小兒遠(yuǎn)端腎小管酸中毒

(一)發(fā)病原因原發(fā)性dRTA為常染色體顯性或隱性遺傳，繼發(fā)性dRTA者常是由于其他疾病影響到腎小管功能所致，可見于高丙種球蛋白血癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D中毒、移植腎排斥反應(yīng)、髓質(zhì)海綿腎、梗阻性腎病、特發(fā)性高鈣尿癥腎鈣化、Wilson病、失鹽性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、藥物及毒素導(dǎo)致腎損害(如鋰、兩性霉素B、甲苯、地高辛等)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 dRTA的主要缺陷在于遠(yuǎn)端小管泌H+功能的不足。腎皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞中存在一種間介細(xì)胞(intercalated cell)，其腔膜上有H+-ATP酶(質(zhì)子泵)，能分泌H+，H+與管腔內(nèi)的NH3和NaHP04結(jié)合后以NH+4和H2PO-4形式排出體外。而髓質(zhì)集合管主細(xì)胞(principal cell)具有吸收鈉、排出鉀的作用。這兩種細(xì)胞的功能障礙可導(dǎo)致泌H+不足，目前認(rèn)為有以下幾種機(jī)制：
(1)分泌型(secretory defect)：H+-ATP酶功能障礙，小管上皮不能分泌H+。
(2)反漏型(gradient defect)：細(xì)胞膜缺陷使H+通透性增高，H+反流入小管上皮細(xì)胞。
(3)速率依賴型(rate-dependent defect)：質(zhì)子泵泌H+速率下降。
(4)電壓依賴型(voltage-dependent defect)：使管腔內(nèi)負(fù)電位差減低。原發(fā)性dRTA的基因突變有兩種。常染色體顯性遺傳主要涉及細(xì)胞Cl-HCO3-陰離子交換轉(zhuǎn)運蛋白(AE1)基因的突變。常染色質(zhì)隱性遺傳則涉及質(zhì)子泵B亞基的缺陷(ATP6B1)。
2.病理生理 正常情況下，在遠(yuǎn)端腎小管和集合管是通過H+-Na+交換分泌H+，以調(diào)節(jié)酸堿平衡。本病時遠(yuǎn)端腎小管排H+障礙，H+在體內(nèi)積聚，尿NH+4和可滴定酸(TA)排出減少，引起代謝性尿酸化障礙和酸中毒。由于遠(yuǎn)端腎小管H+-Na+交換減少，導(dǎo)致K+-Na+交換占優(yōu)勢，使大量K+丟失，造成低鉀血癥。同時Na+回吸收減少，引起低鈉血癥和繼發(fā)性醛固酮增多，以增加Na+和Cl-的吸收。Cl-的潴留造成高氯血癥。長期低鉀使遠(yuǎn)端腎小管濃縮功能受損，出現(xiàn)多飲、多尿。持續(xù)酸中毒導(dǎo)致機(jī)體動用骨緩沖系統(tǒng)，骨中的鈣、磷游離入血，尿鈣排出增加，血鈣降低，因而刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，促進(jìn)骨質(zhì)溶解破壞，減少骨質(zhì)生成，使尿鈣進(jìn)一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。堿性尿有助于濃度增高的尿鈣、尿磷形成腎結(jié)石和腎實質(zhì)鈣鹽沉著，繼而引起腎間質(zhì)損害，最終導(dǎo)致腎功能不全，枸櫞酸鹽是尿鈣溶解的重要因素，酸中毒時，枸櫞酸鹽排出減少，重吸收增加，促進(jìn)腎鈣化。