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(一)發(fā)病原因
肝豆?fàn)詈俗冃允浅H旧w隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位于第13號(hào)染色體長臂遠(yuǎn)端。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 缺陷基因定位于染色體13q14.3,基因產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶?;镜纳∽兪倾~排泄障礙,引起銅在體內(nèi)各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1~5mg,其中約40%由腸道吸收而進(jìn)入血漿,很快即運(yùn)送至肝臟,在肝內(nèi)合成銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin),再進(jìn)入血液循環(huán)。正常時(shí)血漿銅約95%是以銅藍(lán)蛋白的形式存在的,另有少量的銅與白蛋白呈疏松結(jié)合。銅藍(lán)蛋白是一種α-球蛋白,是肝臟銅轉(zhuǎn)運(yùn)的主要載體,是合成各種含銅酶的供銅者,細(xì)胞色素C氧化酶、過氧化物歧化酶、多巴胺β羥化酶等都含有銅。正常小兒血漿中銅藍(lán)蛋白的含量為200~400mg/L(20~40mg/dl),2個(gè)月以下嬰兒略低。體內(nèi)的銅主要是經(jīng)膽汁由大便排出,尿的排銅甚微。肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí),銅代謝異常主要表現(xiàn)為:
①膽汁排銅明顯減少,間接法測算患者經(jīng)膽汁排銅量僅為常人的20%~40%;
②銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降。由于血中銅藍(lán)蛋白減低是本病的主要表現(xiàn)之一,既往曾認(rèn)為肝臟合成銅藍(lán)蛋白障礙是其基本生化缺陷。進(jìn)一步研究證明,HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白(未結(jié)合銅)不低,減少的只是與銅元素結(jié)合的全銅藍(lán)蛋白。因而,銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降,而不是肝臟合成銅藍(lán)蛋白能力下降,可能是本病的基本缺陷之一。由于膽汁排銅的障礙,體內(nèi)銅代謝呈正平衡,肝銅增加,銅逐漸蓄積于肝內(nèi)。銅由血循環(huán)再轉(zhuǎn)移到體內(nèi)各種組織中,逐漸沉積在腦、腎、角膜,也可能沉積在血細(xì)胞、骨關(guān)節(jié)等組織中。過量的銅對組織有毒性作用,破壞細(xì)胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結(jié)構(gòu),造成細(xì)胞損傷。此外,本病時(shí)銅代謝異常也可能影響鐵代謝,血漿中鐵結(jié)合球蛋白減少。
本病的發(fā)病及病程經(jīng)過與銅在體內(nèi)的蓄積過程有關(guān),可以分為以下幾個(gè)階段:第一階段為無癥狀期,自生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細(xì)胞內(nèi),與金屬硫蛋白(metal thionein,MT)等蛋白質(zhì)結(jié)合。第二階段為肝損害期,銅在肝臟蓄積超過中毒水平。一部分銅釋放入血循環(huán)并在肝外組織器官沉積。肝臟出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化,類似于慢性肝炎的過程;少數(shù)病人進(jìn)展較快,可出現(xiàn)類似急性甚至急性重型肝炎的病理改變,并可伴有急性血管內(nèi)溶血。第三階段為肝外癥狀期,銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平,出現(xiàn)相應(yīng)癥候。
2.病理改變
(1)肝臟:肝硬化,亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體異常。
(2)腦:病變主要在基底節(jié),殼核尤甚。大腦皮質(zhì)、丘腦、紅核、黑質(zhì)、腦橋均可受累。