急性梗阻性化膿性膽管炎

(一)發(fā)病原因
本病的特點是在膽道梗阻的基礎(chǔ)上伴發(fā)膽管急性化膿性感染和積膿，膽道高壓，大量細菌內(nèi)毒素進入血液，導致多菌種、強毒力、厭氧與需氧菌混合性敗血癥、內(nèi)毒素血癥、氮質(zhì)血癥、高膽紅素血癥、中毒性肝炎、感染性休克以及多器官功能衰竭等一系列嚴重并發(fā)癥。其中感染性休克、膽源性肝膿腫、膿毒敗血癥及多器官功能衰竭為導致病人死亡的三大主要原因。病因和發(fā)病機制尚未完全清楚，主要與以下環(huán)節(jié)有關(guān)。
1.膽管內(nèi)細菌感染 正常人膽管遠端Oddi括約肌和近端毛細膽管兩側(cè)肝細胞間的緊密連接分別構(gòu)成腸道與膽道、膽流與血流之間的解剖屏障;生理性膽汁流動阻礙細菌存留于膽管黏膜上;生理濃度時，膽汁酸鹽能抑制腸道菌群的生長;肝臟Kupffer細胞和免疫球蛋白可形成免疫防御屏障，因此正常人膽汁中無細菌。當膽道系統(tǒng)發(fā)生病變時(如結(jié)石、蛔蟲、狹窄、腫瘤和膽道造影等)，可引起膽汁含菌數(shù)劇增，并在膽道內(nèi)過度繁殖，形成持續(xù)菌膽癥。目前認為，細菌也可通過淋巴管、門靜脈或肝動脈進入膽道。AOSC術(shù)中膽汁細菌培養(yǎng)陽性率可高達95.64%～100%。當膽道急性化膿性感染經(jīng)手術(shù)去除梗阻因素，確認臨床治愈后，較長時期膽汁內(nèi)細菌仍然存在。目前對膽汁難以凈化的原因和機制尚不十分清楚。細菌的種類絕大多數(shù)為腸源性細菌，以需氧革蘭陰性桿菌陽性率最高，其中以大腸埃希桿菌最多見，也可見大腸埃希桿菌、副大腸埃希桿菌、產(chǎn)氣桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌和克雷白桿菌屬等。革蘭陽性球菌則以糞鏈球菌、肺炎球菌及葡萄球菌較多見。隨著培養(yǎng)、分離技術(shù)的改進，膽汁中厭氧菌檢出率明顯增高，陽性率可達40%～82%，菌種也與腸道菌組一致，主要為類桿菌屬，其中以脆弱擬桿菌、梭狀桿菌常見。需氧和厭氧多菌種混合感染是AFC細菌學特點。細菌產(chǎn)生大量強毒性毒素是引起本病全身嚴重感染癥候、休克和多器官衰竭的重要原因。細菌是急性膽管炎發(fā)病的必要因素，但并非有菌膽癥的病人均發(fā)病。近來, 不少臨床和實驗研究結(jié)果表明，膿毒癥的嚴重程度及病死率并不完全依賴于侵入微生物的種類和毒力。
2.膽道梗阻和膽壓升高 導致膽道梗阻的原因有多種，我國常見的病因依次為：結(jié)石、寄生蟲感染(蛔蟲、中華分支睪吸蟲)、纖維性狹窄。其他較少見的梗阻病因有：膽腸吻合術(shù)后吻合口狹窄、醫(yī)源性膽管損傷狹窄、先天性肝內(nèi)外膽管囊性擴張癥、先天性胰膽管匯合畸形、十二指腸乳頭旁憩室、原發(fā)性硬化性膽管炎、各種膽道器械檢查操作等。西方國家則以膽管繼發(fā)結(jié)石和乏特壺腹周圍腫瘤較多見。膽道梗阻所致的管內(nèi)高壓是AFC發(fā)生、發(fā)展和惡化的首要因素。動物實驗證明，結(jié)扎狗的膽總管，向膽管內(nèi)注入大腸埃希桿菌，狗在24h內(nèi)出現(xiàn)高熱，2天內(nèi)死亡。如果向未結(jié)扎膽總管的膽管內(nèi)注入等量的大腸埃希桿菌，動物則不發(fā)生癥狀。實驗還證明，當膽管內(nèi)壓>2.9kPa(30cmH2O)時，細菌及其毒素即可反流入血而出現(xiàn)臨床感染癥候。梗阻愈完全，管內(nèi)壓愈高，菌血癥和內(nèi)毒素血癥發(fā)生率愈顯著。在膽管持續(xù)高壓下，膽-血屏障損壞是膽道內(nèi)細菌反流入血形成菌血癥的前提。通過向膽道內(nèi)逆行注入各種示蹤物質(zhì)，借助光鏡、電鏡和核素等技術(shù)已經(jīng)顯示，在膽道高壓狀態(tài)下膽道循環(huán)系統(tǒng)反流的可能途徑：①經(jīng)肝細胞反流：當膽道梗阻和膽汁淤滯時，肝細胞可通過吞噬的方式將膽汁中成分吸入肝細胞胞質(zhì)內(nèi)，并轉(zhuǎn)送到Disse間隙。②經(jīng)肝細胞旁路反流。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，不少AFC病人作膽管減壓術(shù)，當排出高壓膽汁后，血壓迅速回升和脈率減慢，顯然難用單純感染性休克合理解釋，表明有神經(jīng)因素的參與。
3.內(nèi)毒素血癥和細胞因子的作用 內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細胞壁的一種脂多糖成分，其毒性存在于類脂A中。內(nèi)毒素具有復雜的生理活性，在AOSC的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。
(1)內(nèi)毒素直接損害細胞，使白細胞和血小板凝集，內(nèi)毒素主要損害血小板膜，亦可損害血管內(nèi)膜，使纖維蛋白沉積于血管內(nèi)膜上增加血管阻力，再加上肝細胞壞死釋放的組織凝血素，因而凝血機制發(fā)生嚴重阻礙。血小板被破壞后可釋放血栓素，它可強化兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)，引起外周血管的收縮以及肺循環(huán)改變。血小板凝集導致微循環(huán)中血栓形成，堵塞微血管，使毛細血管的通透性增加，這種微血管障礙可遍及全身各重要器官，引起肺、腎和肝等局灶性壞死和功能紊亂。
(2)內(nèi)毒素刺激巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生一種多肽物質(zhì)即腫瘤壞死因子(TNF)，在TNF作用下發(fā)生一系列由多種介質(zhì)參與的有害作用：①TNF激活多核白細胞而形成微血栓，血栓刺激血管內(nèi)皮細胞釋出白介素和血小板激活因子，使血小板凝集，促進彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。②被激活的多核白細胞釋放大量氧自由基和多種蛋白酶。前者加重損害中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞而增加血管內(nèi)凝血，還損害組織細胞膜、線粒體膜和溶解溶酶體，嚴重破壞細胞結(jié)構(gòu)和生物功能。后者損害血管內(nèi)皮細胞和纖維連接素并釋放緩激肽，增加血管擴張和通透性，使組織水腫和降低血容量。③TNF通過環(huán)氧化酶催化作用，激活花生四烯酸，產(chǎn)生血栓素和前列腺素，前者使血管收縮和血小板凝集，后者使血管擴張和通透性增加。④TNF還經(jīng)脂氧化酶作用，使花生四烯酸產(chǎn)生具有組胺效應(yīng)的白細胞三烯，加重血管通透性。在休克進展中，組織嚴重缺血缺氧、結(jié)構(gòu)破壞，又可釋放出多種毒性體液因子，如組胺、五羥色胺、氧自由基、多種蛋白水解酶、心肌抑制因子、前列腺素和內(nèi)腓肽等，進一步加重組織損害，形成了以細菌毒素為主、啟動并激活體內(nèi)多種體液介質(zhì)參與的相互促進的惡性循環(huán)。由腸道陽性球菌所產(chǎn)生外毒素，也參與了收縮血管、溶解血細胞和凝集血小板等作用。
(3)內(nèi)毒素激活補體反應(yīng)：補體過度激活并大量消耗后，喪失其生物效應(yīng)，包括炎性細胞趨化、調(diào)理和溶解細菌等功能，從而加重感染和擴散。補體降解產(chǎn)物刺激嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺，加重血管壁的損傷。
(4)產(chǎn)生免疫復合物：一些細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素具有抗原性，它與抗體作用所形成的免疫復合物，沉積在各臟器的內(nèi)皮細胞上，可發(fā)生強烈免疫反應(yīng)，引起細胞發(fā)生蛻變、壞死，加重多器官損害。
(5)氧自由基對機體的損害：AFC的基本病理過程(膽道梗阻、感染、內(nèi)毒素休克和器官功能衰竭、組織缺血/再灌注)均可引起氧自由基與過氧化物的產(chǎn)生，氧自由基的脂質(zhì)過氧化作用，改變生物膜的流動液態(tài)性，影響鑲嵌在生物膜上的各種酶的活性，改變生物膜的離子通道，致使大量細胞外鈣離子內(nèi)流，造成線粒體及溶酶體的破壞。氧自由基還可通過激活磷脂酶，催化膜磷脂釋放對白細胞具有趨化作用的花生四烯酸和血小板激活因子，從而使白細胞大量積聚，加重炎癥反應(yīng)。這些白細胞又產(chǎn)生大量氧自由基，形成惡性循環(huán)，對機體組織和肝膽系統(tǒng)造成嚴重損害。
4.高膽紅素血癥 正常肝臟分泌膽汁的壓力為3.1kPa(32cmH2O)。當膽管壓力超過約3.43kPa(35cmH2O)時，肝毛細膽管上皮細胞壞死、破裂，膽汁經(jīng)肝竇或淋巴管逆流入血，即膽小管靜脈反流，膽汁內(nèi)結(jié)合和非結(jié)合膽紅素大量進入血循環(huán)，引起以結(jié)合膽紅素升高為主的高膽紅素血癥。如果膽管高壓和嚴重化膿性感染未及時控制，肝組織遭到的損害更為嚴重，肝細胞攝取與結(jié)合非結(jié)合膽紅素的能力急劇下降，非結(jié)合膽紅素才明顯增高。高膽紅素血癥是加重AFC不可忽視的因素，其危害尚不完全清楚，較肯定的有：①膽紅素進行性增高，可導致各臟器膽紅素沉著，形成膽栓，影響各主要臟器的功能。②膽汁酸有抑制腸腔內(nèi)大腸埃希桿菌生長和清除內(nèi)毒素的作用，當梗阻性黃疸時，腸內(nèi)缺乏膽酸，大腸埃希桿菌大量繁殖及釋放大量內(nèi)毒素。AFC的胃腸黏膜受損加重，導致細菌和內(nèi)毒素吸收移位至門靜脈。另外，梗阻性黃疸及膽管感染時肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除細菌和毒素的功能減弱，門靜脈內(nèi)的細菌和毒素易進入體循環(huán)，更加重了膽源性內(nèi)毒素血癥的程度。③腸內(nèi)缺少膽酸使脂溶性維生素不能吸收，其中維生素K是肝內(nèi)合成凝血酶原的必需成分，因而可導致凝血機制障礙。
5.機體應(yīng)答反應(yīng)
(1)機體應(yīng)答反應(yīng)異常：臨床常注意到，手術(shù)中所見病人的膽道化膿性感染情況與其臨床表現(xiàn)的嚴重程度常不完全一致。僅僅針對細菌感染的措施，常難以糾正膿毒癥而改善病人預(yù)后。上述現(xiàn)象提示必有致病微生物以外的因素在膿毒癥發(fā)病中起著支配作用。近年來，在細胞和分子水平上逐漸積累的臨床和動物實驗研究資料正在越來越清楚地揭示，膿毒癥的臨床病理表現(xiàn)是宿主對各種感染和非感染性損傷因素異常反應(yīng)而導致體內(nèi)急性生理紊亂的結(jié)果。原有嚴重疾病所致器官組織的損害和繼發(fā)感染固然是重要的啟動因素，但由各種損傷動因所觸發(fā)的體內(nèi)多種內(nèi)源性介質(zhì)反應(yīng)在膿毒癥和多器官功能障礙的發(fā)病中所起的介導作用也非常重要。
(2)免疫防御功能減弱：本病所造成的全身和局部免疫防御系統(tǒng)的損害是感染惡化的重要影響因素。吞噬作用是人體內(nèi)最重要的防御功能。肝竇壁上的庫普弗細胞占全身巨噬細胞系統(tǒng)即網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的70%，它具有很強的清除微生物、毒素、免疫復合物及其他巨分子化學物質(zhì)的功能，是阻止這些異物從膽管入血或從血液入膽管的重要屏障。膽管梗阻、高壓和感染均可削弱庫普弗細胞的吞噬功能。AFC的肝組織可發(fā)生肝竇嚴重炎變、壞死，加上過去反復急、慢性交替感染所致的肝纖維化、萎縮或膽汁性肝硬化，庫普弗細胞結(jié)構(gòu)和功能受損更甚。血漿中的調(diào)理素和纖維連結(jié)素是促進巨噬細胞系統(tǒng)吞噬功能的體液介質(zhì)，感染過程中，它們在血中含量減少，也間接反映出免疫功能下降。阻塞性黃疸病人的細胞和體液免疫機制均受抑制，黃疸加深時間越長免疫受損越重。有實驗還證明，梗阻性黃疸動物的細胞免疫功能受損，主要表現(xiàn)為T淋巴細胞識別抗原的能力受到抑制，可能與細胞介導免疫缺陷或產(chǎn)生某種抑制因子有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
病變部位和程度與梗阻部位、范圍、完全與否、持續(xù)時間，細菌毒力、病人體質(zhì)、營養(yǎng)狀況、有無并發(fā)癥、治療是否及時等多因素相關(guān)。
膽管急性化膿性感染在膽管內(nèi)高壓未及時解除時，炎性迅速加重并向周圍肝組織擴展，引起梗阻近側(cè)所有膽管周圍化膿性肝炎，進而因發(fā)生多處局灶性壞死、液化而形成多數(shù)性微小肝膿腫。各級肝膽管還可因管壁嚴重變性、壞疽或穿孔，高壓膿性膽汁直接進入肝組織，加速肝炎發(fā)展和膿腫形成。
微膿腫繼續(xù)發(fā)展擴大或融合成為肝內(nèi)大小不等的膿腫，較表淺者?？勺詽⒍迫豚徑捏w腔或組織內(nèi)，形成肝外的化膿性感染或膿腫，常見的有膈下膿腫，局限性或彌漫性化膿性腹膜炎，還可穿破膈肌而發(fā)生心包積膿、膿胸、胸膜肺支氣管膿瘺和腹壁膿腫等。膽管下端梗阻引起的肝外膽管或膽囊壞疽、穿孔致膽汁性腹膜炎也較常見。乏特壺腹部梗阻致胰管內(nèi)壓增高，可并發(fā)重型急性胰腺炎。
肝膿腫發(fā)展過程中，還可腐蝕毀損血管壁(多為門靜脈或肝靜脈分支)，若膿腫又與膽管相通時，則出現(xiàn)膽道出血。膽管壁糜爛、潰瘍，損害伴行血管也是膽道出血的原因之一 。
細菌、毒素、膽管內(nèi)感染物質(zhì)如膽砂石、蛔蟲或蟲卵，可經(jīng)膽管-肝竇瘺、膽管-肝膿腫-血管瘺或膽管-血管瘺直接進入血液循環(huán)，產(chǎn)生嚴重的內(nèi)毒素血癥、多菌種敗血癥及膿毒敗血癥，并造成多系統(tǒng)器官急性化膿性損害，較常發(fā)現(xiàn)的有急性化膿性肺炎、肺膿腫、間質(zhì)性肺炎、肺水腫、腎炎、腎皮質(zhì)及腎小管上皮變性壞死、心肌炎、心包炎、脾炎、腦炎、胃腸道黏膜充血、糜爛和出血等。這些嚴重全身感染性損害是導致病情重篤、休克難于逆轉(zhuǎn)和發(fā)生多器官衰竭的病理基礎(chǔ)。
應(yīng)該指出，急性膽管炎和膽源性膿毒癥時肝臟和膽道的病理損害是變化多樣的，但肝膽系統(tǒng)的大體和鏡下病理改變與病人臨床表現(xiàn)的嚴重程度卻未必一致。在膽管樹內(nèi)有或無膿性膽汁的膽道梗阻病人之間，臨床表現(xiàn)上并無恒定的差異。肝臟病理組織學改變與膽道梗阻的病因、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果之間均未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性。
AOSC尚沒有統(tǒng)一的分型，為了醫(yī)療的實際需要，可根據(jù)病理特點、疾病過程與臨床表現(xiàn)相結(jié)合進行分型。
1.病理分型
(1)膽總管梗阻型膽管炎：主要由于膽總管的梗阻而發(fā)生的AFC，此型占80%以上。病理范圍波及整個膽道系統(tǒng)，較早出現(xiàn)膽道高壓和梗阻性黃疸，病情發(fā)展迅速，很快成為全膽道膽管炎。
(2)肝內(nèi)膽管梗阻型膽管炎：主要是肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管狹窄發(fā)生的膽管炎。因病變常局限于肝內(nèi)的一葉或一段，雖然有嚴重感染存在，可無明顯腹部疼痛，黃疸也往往較少發(fā)生。此型膽管炎的臨床癥狀比較隱蔽，同時由于肝內(nèi)感染灶因膽管梗阻，得不到通暢引流，局部膽管擴張，很快出現(xiàn)膽道高壓，膽血屏障被破壞，大量細菌內(nèi)毒素進入血內(nèi)，發(fā)生敗血癥。
(3)胰源性膽管炎：膽道急性感染時，可發(fā)生急性胰腺炎。反之，胰腺炎時，胰液反流入膽管引起胰源性膽管炎或膽囊炎。此型病人往往是胰腺炎與膽管炎同時存在，增加了病理的復雜性與嚴重性。
(4)膽道反流性膽管炎：在膽道腸道瘺或膽腸內(nèi)引流術(shù)后，特別是膽總管十二指腸吻合術(shù)后，由于腸道內(nèi)容物和細菌進入膽道，尤其當膽道有梗阻時，可引起復發(fā)性反流性膽管炎。
(5)寄生蟲性膽管炎：臨床上常見的寄生蟲性膽管炎，多由膽道蛔蟲所引起，約占膽道疾病的8%～12%。蛔蟲進入膽道后，蟲體刺激膽總管末端括約肌，病人發(fā)生陣發(fā)性疼痛，由于蛔蟲帶入細菌感染和阻塞，可發(fā)生急性化膿性膽管炎。中華分支睪吸蟲通過第一宿主淡水螺和第二宿主淡水魚蝦，發(fā)育過程中被人體攝入，寄生于肝膽管和膽囊內(nèi)。如引起膽道梗阻和感染，可發(fā)生急性膽管炎，嚴重病例可出現(xiàn)梗阻性黃疸和肝膿腫。肝包囊蟲破入膽道后，也可發(fā)生急性膽管炎。嚴重的膽道感染可引起中毒性休克。
(6)醫(yī)源性膽管炎：內(nèi)鏡技術(shù)和介入治療的發(fā)展，相應(yīng)一些操作如PTC、PTCD、ERCP、EST、經(jīng)T管進行膽道造影、經(jīng)T管竇道膽道鏡取石等，術(shù)后發(fā)生急性膽管炎的幾率越來越多，特別是在膽道梗阻或感染的情況下更易發(fā)生。
2.臨床分型
(1)暴發(fā)型：有些AFC可迅速發(fā)展為感染性休克和膽源性敗血癥，進而轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡匝軆?nèi)凝血(DIC)或多器官系統(tǒng)衰竭(MODS)。肝膽系統(tǒng)的病理改變呈急性蜂窩織炎，病人很快發(fā)展為致命的并發(fā)癥。
(2)復發(fā)型：若膽管由結(jié)石或蛔蟲形成活塞樣梗阻或不完全梗阻，感染膽汁引流不暢，肝膽系統(tǒng)的急性、亞急性和慢性病理改變可交替出現(xiàn)并持續(xù)發(fā)展。膽道高壓使毛細膽管和膽管周圍發(fā)生炎癥、局灶性壞死和彌漫性膽源性肝膿腫。感染也可擴散到較大的肝內(nèi)、外膽管壁，引起膽管壁潰瘍以及全層壞死穿孔，形成膈下或肝周膿腫。肝內(nèi)或肝周膿腫可能是化膿性細菌的潛在病灶，使急性膽管炎呈多次復發(fā)的病理過程。感染灶內(nèi)血管膽管瘺，可導致膽道感染和周期性大出血。
(3)遷延型：在膽管不全性梗阻和慢性炎癥情況下，膽管壁發(fā)生炎性肉芽腫和纖維性愈合，繼而發(fā)展為瘢痕性膽管狹窄、膽汁性肝硬化和局灶性肝萎縮等病理改變。這些改變又常合并肝內(nèi)隱匿性化膿性病灶，在肝功能逐漸失代償情況下，致使急性化膿性膽管炎的臨床經(jīng)過呈遷延性，最終發(fā)展為整個肝膽系統(tǒng)多種不可逆性病理損害，預(yù)后不良。
(4)彌漫型：AOSC的感染成為全身性膿毒血癥。由于感染的血液播散，引起肝、肺、腎、脾、腦膜等器官的急性化膿性炎癥或膿腫形成。在急性化膿性膽管炎反復發(fā)作下，出現(xiàn)多器官和系統(tǒng)功能衰竭。
以上各型在個別患者發(fā)病時，可交替或組合出現(xiàn)，每次發(fā)作又可因緩急、輕重和病理特征的不同而出現(xiàn)個體差異。因此患者每次就診時，都應(yīng)根據(jù)當時的具體情況進行個體化處理。