肝炎病毒相關(guān)風(fēng)濕病

(一)發(fā)病原因
1.甲型肝炎病毒(HAV) 為核糖核酸病毒(RNA)，許多特征與腸道微核糖核酸病毒相似,屬于微核糖核酸病毒科，腸型病毒屬T2型，病毒直徑27～32nm，呈對(duì)稱20面體。電鏡下可見空心和實(shí)心兩種顆粒，前者無核酸，染色可通透，后者含核酸，染色不通透，兩者在免疫學(xué)上無區(qū)別。用福爾馬林、氯、紫外線，加熱98℃一分鐘可使之滅活。
2.乙型肝炎病毒(HBV) 為一種脫氧核糖核酸(DNA)病毒。電鏡觀察有球狀顆粒(直徑22nm)、柱狀或管狀顆粒(直徑22nm,長約230nm)及Dane顆粒(直徑42～45nm)，它由外殼及內(nèi)核組成一個(gè)完整的乙肝病毒。病毒顆?？煞职霛M型、部分半滿型及中空型，后兩型屬缺陷變種。該病種具有三種抗原抗體系統(tǒng)，即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體(Anti-HBS)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎E抗體(Anti-HBE)、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、乙型肝炎核心抗體(Anti-HBC)。完整的HBV-DNA基因組是由3200～3300個(gè)含氮堿基對(duì)組成的，呈環(huán)狀，部分雙鏈小分子DNA含有一條長鏈(負(fù)鏈) 和一條短鏈(正鏈)。完整的長鏈除固定點(diǎn)有缺口外，其長度恒定，而不完整的短鏈長度不恒定。負(fù)鏈的核苷酸序列有4個(gè)開放的編碼區(qū)，分別命名為S、C、P、X區(qū)，各帶一個(gè)啟動(dòng)密碼子和一個(gè)終止密碼子，各區(qū)均有不同特性。
3.丙型肝炎病毒(HCV) 屬黃病毒類，直徑50～60nm，外殼含脂類，對(duì)氯仿敏感，分子量為13724～13733D。
4.丁型肝炎病毒(HDV) 為一直徑35～37nm的缺陷性病毒。外部被具有HBsAg的外殼所包裹，內(nèi)部含有丁型肝炎抗原(HDAg)和HDV-RNA。HDV-RNA的正負(fù)兩條核苷酸鏈均帶有遺傳信息，可各自表達(dá)。位于基因組互補(bǔ)股的開讀框架5(ORF5)能編碼一個(gè)由215個(gè)氨基酸組成的多肽即HDAg。HDAg是一種核蛋白，能耐熱和酸，但易被蛋白酶和堿滅活。HDV的裝配必須依賴于HBsAg的合成，它的復(fù)制與表達(dá)也必須有HBV的存在，因此HDV與HBV是同時(shí)混合感染，故易導(dǎo)致HBV感染的慢性化，但HDV對(duì)HBV感染的慢性協(xié)同作用尚不清楚，目前證實(shí)單純HDV很少單獨(dú)致病。
5.戊型肝炎病毒(HEV) 為環(huán)狀病毒科的一個(gè)新屬，為圓環(huán)狀顆粒(直徑為30～32nm)，無外殼，有圓形突起和缺口，病毒基因組為8.51KD正鏈單雙RNA病毒，約有7600個(gè)核苷酸。用分子克隆技術(shù)證實(shí)來自世界不同地區(qū)的HEV為單一型毒株?；蚪M合有3個(gè)部分重疊的開讀框架(ORF)，分別為ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白;ORF2編碼蛋白有7個(gè)抗原決定簇;ORF3編碼蛋白的堿基氨基酸含量很高，可能合成核殼蛋白。
(二)發(fā)病機(jī)制
目前認(rèn)為肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后，其肝細(xì)胞損害和肝外病變是機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)造成的。免疫反應(yīng)包括抗病毒免疫和對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫。前者是指對(duì)病毒抗原的細(xì)胞免疫和體液免疫，后者是因T細(xì)胞和B細(xì)胞間功能協(xié)調(diào)紊亂而產(chǎn)生的針對(duì)自身靶抗原的免疫反應(yīng)。
1.細(xì)胞免疫缺損 細(xì)胞免疫缺損是病毒抗原持續(xù)存在，并在宿主細(xì)胞內(nèi)反復(fù)復(fù)制和繁殖，導(dǎo)致慢性病毒感染的因素。臨床實(shí)踐已證實(shí)，殺傷性T細(xì)胞與已受乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞表面HBsAg的免疫反應(yīng)，不但可破壞肝細(xì)胞，而且能激發(fā)自身免疫反應(yīng)，使慢性活動(dòng)性肝炎病人的肝細(xì)胞反復(fù)破壞。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，慢性活動(dòng)性肝炎的肝細(xì)胞損傷與淋巴細(xì)胞毒作用有密切關(guān)系，它是由于致敏淋巴細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞表面的HBsAg或肝特異脂蛋白(LSP)的免疫反應(yīng)所造成的，這種免疫病理反應(yīng)也可能是針對(duì)正常肝細(xì)胞膜抗原，而不是針對(duì)乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞。部分HBsAg陰性病人細(xì)胞毒反應(yīng)陽性、T細(xì)胞亞群不平衡和抑制性T細(xì)胞功能下降，是HBsAg陰性自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎形成的主要原因。
2.體液免疫因素Alberti 1977年發(fā)現(xiàn)時(shí)只有1/3HBsAg陽性的病人，T細(xì)胞對(duì)包裹有HBsAg的靶細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，而且細(xì)胞毒指數(shù)明顯低于急性肝炎，這說明慢性活動(dòng)性肝炎的發(fā)病機(jī)制并不是以一種細(xì)胞免疫所能解釋的，它還涉及到體液免疫和其他因素。體液免疫的致病作用主要是與乙型肝炎病毒相關(guān)的幾種抗原-抗體復(fù)合物，即與HBsAg-抗HBS、HBeAg-抗HBE及HBcAg-抗HBC三大抗原-抗體系統(tǒng)有關(guān)，還與其他自身抗原-抗體免疫復(fù)合物的炎癥反應(yīng)有關(guān)。
乙型肝炎病毒感染后體內(nèi)形成的免疫復(fù)合物，就其存在部位的不同,可分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種。前者抗原多數(shù)為該種病毒及其相關(guān)抗原，大多存在于血循環(huán)中(即CIC)，后者抗原多為HBsAg、HBcAg或LSP，位于細(xì)胞膜表面，也可位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和細(xì)胞核內(nèi)。各種性質(zhì)的CIC形成后，其命運(yùn)主要取決于復(fù)合物的大小。大顆粒的CIC不論結(jié)合補(bǔ)體與否，最終均被肝臟庫普弗細(xì)胞所吞噬，但小顆粒CIC不易被吞噬清除，其中19SCIC還可穿過通透性增加的血管內(nèi)膜沉積到血管基膜上，通過補(bǔ)體介導(dǎo)而損傷組織。肝細(xì)胞內(nèi)的HBsAg、HBcAg和細(xì)胞膜LSP等復(fù)合物，不僅可通過結(jié)合補(bǔ)體溶解細(xì)胞，而且可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。
3.免疫調(diào)節(jié)和遺傳因素 Eddleston的免疫調(diào)節(jié)學(xué)說日益受到重視。該學(xué)說強(qiáng)調(diào)T細(xì)胞和B細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用，把細(xì)胞免疫、體液免疫及對(duì)病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反應(yīng)有機(jī)地統(tǒng)一起來，其中T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量以及其間功能協(xié)調(diào)紊亂，是產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的重要基礎(chǔ)。此外，宿主血清中尚有E-玫瑰花抑制因子(RIF)、肝浸出液(LEX)和低密度脂蛋白等具有分子免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。RIF是由肝細(xì)胞合成釋放的，在免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起反饋調(diào)節(jié)作用，它的存在與肝炎慢性化密切相關(guān)。LEX由肝細(xì)胞損傷后釋出，能夠抑制淋巴細(xì)胞對(duì)PHA和同種基因細(xì)胞的刺激反應(yīng)及DNA的合成，因此認(rèn)為LEX有抑制宿主效應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影響慢性活動(dòng)肝炎的發(fā)生，這是因?yàn)樗捎绊懸种菩訲細(xì)胞功能，抑制性T細(xì)胞(Ts細(xì)胞)對(duì)它的敏感性要比TH細(xì)胞高9倍。這些分子調(diào)節(jié)因素必須通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。因此，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)所起的作用更為重要。宿主體內(nèi)有抑制性巨噬細(xì)胞、抑制性B細(xì)胞及抑制性T細(xì)胞，它們不僅能與分子免疫調(diào)節(jié)間相互制約，并且可通過抑制細(xì)胞本身所分泌的抑制因子而擴(kuò)大免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。因此，在肝細(xì)胞損傷過程中，兩者可相互影響。抑制性T細(xì)胞功能低下除了與病毒抗原持續(xù)存在和免疫失調(diào)有關(guān)外，還與遺傳因素有關(guān)。在遺傳免疫研究過程中發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞上有一種結(jié)構(gòu)，不受控于Ig基因，而受控于人類第6號(hào)染色體上的HLA-D位點(diǎn)。這可能與T細(xì)胞上有特異性抗原受體有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種自身免疫病與HLA上的等位基因有關(guān)，慢性活動(dòng)性肝炎中HLA-AT和B8的發(fā)生率明顯增高?，F(xiàn)已證實(shí)，不論HBsAg陰性還是陽性的慢性活動(dòng)性肝炎，其HLA-B8的頻率均很高，尤其是HBsAg陰性的慢性活動(dòng)性肝炎，HLA-B8頻率更高。器官特異性自身免疫病都屬B8關(guān)聯(lián)病。近年來，國外陸續(xù)報(bào)道，在白種人中發(fā)現(xiàn)慢性活動(dòng)性肝炎與HLA相關(guān)的抗原有A1，B8、DW3和DRW3等;日本人則以A1、B13、BW22及單倍型A9、BW35等與慢性活動(dòng)性肝炎相關(guān)。上述結(jié)果表明，不同人種與慢性活動(dòng)性肝炎相關(guān)的HLA-A、B抗原不盡相同，這說明HLA-A、B抗原本身不完全是造成慢性活動(dòng)性肝炎的直接原因。
總之，造成慢性活動(dòng)性肝炎組織損害等一系列免疫病理反應(yīng)的過程可能是：
①T、B細(xì)胞功能紊亂。
②效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。
③乙型肝炎病毒免疫復(fù)合物引起的損傷。
④自身抗原的存在，其中LSP是主要的靶抗原。
⑤分子和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與。
⑥在不同程度上與某些HLA抗原遺傳基因相關(guān)。
4.藥物性慢性活動(dòng)性肝炎 可能與藥物過敏或中毒有關(guān)。國外報(bào)道用酚酞類導(dǎo)瀉藥物能引起本病;停藥后則好轉(zhuǎn)，再用藥又復(fù)發(fā)。另外也有人報(bào)道異煙肼、甲基多巴等可致本病。但在我國由藥物引起本病者很少見。
5.病理
(1)肝組織改變：以小葉周圍變化為主，具有門脈周圍性肝炎的特征。
①活動(dòng)期：肝細(xì)胞有明顯變性、腫脹、蠶噬狀壞死，呈小片狀分布，亦稱“碎片狀壞死”，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)亞大塊壞死，并伴有明顯“淤膽”。小葉周圍殘存的肝細(xì)胞常呈腺樣排列，被纖細(xì)的纖維所隔離或包繞，使肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有小膽管增生和纖維組織增生，有黃疸者常伴有明顯“淤膽”。匯管區(qū)炎癥逐漸擴(kuò)大，最后肝小葉的限板也遭到破壞。
②靜止期：肝細(xì)胞變性、壞死減輕，但限板破壞仍存在，肝細(xì)胞再生明顯，有假小葉形成。匯管區(qū)及壞死灶內(nèi)網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增多，并向肝實(shí)質(zhì)內(nèi)發(fā)展，形成橋形或星形纖維化。匯管區(qū)內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤，小膽管增生仍明顯，并有成堆分布的多核巨細(xì)胞，呈肉芽腫樣改變，故部分病例最后可演變成肝硬化。
(2)肝外組織改變：本病除肝組織改變外，還可侵犯機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)。
①腎臟：本病病人的腎臟可呈腎小球腎炎改變，尤以膜性腎小球腎炎為多見。
②血管：近年來已肯定HBsAg陽性的慢性活動(dòng)性肝炎可伴有結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，病理檢查可見小動(dòng)脈壁上類纖維蛋白壞死及血管周圍炎。免疫熒光檢查可見血管壁上有不同程度的HBsAg、IgM、IgG及C3沉積，因而提出免疫復(fù)合物可能是血管損傷的原因。
③關(guān)節(jié)和皮膚：部分病人可發(fā)生關(guān)節(jié)炎，其中有些病人血清中可出現(xiàn)冷沉淀物，含有C3～C5、IgG、IgM免疫復(fù)合物。有的病人可出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜炎，但炎性細(xì)胞很少。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)滑膜細(xì)胞內(nèi)有4×10-9mm～6×10-9mm的顆粒。皮損的病理改變?yōu)榉翘禺愋匝装Y，這也是由免疫復(fù)合物所造成的。
④淋巴結(jié)及脾臟：在顯微鏡下可以見到淋巴結(jié)和脾生發(fā)中心活躍，脾小動(dòng)脈壁發(fā)生透明變性，免疫熒光證明上述組織中有HBsAg沉積，還伴有IgG、IgM，偶有病毒、免疫球蛋白、補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物。