng)有神經(jīng)原纖維纏結(jié)存在時，此機制被破壞。
老年斑為很小區(qū)域的組織變性。由沉著的顆粒和殘存的神經(jīng)元突起組成。老年斑呈不規(guī)則球形，直徑5～150μm，可以銀深染。老年斑集中在大腦皮質(zhì)和海馬，但也見于紋狀體、杏仁核和丘腦。與典型老年斑相似的淀粉樣變性斑見于有些家族性AD患者的小腦中。典型老年斑有3層結(jié)構(gòu)。最外層為變性的神經(jīng)元突起，中層為腫脹的軸索和樹狀突，中心為淀粉樣變性核心。用電鏡觀察，老年斑的組成為增厚的軸索、異常的樹狀突和呈結(jié)節(jié)狀的隆起的異常終端，以及充滿增厚神經(jīng)原纖維的神經(jīng)元突起，和圍繞淀粉樣纖維中心區(qū)的致密層狀體。整個老年斑中突觸顯著減少?？拷夏臧哌吘墳榉蚀蟮男切渭毎邇?nèi)可見小膠質(zhì)細胞。在組織化學(xué)上，在老年斑內(nèi)早期有氧化酶活性增加，隨后至晚期酶活性和線粒體內(nèi)含物減少。氧化酶活性局限在老年斑致密層狀物中。近代研究表明神經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)展到一定程度，可使神經(jīng)元變性、破壞，殘留下嗜銀的螺旋斑塊，中間為淀粉樣核心，即老年斑。故從局部而言，老年斑是神經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)展到晚期的產(chǎn)物。
AD的第3個病理特征是神經(jīng)元內(nèi)顆粒空泡變性，由胞質(zhì)內(nèi)成簇的空泡組成。這些空泡大至5μm，內(nèi)含0.5～145μm的顆粒。中央顆?？捎贸Ｒ?guī)的蘇木素和伊紅法染色。在AD中，顆粒空泡變性高度選擇性地見于海馬的錐體細胞或顳葉內(nèi)側(cè)。60歲以上無癡呆的老年人的海馬中，顆?？张葑冃缘念l度及程度也有增加。但無癡呆者極少達到嚴重程度。
除以上描述的神經(jīng)病理變化外，AD者腦內(nèi)還有神經(jīng)元喪失，皮質(zhì)紫褐質(zhì)聚集和星形細胞增生。檢查高爾基體發(fā)現(xiàn)受累神經(jīng)元的樹狀突有進行性分解。水平的樹狀突分支首先受累，隨后為頂部樹狀突和胞體的改變。核和核仁的體積、神經(jīng)元內(nèi)的RNA含量和蛋白質(zhì)合成減少。神經(jīng)元進行性喪失反映腦組織中神經(jīng)節(jié)苷脂含量減少。白質(zhì)內(nèi)有輕度膠質(zhì)增生，且白質(zhì)內(nèi)腦苷脂也相應(yīng)減少。
AD不是彌漫性病。從神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與臨床早期癥狀有關(guān)的海馬、顳頂聯(lián)合皮質(zhì)和前額皮質(zhì)顯示或局部血流減少，或局部代謝下降，或局部體積減小。早期表現(xiàn)慢性進行性失語者，尸檢證明后部皮質(zhì)萎縮。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有特殊分布的變化。顆?？张葑冃詭缀鯚o例外地發(fā)生在海馬。神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑也選擇性地累及皮質(zhì)。這些變化在顳頂枕聯(lián)合區(qū)最嚴重，且主要累及顳葉邊緣區(qū)和扣帶回后部?？蹘Щ厍安俊⒊跫夁\動皮質(zhì)、初級軀體感覺皮質(zhì)和枕區(qū)大多不受累。在邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)中，海馬、內(nèi)側(cè)顳區(qū)和杏仁核受累。杏仁核也是選擇性地受累，尤其皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群特別受累，而腹外側(cè)核不受累。AD的病變不僅累及大腦皮質(zhì)，也累及皮質(zhì)下。在基底核中也描述有神經(jīng)細胞喪失、顆粒空泡變性和有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的神經(jīng)元。非皮質(zhì)區(qū)可見到神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑和顆?？张葑冃浴；缀擞袕浬⒌哪憠A能纖維投射到皮質(zhì)。這提示其受累可能是AD患者膽堿能缺陷的原因。在腦干的藍斑和迷走神經(jīng)核中，細胞密度和活性也減少。一般認為AD皮質(zhì)發(fā)生變化的原因在于皮質(zhì)下系統(tǒng)不能利用特殊的神經(jīng)遞質(zhì)。但Mamn等研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)元的損害都很嚴重。皮質(zhì)下神經(jīng)細胞變性的程度與癡呆的程度密切相關(guān)，表明皮質(zhì)和皮質(zhì)下?lián)p害對癡呆的產(chǎn)生同等重要。二者的病理關(guān)系可能是原發(fā)或繼發(fā)的，也可能共同存在，平行發(fā)展。Mamn等還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維的變性是皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)細胞共同的基本異常變化。提出皮質(zhì)和皮質(zhì)下平行，共同存在的病理變化可能是AD的發(fā)病機制。神經(jīng)細胞的異常使產(chǎn)生蛋白質(zhì)的能力下降，而這些蛋白質(zhì)具有維持正常生理功能的作用。
AD的神經(jīng)遞質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)有特殊遞質(zhì)變化，且變化的區(qū)域有選擇性。化學(xué)檢查證明膽堿能系統(tǒng)中有關(guān)酶特別受累，如乙酰膽堿、膽堿乙酰轉(zhuǎn)換酶和乙酰膽堿酯酶全部減少。AD突觸后乙酰膽堿受體正常，提示本病主要累及突觸前膽堿能神經(jīng)元，化學(xué)變化的分布與細胞變化分布圖非常平行。在海馬、顳中回、頂葉和額葉皮質(zhì)中，與乙酰膽堿合成有關(guān)的酶-膽堿乙?；该黠@減少。此外，還有單膠系統(tǒng)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的改變。
總之，AD的病理學(xué)改變包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑、顆?？张葑冃浴⑸窠?jīng)元喪失和星形細胞增生。受累神經(jīng)元有樹狀突的進行性變性，蛋白合成活性降低，神經(jīng)細胞傳遞受損。神經(jīng)元功能、細胞連接性和突觸的關(guān)系被破壞。突觸前膽堿神經(jīng)元特別受損害。這種受累神經(jīng)元集中在顳葉后部、頂葉和額葉聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)以及海馬。智能受損的嚴重度和模式與神經(jīng)元變化的量和區(qū)域分布有關(guān)。
在討論AD的神經(jīng)病理學(xué)時，還應(yīng)考慮到淀粉樣血管病。淀粉樣血管病又稱嗜剛果或斑樣血管病，是一種在大腦半球軟膜和皮質(zhì)實質(zhì)血管的中層和內(nèi)層中，有淀粉樣物質(zhì)沉著的血管性疾病。繼發(fā)于血管病的梗死或腦內(nèi)出血可與AD的病理變化同時發(fā)生。也可以說AD的患者常有淀粉樣血管病的病理改變。二者并存的情況可達到27%～89%，且隨年齡增長，并發(fā)率也增多。
另一值得提出的是AD患者除臨床可見帕金森病的癥狀和體征外，在病理上也可能見到黑質(zhì)的病理改變。Leverenz等在40例經(jīng)臨床和尸檢診斷為AD的患者中，發(fā)現(xiàn)伴有帕金森病癥狀的20例中，18例有黑質(zhì)的病理學(xué)改變;14例有kewy體。認為AD和帕金森病之間可能有某種聯(lián)系，聯(lián)系的基礎(chǔ)則不明。