絕經(jīng)

(一)發(fā)病原因
生理性絕經(jīng)是卵巢功能自然衰退的結(jié)果，意味著卵巢生殖功能終止。婦女卵巢普遍在生命歷程的中期階段開始衰老，生殖力終止明顯早于人類特有的一個(gè)明顯生物學(xué)特征。
1.絕經(jīng)的年齡 絕經(jīng)年齡反映卵巢的生殖壽命，細(xì)胞衰老是絕經(jīng)的結(jié)果。影響絕經(jīng)年齡的因素有遺傳、營(yíng)養(yǎng)、胖瘦、居住地區(qū)的海拔高度、嗜煙等。
2.遺傳因素對(duì)絕經(jīng)婦女的影響 人體的DNA序列及其變異，反映了人類的進(jìn)化過程。研究不同人群和不同個(gè)體的DNA序列變異(即多態(tài)性，polymorphisms)，有助于了解人類的生理變化、疾病的發(fā)生發(fā)展，以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)。
攜帶人體遺傳信息的DNA由四個(gè)不同的堿基組合而成。人類基因組約有33億個(gè)堿基對(duì)，目前已基本測(cè)出了它們的排列順序。不同人基因組中堿基的排列順序絕大多數(shù)一致，但也存在極小差異，主要體現(xiàn)在DNA個(gè)別位置上堿基排列有所不同，這種遺傳性變異被稱作單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，見圖1。人類基因組中約有1000萬種SNP。不同人之所以對(duì)同種疾病的易感程度有所不同，對(duì)相同藥物有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)，與SNP的差異有關(guān)。同樣，SNP也在不同程度上影響了絕經(jīng)婦女的各種生理狀況和疾病發(fā)生的差異。
許多基因的多態(tài)性與絕經(jīng)時(shí)間和絕經(jīng)后某些疾病的發(fā)病有關(guān)。
絕經(jīng)期極早提前(premature)者，常常伴隨雌激素水平降低，因此對(duì)絕經(jīng)后的健康產(chǎn)生重要影響。絕經(jīng)時(shí)間較早，是心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和卵巢腫瘤的高度危險(xiǎn)因素，并使死亡率增加。因此從臨床的觀點(diǎn)來看，確定影響絕經(jīng)年齡的因素非常重要。
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)某些基因的多態(tài)性與絕經(jīng)及絕經(jīng)后疾病的發(fā)生有關(guān)。
(1)雌激素受體(ER)基因多態(tài)性：
①雌激素受體(ER)的結(jié)構(gòu)與功能。
②ER基因的多態(tài)性。
③ER基因多態(tài)性與絕經(jīng)的關(guān)系。
④ER基因多態(tài)性與絕經(jīng)后骨密度的關(guān)系。
⑤ER基因多態(tài)性與絕經(jīng)后激素替代療法(HRT)。
絕經(jīng)后接受HRT治療的女性，由于她們的ER基因多態(tài)性影響了高密度脂蛋白(HDL)的水平，因此對(duì)HRT的量效產(chǎn)生影響。
綜上所述，雌激素受體基因多態(tài)性從不同層次影響到絕經(jīng)時(shí)間和骨代謝，并對(duì)HRT治療發(fā)揮作用。若臨床工作者通過檢測(cè)ER基因型來預(yù)測(cè)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性，以及對(duì)HRT治療的反應(yīng)，將對(duì)骨質(zhì)疏松的早期防治和HRT個(gè)性治療方案的制定發(fā)揮重要的作用。
(2)維生素D受體基因多態(tài)性：
①維生素D受體的結(jié)構(gòu)與功能。
②VDR基因的多態(tài)性。
③VDR多態(tài)性與絕經(jīng)后骨密度和骨質(zhì)疏松的關(guān)系。
(3)其他基因多態(tài)性：
①降鈣素受體(calcitonin receptor，CTR)基因多態(tài)性。
②Ⅰ型膠原(COLIAI)基因多態(tài)性：COLIAI與骨量和骨質(zhì)疏松性骨折有關(guān)。
③白介素-6(IL-6)基因多態(tài)性。
④轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β基因轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)基因多態(tài)性。
⑤CYP 17和CYP19基因。
(4)基因多態(tài)性的檢測(cè)：基因多態(tài)性的研究離不開對(duì)基因多態(tài)性位點(diǎn)的檢測(cè)。
①限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)。
②短串聯(lián)重復(fù)序列。
③擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性。
④單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)。
⑤基因芯片與SNP圖譜。
3.卵巢的衰老
(1)卵泡的減少和卵巢形態(tài)老化：出生時(shí)卵巢約有70萬～200萬個(gè)卵泡。青春期還有約40萬個(gè)。絕經(jīng)時(shí)可能殘留極少數(shù)卵泡。兩個(gè)途徑導(dǎo)致卵泡減少：排卵和閉鎖。從青春期至絕經(jīng)，僅有400個(gè)卵泡能發(fā)育成熟并排卵，絕大多數(shù)卵泡自然閉鎖，其機(jī)制目前尚不了解，是否歸因于細(xì)胞凋亡，尚待研究。
(2)卵巢功能的衰退：
①生殖功能：婦女生育力在30～35歲即開始下降，接近40歲時(shí)明顯下降。從規(guī)律月經(jīng)到絕經(jīng)，通常要經(jīng)歷一段不規(guī)則月經(jīng)期。此期卵泡成熟不規(guī)律，有排卵或無排卵，周期有正常、長(zhǎng)、短或完全不能預(yù)料。因此，周期長(zhǎng)度及其變化也可用于反映卵巢功能。當(dāng)無卵泡發(fā)育、絕經(jīng)，生殖功能即終止。
②內(nèi)分泌功能：在卵巢生殖功能衰退的同時(shí)，內(nèi)分泌功能也衰退，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育中合成分泌的性激素，主要是雌、孕激素的變化。首先是孕激素的下降，40歲左右，卵泡發(fā)育的程度不足，可能表現(xiàn)為孕酮(P)的相對(duì)不足。卵泡發(fā)育不充分的程度增強(qiáng)，可以導(dǎo)致無排卵，發(fā)生孕酮絕對(duì)不足。隨后，隨著卵泡數(shù)的減少，發(fā)育不足，產(chǎn)生和分泌的雌激素，主要是E2(雌二醇)的總量逐漸減少;在絕經(jīng)過渡期，由于無排卵導(dǎo)致孕酮不足時(shí)，卵泡發(fā)育生成的E2可能不缺乏，若卵泡發(fā)育的數(shù)目多，程度高，或持續(xù)，E2甚至相對(duì)過多。絕經(jīng)后卵泡不發(fā)育，基本不產(chǎn)生E2。在增高的Gn作用下，間質(zhì)分泌睪酮(T)增多。卵巢分泌的另一類激素-肽類激素，如抑制素(inhibin)逐漸降低，其下降先于E2 。
4.生殖道的萎縮性改變 外陰失去大部分膠原、脂肪和保留水分的能力，腺體萎縮、分泌減少，皮脂分泌也減少，皮膚變薄、干、易裂。陰道縮短、變窄、皺褶減少、壁變薄、彈性減弱、分泌減少。早期呈現(xiàn)充血性改變，壁脆易受傷和出血，有彌漫性或散在瘀斑，晚期顏色蒼白、粘連帶增多。
(二)發(fā)病機(jī)制
卵巢的老化是一個(gè)較為復(fù)雜的生物過程，卵巢作為機(jī)體的一部分，神經(jīng)內(nèi)分泌的改變可能是卵巢老化的主要原因。機(jī)體的大多數(shù)內(nèi)分泌功能只是輕微和緩慢地改變時(shí)，卵巢功能卻在急劇下降迅速的老化。圍絕經(jīng)期最根本的特征即是卵巢的衰老。最早人們普遍認(rèn)為卵巢衰老的原因是卵子消耗，即卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量決定著婦女的絕經(jīng)年齡。近10年對(duì)卵巢衰老機(jī)制的研究有了不斷的發(fā)展。有證據(jù)說明體內(nèi)自由基的含量與衰老密切相關(guān)，自由基與體內(nèi)其他物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等)發(fā)生反應(yīng)，生成此類物質(zhì)的氧化物或過氧化物，對(duì)機(jī)體造成損害，導(dǎo)致生物體衰老死亡。生物內(nèi)存在抗氧化酶系統(tǒng)，這些酶具有清除、防止自由基的生成和蓄積，以保護(hù)細(xì)胞免受毒害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明抗氧化酶活性的下降，氧自由基含量的增多，可引起黃體溶解和黃體酮生成減少，氧自由基還可以引起卵泡的閉鎖。Qkatani等測(cè)定圍絕經(jīng)期卵巢均漿中抗氧化酶隨著年齡的增長(zhǎng)抗氧化活性逐步減弱。線粒體是細(xì)胞能量來源的中樞，在線粒體內(nèi)膜內(nèi)的基質(zhì)中，含2～3個(gè)線粒體DNA(mtDNA)片段即在同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)存在數(shù)千個(gè)mtDNA。隨年齡的增加線粒體的氧化磷酸化作用減弱。Suganuma等用PCR基因擴(kuò)增法發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期卵巢mtDNA的缺失并認(rèn)為卵巢mtDNA突變與卵巢因老化而致功能不全關(guān)系密切，可能mtDNA缺失的累積和mtDNA編碼的蛋白質(zhì)合成產(chǎn)物的減少影響卵巢功能。
衰老的自身免疫系統(tǒng)認(rèn)為：衰老并非是細(xì)胞死亡和脫落的被動(dòng)過程，而是最為積極的自身破壞過程。隨著衰老自身抗體的檢出率也升高。卵巢作為機(jī)體的一部分，其衰老也和機(jī)體的衰老相同。用免疫熒光法可測(cè)得卵巢早衰的病人血清中有抗卵巢抗體，卵巢內(nèi)存在免疫球蛋白和補(bǔ)體C3。肯定了卵巢早衰與自身免疫的關(guān)系。正常卵巢衰老是否也與自身免疫有關(guān)?？傊殉菜ダ系臋C(jī)制很可能是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。
1.解剖變化 卵巢內(nèi)卵泡從胎兒7個(gè)月后即開始不斷發(fā)育與退化，至童年期卵泡數(shù)目大量減少，生育期，每次月經(jīng)周期喪失一部分卵泡，大量卵泡則由于閉鎖而失去功能。出生時(shí)卵泡數(shù)量為40萬～50萬個(gè)，30歲卵泡數(shù)目開始減少，35歲急驟減少，40歲只剩1萬～2萬，50歲時(shí)卵泡基本消失。婦女一生中僅有400個(gè)左右的始基卵泡發(fā)育到排卵，而90%以上的始基卵泡閉鎖，卵母細(xì)胞老化壞死，最后為吞噬細(xì)胞清除，顆粒細(xì)胞層分解，細(xì)胞脂肪變性，卵泡塌陷，卵泡膜侵入卵泡最后纖維化。
絕經(jīng)后卵泡數(shù)目逐漸減少，卵巢的重量逐漸減輕。20歲時(shí)卵巢的最大平均重量均為10g，卵巢重量從30歲年齡段開始下降，40歲年齡段已不足峰值的1/3，60歲年齡段已不足20歲的1/2。
絕經(jīng)前期可發(fā)育成配子的卵泡和有功能的黃體逐漸消失，成為閉鎖卵泡的白體、血管硬化、血循環(huán)下降，纖維組織形成。
絕經(jīng)后卵泡數(shù)目更趨減少，但仍有少量的始基卵泡和處于不同閉鎖階段的大小不等的卵泡。
絕經(jīng)后期卵泡消失以后，卵巢間質(zhì)成為產(chǎn)生性激素的一個(gè)部位。皮質(zhì)內(nèi)基層細(xì)胞不斷增加，當(dāng)皮質(zhì)細(xì)胞層超過1mm時(shí)，可稱為皮質(zhì)間質(zhì)增殖。此時(shí)皮質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞酶的活力持續(xù)存在，甚至有所增強(qiáng)，并可有膽固醇沉積，髓質(zhì)也相對(duì)增多，門細(xì)胞在絕經(jīng)后變得更為顯著。
絕經(jīng)后卵巢門和髓質(zhì)的血管壁增厚、管腔變窄漸超硬化，并出現(xiàn)玻璃樣變，以至完全閉塞。
2.圍絕經(jīng)期性激素的改變 隨著年齡的增加，婦女衰老的變化首先表現(xiàn)為卵巢組織的衰退，繼之則為功能的逐步衰退，卵泡的成熟發(fā)生障礙，對(duì)促性腺激素的敏感下降，雌激素水平急劇下降，甚至不能排卵。在35～40歲卵巢功能開始衰退，促卵泡生長(zhǎng)激素(FSH)分泌增高，促黃體生成激素仍可保持在正常水平，但由于體內(nèi)自身穩(wěn)定功能對(duì)卵巢-垂體軸的調(diào)整作用，有時(shí)FSH可重新恢復(fù)至正常水平，卵巢在經(jīng)過數(shù)次高促性腺激素水平的無排卵性周期后，仍可出現(xiàn)不規(guī)則的排卵性周期，仍可能受孕。隨著卵巢組織的逐漸衰退即逐漸接近絕經(jīng)期，卵巢不再發(fā)生卵泡成熟時(shí)，血中雌激素和孕激素含量明顯降低，使下丘腦-垂體-卵巢軸之間的平衡發(fā)生變化，雌激素對(duì)垂體的反饋抑制作用減弱，因而FSH再度增高，LH亦隨后上升，盡管如此也不能使卵泡繼續(xù)生長(zhǎng)。
(1)促性腺激素釋放激素：生育期婦女GnRH呈脈沖式釋放。在絕經(jīng)后，LHRH水平和LH水平一樣是升高的，也是周期性釋放。此時(shí)LH水平雖已較高，但若給予靜脈注射GnRH，血中的FSH及LH水平仍可升高，此說明絕經(jīng)后下丘腦與垂體之間仍保持一定的功能。
(2)促性腺素：絕經(jīng)前約10年左右FSH開始出現(xiàn)升高現(xiàn)象，LH水平仍正常。當(dāng)逐漸接近絕經(jīng)期卵巢中的卵泡不再發(fā)生成熟時(shí)，F(xiàn)SH再次升高，LH也隨后上升，雌激素水平明顯降低，當(dāng)FSH>100mU/ml，LH濃度升高，F(xiàn)SH/LH>1，表示卵泡衰竭。
當(dāng)絕經(jīng)2～3年時(shí)，F(xiàn)SH和LH可達(dá)最高水平，F(xiàn)SH水平約為正常早期卵泡期的13～14倍，LH約為3倍，維持5～10年之久然后再開始下降，20～30年后亦將維持在高于生育年齡水平。
(3)雌激素：月經(jīng)周期中尿雌激素總排出量差異很大，平均值為13～56μg/24h，個(gè)體數(shù)值為4～150μg/24h。
絕經(jīng)前期婦女的雌激素分泌有較大的個(gè)體差異，雌激素仍保持在正常水平或稍低，但不再有正常周期內(nèi)的變動(dòng)特征。三種主要雌激素的相對(duì)比率無變化。
絕經(jīng)前90%的雌二醇(E2)與50%的雌酮(E0)主要來自卵巢，其余由雄烯二酮在卵巢外其他組織轉(zhuǎn)成雌酮，雄烯二酮來自卵巢及腎上腺。
絕經(jīng)后不久，雌激素分泌量亦呈現(xiàn)很大的個(gè)體差異，但此時(shí)雌激素以較穩(wěn)定的低水平代替了周期性變動(dòng)。
雌酮的平均水平為(107±7)pmol[(29±2)pg/ml]，雌二醇為(48±4)pmol[(13±1)pg/ml]。雌激素總量相當(dāng)于月經(jīng)周期的早期卵泡期時(shí)的1/2，是晚期卵泡期的1/10，這種低水平是可維持大約10年左右。
絕經(jīng)后期婦女血循環(huán)中雌激素含量以雌酮(E1)為主，其生物效應(yīng)僅為雌二醇(E2)的1/3，大多數(shù)雌酮是由雄烯二酮(主要是脂肪組織中的)的周圍性轉(zhuǎn)換而來。此種轉(zhuǎn)換，隨著年齡增長(zhǎng)及肥胖而增加。小部分雌酮來源于卵巢皮質(zhì)間質(zhì)對(duì)促性腺激素水平升高的反應(yīng)增加，產(chǎn)生的小量雄烯二酮。
圍絕經(jīng)期的卵巢功能變化，也反映于陰道涂片的細(xì)胞改變。早期良好的雌激素影響可見顯著增大的中層及表層細(xì)胞，陰道涂片增殖期改變。當(dāng)卵巢功能進(jìn)一步衰退時(shí)，可出現(xiàn)細(xì)小的中層及底層細(xì)胞。表層細(xì)胞的存在表示有雌激素的影響。如用成熟指數(shù)表示，成熟指數(shù)在正常排卵時(shí)于月經(jīng)前的數(shù)字為0-40-60(底層-中層-表層)，絕經(jīng)后不久為5-70-15，絕經(jīng)30年以上者為25-56-0。絕經(jīng)后雌激素在體內(nèi)的含量存在著個(gè)體的差異，有的在絕經(jīng)多年后仍有一定量的雌激素以產(chǎn)生良好的增殖期影響，有的卻在絕經(jīng)后不久即可見明顯的萎縮性改變。
(4)孕激素：絕經(jīng)后婦女排出微量孕二醇，為0.9～2.8mmol/24h(0.3～0.9mg/24h)。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是腎上腺分泌的孕酮或其他類固醇的代謝產(chǎn)物。
(5)雄激素：育齡婦女產(chǎn)生最多的雄激素是雄烯二酮。在圍絕經(jīng)期緩慢下降，自絕經(jīng)前的1500pg/ml降為絕經(jīng)后的800～900pg/ml。卵巢提供大約20%的雄烯二酮，余下部分是腎上腺所產(chǎn)生。絕經(jīng)后卵巢基質(zhì)和門細(xì)胞區(qū)域仍分泌相當(dāng)數(shù)量的雄烯二酮，但外周血漿的雄激素則主要來源于腎上腺皮質(zhì)，這些雄烯二酮可在外周轉(zhuǎn)換成雌酮，是絕經(jīng)后雌激素的主要來源。
(6)泌乳素：絕經(jīng)后泌乳素的下降與雌激素的下降平行。絕經(jīng)后服用雌激素量若較小，可以消除潮熱等癥狀，但不引起泌乳素增高。