紅斑狼瘡

(一)發(fā)病原因
本病病因不明，近研究證實本現(xiàn)是以各種免疫反應異常為特征的疾病，至于其造成免疫障礙的因素可能是多方面的。
(一)遺傳背景 本病的患病率在不同種族中有差異，不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生數(shù)月后自發(fā)出現(xiàn)SLE的癥狀，家系調查顯示SLE患者的一、二級親屬中約10%～20%可有同類疾病的發(fā)生，有的出現(xiàn)高球蛋白血癥，多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等。單卵雙生發(fā)病一致率達24%～57%，而雙卵雙胎為3%～9%。HLA分型顯示SLE患者與HLA-B8，-DR2、-DR3相關，有些患者可合并補體C2、C4的缺損，甚至TNFa的多態(tài)性明顯相關;近發(fā)現(xiàn)純合子C2基因的缺乏，以及-DQ頻率高與DSLE密切相關;T細胞受體(TCR)同SLE的易感性亦有關聯(lián)，TNFa的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。以上種種提示SL有遺傳傾向性，然根據(jù)華山醫(yī)院對100例SLE家屬調查，屬多基因遺傳外，同時環(huán)境因素亦起重作用。
(二)藥物 有報告在1193例SLE中，發(fā)病與藥物有關者占3%～12%。藥物致病可分成兩類，第一類是誘發(fā)SLE癥狀的藥物如青霉素、磺胺類、保太松、金制劑等。這些藥物進入體內，先引起變態(tài)反應，然后激發(fā)狼瘡素質或潛在SLE患者發(fā)生特發(fā)性SLE，或使已患有的SLE的病情加劇，通常停藥不能阻止病情發(fā)展。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如鹽酸肼酞嗪(肼苯噠嗪)、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等，這類藥物在應用較長時間和較大劑量后，患者可出現(xiàn)SLE的臨床癥狀和實驗室改變。它們的致病機理不太清楚：如氯丙嗪有人認為與雙鏈NDA緩慢結合，而UVA照射下與變性DNA迅速結合，臨床上皮膚曝曬日光后能使雙鏈DNA變性，容易與氯丙嗪結合產生抗原性物質;又如肼苯噠嗪與可溶性核蛋白結合，在體內能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥癥狀能自生消退或殘留少數(shù)癥狀不退。HLA分型示DR4陽性率顯著增高，被認作為藥源性SLE遺傳素質。藥物引起的狼竕樣綜合征與特發(fā)性紅斑性狼瘡的區(qū)別為：
①臨床青海 ，累及腎、皮膚和神經系統(tǒng)少;
②發(fā)病年齡較大;
③病程較短和輕;
④血中補體不減少;
⑤血清單鏈DNA抗體陽性。
(三)感染 有人認為SLE的發(fā)病與某些病毒(特別慢病毒)感染有關。從患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞，皮損中都可發(fā)現(xiàn)類似包涵體的物質。同時患者血清對病毒滴度增高，尤其對麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、風疹病毒和粘病毒等，另外，患者血清內有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗體存在，前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到，電鏡下觀察這些包涵體樣物質呈小管網狀結構，直徑20～25μm，成簇分布，但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全腦炎中可亦可見到。曾企圖從有包涵體樣物質的組織分離病毒未獲成功，故這些物質與病毒關節(jié)有待證實。近有人提出SLE的發(fā)病與C型RNA病毒有密切關系。作者對47例SLE測定血清干擾素結果72.3%增高，屬α型，含酸穩(wěn)定和酸不穩(wěn)定兩種，干擾素的濃度與病情活動相平行。已知α型干擾素是白細胞受病毒，多核苷酸或細菌脂多醣等刺激后產生的，此是否間接提示有病毒感染的可能。亦有人認為LE的發(fā)病與結核或鏈球菌感染有關。
(四)物理因素 紫外線能誘發(fā)皮損或使原有皮損加劇，少數(shù)病例且可誘發(fā)或加重系統(tǒng)性病變，約1/3SLE患者對日光過敏，Epstein紫外線照射皮膚型LE患者，約半數(shù)病例臨床和組織學上的典型皮損。兩個月后皮膚熒光帶試驗陽性，如預先服阿的平能預防皮損。正常人皮膚的雙鏈DNA不具有免疫原性，經紫外線照射發(fā)生二聚化后，即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚體轉變成較強的免疫原性分子，LE患者證實有修復二聚化DNA的缺陷。亦有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害，抗核因子得以進入細胞內，與胞核發(fā)生作用，產生皮膚損害。寒冷，強烈電光照射亦可誘發(fā)或加重本病。有些局限性盤狀紅斑狼瘡曝曬后可演變?yōu)橄到y(tǒng)型，由慢性型演變成急性型。
(五)內分泌因素 鑒于本病女性顯著多于男性，且多在生育期發(fā)病，故認為雌激素與本病發(fā)生有關，通過給動物做閹割，雌NZB小鼠的病情緩解，雄鼠則加劇，支持雌激素的作用。于無性腺活動期間即15歲以下及50歲以后發(fā)生本病的顯著減少，此外口服避孕藥可誘發(fā)狼瘡樣綜合征。有作者對20例男性SLE測定性激素水平發(fā)現(xiàn)50%患者血清雌二醇水平增高(對照組5%增高)，65%患者睪酮降低(對照組10%降低)，雌二醇/睪酮比值較健康對照組高。上述各種象都支持雌激素的論點。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平增高有關。此后由于孕酮水平迅速增高，孕酮/雌二醇比值相應增高，從而病情相對平穩(wěn)，產后孕激素水平降低，故病毒可能再度加重。近發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中有較高的泌乳素值，導致性激素的繼發(fā)性變化，有待進一步研究。
(六)免疫異常 一個具有LE遺傳素質的人，在上述各種誘因的作用下，使機體的免疫穩(wěn)定機能紊亂。當遺傳因素強時，弱的外界刺激即可引起發(fā)病。反之，在遺傳因素弱時，其發(fā)病需要強烈的外界刺激。機體的免疫穩(wěn)定紊亂導致免疫系統(tǒng)的調節(jié)缺陷，發(fā)生抑制性T細胞喪失，不僅在數(shù)量上，且功能亦減低，使其不能調節(jié)有潛能產生自身抗體的B淋巴細胞，從而使大量自身抗體形成而致病。有人在狼瘡鼠中發(fā)現(xiàn)早期有B細胞的過度活躍，但沒有見到調節(jié)T細胞的缺陷，提出產生自身抗體的B淋巴細胞株，逃脫了T細胞的控制調節(jié)，即在T淋巴細胞調節(jié)功能正常時，亦能產生自身抗體，亦即所謂SLE的B細胞逃脫理論。有人認為是由于輔助性T細胞的功能過強，引起免疫調節(jié)障礙產生大量自身抗體。亦有人提出可能是單核細胞或巨噬細胞的活力過度，通常產生某種因子，刺激輔助性T細胞，或直接刺激B細胞，引起自身免疫。提出“禁株學說”的人認為機體免疫穩(wěn)定的紊亂，導致T、B細胞比例失調或B輔助/誘導細胞與T抑制/細胞毒性細胞比例失調，結果禁株淋廠細胞失去控制，過度增殖引起自身免疫病變。
近研究發(fā)現(xiàn)SLE患者有細胞因子分泌異常，IL-1乃由單核巨噬細胞合成，它可使SLE的B細胞增殖、介導B細胞自發(fā)的產生IgG，形成免疫復合物，引起組織損傷。MRL/1pr小鼠腎巨噬細胞中含有較多IL-1mRNA，體外培養(yǎng)可產生大量IL-1，IL-1可誘導IL-6、IL-8、TNF等炎癥因子產生，與狼瘡腎炎發(fā)生有關，IL-1活性與光敏感有關。約50%患者血清中IL-2含量增高，幾乎所有SLE患者血清中高水平的IL-2R，且活動期比緩解期高。IL-2主要由CD+4T細胞產生;為T細胞的生長因子。此外SLE患者血清IL-6水平升高，在活動期更明顯，在SLE患者出現(xiàn)中樞神經SEL活動期，IL-10水平升高，IgG生成增多，較多證據(jù)提示IL-10在B細胞異?；罨衅鹬匾饔?。這些細胞因子網絡動態(tài)平衡失調引起異常的免疫應答，同時亦參與局部的致病性作用。
關于自身抗原形成的機理可由于
①組織經藥物、病毒或細菌、紫外線等作用后，其成分經修飾發(fā)生改變，獲得抗原性;
②隱蔽抗原的釋放，如甲狀腺球蛋白、晶體、精子等在與血流和淋巴系統(tǒng)相隔離、經外傷或感染后使這隔離屏障破壞，這些組織成份進入血流，與免疫活動細胞接觸成為具有抗原性物質;
③交叉過敏的結果。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病機制同樣尚未明了，在SLE中主要是Ⅲ型變態(tài)反應，CLE中主要是Ⅳ型變態(tài)反應。但無論SLE還是CLE，其他類型的變態(tài)反應也都有參與。下面將簡單介紹。
1.CLE LE特異性皮膚損害的發(fā)病機制還不清楚。皮膚表現(xiàn)與全身損害之間的關系相當復雜，例如在活動性SLE和穩(wěn)定性SLE的LE性皮損中沒有根本差異，亦即無法在臨床、組織病理及直接免疫熒光檢查中觀察CLE皮損是否伴有全身疾病和判斷SLE是否活動。
(1)免疫細胞：LE特異性皮膚損害是一種苔蘚樣反應，與移植物抗宿主病(GVHD)有相同的機制，是T細胞介導的自身免疫應答所致的損傷。當T細胞功能低下或喪失時就不會有LE的皮損，這可從全身性CCLE患者受到人類免疫缺陷病毒(HIV)感染后病情得以緩解的現(xiàn)象中得到證實。在LE表皮損害中出現(xiàn)的細胞免疫異常的現(xiàn)象還有朗格漢斯細胞減少;角質形成細胞表達Ⅱ類組織相容性抗原和與T細胞反應的黏附分子如ICAM-1;表達于抗原遞呈細胞上的“B7-3”共同刺激配體在SCLE的角質形成細胞上也高表達。
LE皮損在真皮內炎性浸潤的特征為血管和附屬器周圍的單個核細胞浸潤，這些細胞以輔助-誘導T細胞(CD4 )占優(yōu)勢，尤其是在發(fā)病早期，而B細胞相當少見，在DLE和SCLE損害中無明顯差別。但HLA-DR抗原表達要比正常皮膚低。
(2)自身抗體：基底膜在LE特異性皮損中增厚(經典DLE比SCLE更明顯)。在真-表皮交界處可見不同類型的免疫球蛋白(Ig)與補體的沉積。在大部分情況下，沉積局限于致密層的組織內，與Ⅶ型膠原有關。SLE狼瘡帶的洗脫研究證明了它們包含抗核和抗基底膜帶活性。這些Ig在CLE中的沉積似乎是皮膚炎癥的結果而不是原因，因為在紫外線誘導的CLE損害中它們出現(xiàn)于細胞炎癥之后。然而，它們可能促進了疾病過程，如誘導表皮基底層細胞的增生。
又如新生兒紅斑狼瘡綜合征(NLE)患兒的母親有抗La(SS-B)和(或)抗-Ro(SS-A)抗體;個別抗-U1RNP抗體陽性的產婦所娩嬰兒也有狼瘡皮損。通過多種免疫技術證明在表皮細胞內有Ro抗原和La抗原及其抗體的存在。NLE的皮損一般在出生后6個月內消失，與嬰兒血清內來自母體的抗Ro、抗La和抗UIRNP抗體的消失時間吻合。在成人SCLE和NLE皮損內的炎性浸潤中T細胞占優(yōu)勢，可能是從母體來的抗體經過胎盤進入胎兒，以嬰兒皮膚的T細胞為效應細胞，導致炎癥，出現(xiàn)SCLE的特征性皮損。
(3)紫外線：對CLE患者的正常皮膚反復予以大劑量紫外線照射會誘導出LE損害，尤其是在SCLE中。如Wolska等在24例SCLE中的15例(63%)通過簡單暴露于紫外線(UV)誘導出 SCLE損害;Lehmann等在22例SCLE中的14例(64%)通過長波紫外線(UVA)和(或)中波紫外線(UVB)照射誘導出SCLE損害，其中UV占6例，UVA占2例，UVA加UVB 6例;Nived等提出即使在UVA-1的區(qū)域內也能誘導出LE的皮損。紫外線誘導的皮膚損害最早出現(xiàn)的病理變化是單核細胞聚集于血管周圍，爾后是免疫球蛋白在血管周圍沉積，吸引補體引起炎性表現(xiàn)。UV誘導LE特異損害的機制可能是：
①UV可能直接損害角質形成細胞，正常“隱蔽”抗原暴露，或誘導“新抗原”表達。例如，UVB能誘導Ro(SS-A)和UIRNP抗原從角質形成細胞內移至細胞表面。
②UV可能在有遺傳傾向的個體誘導免疫介質的過度釋放，如白介素-1、α-腫瘤壞死因子、前列腺素-E、蛋白酶、氧自由基和組胺等。
(4)遺傳傾向：在大多數(shù)研究中觀察到至少50%的SCLE病人是HLA-DR3表型，HLA-DR3表型與環(huán)形SCLE有強相關;HLA-DR2亦和SCLE有關。合并有干燥綜合征(SS)的SCLE往往有HLA-B8、DR3、DRw6、DQ2和DRw52表型。有以上這些表型的患者產生很高水平的抗Ro抗體，最高的抗Ro抗體滴度是在那些被證明是HLA-DRw1/DRw2雜合子的人中發(fā)現(xiàn)。基因缺陷(如C2，C3，C4，C5的純合子缺失)和C1酯酶抑制物也與SCLE和DLE有關，大部分C2或C4補體缺陷純合子有抗RO抗體，C2和C4的位點都在第6號染色體上和HLA位點內。有研究顯示C4缺陷可有染色體缺失，包括21-羥化酶基因缺陷，導致免疫復合物的清除障礙。
(5)藥物和激素：一些藥物與CLE尤其是SCLE皮損的惡化和發(fā)展有關。藥物誘導的SCLE與抗RO抗體有關。如Reed等報道了5例氫氯噻嗪誘發(fā)的SCLE，具有銀屑病樣和環(huán)形皮損，5人中都有抗Ro抗體和HLA-DR2和(或)HLA-DR3陽性，SCLE皮損在停用氫氯噻嗪后迅速緩解。但在16位長期予氫氯噻嗪而無SCLE的人中無一例有抗Ro抗體。經常服用避孕藥的婦女也可出現(xiàn)CLE。
2.SLE
(1)遺傳因素：SLE的發(fā)病有家族聚集傾向，同卵雙生兒中發(fā)病率可達70%，第一級親屬中的發(fā)病率可達5%～12%，顯示了遺傳易感性是SLE發(fā)病的一個重要因素。經典的遺傳學研究，如MHC(人類主要組織相容性復體)、補體缺陷與SLE發(fā)病存在密切相關性，也支持這一觀點。已知與SLE密切相關的主要是MHC-Ⅱ、Ⅲ類基因，尤其是MHC-Ⅱ類D區(qū)基因。與SLE聯(lián)系密切的HLA(人類白細胞相關抗原)位點有：HLA-B8、DR2、DR3、DQA1、DQB1;補體為C2、C4(特別是C4A)和CR1缺乏。在D區(qū)DR和DQ基因位點之間有特別強的“連鎖不平衡現(xiàn)象”。MHC-Ⅲ類分子的C4AQO等位基因位點與SLE有較肯定的聯(lián)系，主要表現(xiàn)在C2、C4等多種補體成分缺乏。此外，T細胞受體(TCR)基因和某些Gm標記也與SLE有密切聯(lián)系，如TCRB鏈基因多態(tài)性、免疫球蛋白重鏈(Gm)、輕鏈(Km)的同種異型和Gm基因中一個片段的缺失。在SLE的MHC分子、抗原性多肽、TCR三分子復合物的相互作用中，機體不能夠區(qū)分“自己”與“非己”多肽成分，導致自身免疫反應發(fā)生。
MHCⅡ類基因位點與SLE中某些類型自身抗體的產生密切相關，如與抗DNA抗體相伴的基因風險因子有DR2、DR3、DR7和DQB1;與抗Sm抗體相伴的有DR4、DR7、DQw6;抗RNP抗體伴有DQw5和DQw8;抗磷脂抗體伴有DR4、DR7、DR53和DQw7。存在于患者血清中的以上某一自身抗體在臨床上常有相應的特殊表現(xiàn)，因此可以說以上基因在“塑造”自身抗體譜的同時也“塑造”了疾病的臨床亞型。
近年來人類基因組計劃使尋找SLE這一多基因病疾病易感位點成為可能。盡管SLE的定位研究受到遺傳異質性、臨床表現(xiàn)異質性、外顯率低和民族背景多樣性的影響，但自從1997年根據(jù)狼瘡鼠模型連鎖研究定位的小鼠易感位點以及人鼠同源性確定的人類1號染色體一段區(qū)域進行人類SLE連鎖分析以來，截止到2000年12月底止，定位人類SLE易感位點的文獻報道已有6篇。雖然各個獨立研究所發(fā)現(xiàn)的Lod分數(shù)最高的易感位點幾乎各不相同，但以Lod分數(shù)≥2為感興趣的陽性下限多數(shù)研究都在1號染色體上發(fā)現(xiàn)了1個或幾個易感位點，尤其是由人鼠同源性確定的一段區(qū)域。與經典研究不同的是MHCⅡ基因位點并不總是呈現(xiàn)為陽性位點，只有Gaffney PM小組通過增補82個多發(fā)家系，在總數(shù)為187個家系的樣本群里再次證實6p11-21是Lod分數(shù)最高的。就目前的研究結果來看，普遍得到認可的觀點是SLE遺傳易感性非常復雜，不同民族背景的SLE相關疾病易感位點應該不同，而且呈現(xiàn)不同的組合。
(2)環(huán)境因素：同卵雙生兒中SLE發(fā)病的一致性小于100%，表明種系基因的相同尚不足以發(fā)病，環(huán)境等其他因素也與之有關。但迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)一個特異的環(huán)境致病因子，但是不同的致病因子有可能在不同的患者中誘發(fā)SLE。
①感染：SLE與某些病毒感染有關。據(jù)報道患者體內至少有針對12種不同病毒和4種反轉錄病毒的高滴度IgG和IgM抗體，還從患者內皮細胞、皮損中發(fā)現(xiàn)類似包涵體的物質。其誘發(fā)SLE的可能機制是“分子模擬”，如EB病毒與Sm抗原有相同的抗原表位，二種抗原與抗體間有交叉反應。類似的例子還有抗Sm抗體能與HIVP24gag抗原起交叉反應;一些抗核糖核酸蛋白抗體可以和幾種C型反轉錄病毒：P30gag蛋白起交叉反應。病毒誘導或改變了宿主抗原：如單純皰疹病毒可以誘導出較高水平的Sm抗原。多克隆激活和旁路免疫刺激：感染可導致大量淋巴細胞活化，如肺炎克雷白桿菌與正常人單個核細胞培養(yǎng)后可產生多種抗DNA抗體及抗心磷脂抗體，還可誘導出鼠LE模型。其機制主要與多克隆激活和旁路免疫刺激有關，由于淋巴細胞活化，產生大量細胞因子，從而引發(fā)SLE。
還有些病毒感染會出現(xiàn)與 SLE相同的癥狀。如感染細小病毒19的患者，表現(xiàn)為高熱，面部蝶形紅斑等多發(fā)性、多形性皮疹，關節(jié)痛，蛋白尿，漿膜炎和高滴度的抗核抗體，激素治療有效，預后良好。
②紫外線：紫外線能誘發(fā)LE或使病情加重，約1/3的患者有光敏。其機制可能是經照射后皮膚的DNA轉變成較強免疫原性分子;皮膚細胞受損害后抗核抗體得以進入細胞內;角質形成細胞產生多種白細胞介素(IL-1、IL-3、IL-6)以及粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子(TNFα)等細胞因子;影響巨噬細胞處理抗原的能力和T細胞的活化。某些藥物誘發(fā)的LE也與紫外線的作用有關。
③藥物：某些藥物能誘發(fā)LE或使病情加重，更多見的是出現(xiàn)LE樣綜合征。能夠誘發(fā)LE的藥物的結構特點是含有一個反應性芳胺基團或聯(lián)胺基團。
④食物：一些食物如芹菜、無花果、灰菜、紫云英、油菜、黃泥螺及食海藻的魚類等具有增強患者光敏感的潛在作用。蘑菇等蕈類、某些食物染料及煙草因含有聯(lián)胺也具有誘發(fā)LE的潛在作用。
(3)性激素代謝異常：SLE主要累及女性，育齡期婦女患病率高于同齡男性8～13倍，但青春期前和停經后的女性患病率僅略高于男性，顯示性激素與SLE的發(fā)生有關。SLE患者的雌激素水平高于正常人，而雄激素低下，雌/雄激素比值升高;口服雌激素類避孕藥后使SLE出現(xiàn)或加重，并出現(xiàn)LE細胞;泌乳素(PRL)水平升高;有的男性SLE患者可見先天性睪丸發(fā)育不全;對SLE鼠行卵巢切除或用雄激素治療有效。雌激素與SLE有關的機制是它能調節(jié)免疫反應，抑制天然殺傷細胞(NK)和抑制性 T細胞(Ts)功能，增強B細胞活性而刺激Ig和自身抗體產生。SLE患者性激素的代謝異常與體內微粒體同工酶的遺傳缺陷有關。因此，性激素代謝異?？赡芤才c遺傳有關。
(4)免疫失衡：由于遺傳、環(huán)境因素之間復雜的相互作用，造成易感者細胞與體液免疫反應的嚴重失衡，正常的免疫耐受機制受破壞，導致SLE的發(fā)生和發(fā)展。SLE的免疫學改變是多方面的，涉及幾乎所有的具有免疫功能的細胞/細胞因子及產物，它可以說是SLE的一種繼發(fā)現(xiàn)象，而不是“病因”。免疫學異常的主要表現(xiàn)是Ts和NK在數(shù)量和功能上的缺陷而不能調節(jié)B淋巴細胞，輔助性T細胞(Th)功能亢進，大量自身抗體生成。單核-巨噬細胞通過產生細胞因子刺激Th或直接刺激B細胞引起自身免疫，而同時它們的清除功能卻有缺陷，不能清除沉積于血管壁的免疫復合物。