小兒膀胱-輸尿管反流綜合征

　　(一)發(fā)病原因造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素兩大類，為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。原發(fā)性主要為膀胱三角肌先天性脆弱，以及輸尿管解剖上的各種異常;繼發(fā)性則為膀胱內(nèi)梗阻、外傷、結(jié)核及非特異性炎癥引起。炎癥可導(dǎo)致VUR，但與膀胱三角肌發(fā)育不成熟有關(guān)。2歲以前有尿路感染者，45%有反流，而大女孩只有20%反流。反流可致腎、輸尿管積水及發(fā)育停止。感染反復(fù)持久地存在，可引起腎瘢痕性萎縮，乃至腎功能不全、腎性高血壓。現(xiàn)已證明在無(wú)細(xì)菌感染的VUR中，僅因尿液的反流壓力，也可引起腎瘢痕性萎縮。5%～15%VUR患者可出現(xiàn)腎內(nèi)反流(Intrarenal reflux)即尿液從腎盂經(jīng)由腎乳頭的腎直小管，沿集合管口上行散布，引起腎內(nèi)炎癥及腎損傷，亦稱為“反流性腎病”。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　1.腎內(nèi)逆流(intrarenal reflux，IRR) 可以引起腎實(shí)質(zhì)損害。早在1965年Brodeur等報(bào)告18例VUR病人中，有5例腎內(nèi)逆流，VUR時(shí)尿液逆流到腎盂及腎盞后，再由腎盞處向乳頭管及集合小管逆流，故又稱腎盞小管逆流(calicotubular reflux)。這是非梗阻性腎盂腎炎細(xì)菌上行引起腎實(shí)質(zhì)病變的途徑。此后，Hodson(1972)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)IRR。Rolleston等(1974)報(bào)道在5歲以下兒童中發(fā)現(xiàn)IRR者為6.7%，并在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中證明尿液從腎盞進(jìn)入乳頭管的部位與瘢痕形成的位置相吻合。這些瘢痕與非梗阻性腎盂腎炎所形成的瘢痕一樣，在腎的兩極最多。Bourne等(1976)對(duì)119例VUR進(jìn)行詳細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)8例存在IRR(6.7%)，并在腎內(nèi)逆流區(qū)域見(jiàn)到皮質(zhì)萎縮及腎盂擴(kuò)張。這些資料說(shuō)明IRR可以引起腎實(shí)質(zhì)損害。

　　2.復(fù)合腎乳頭為逆流性乳頭 為什么逆流性腎病變多見(jiàn)于腎的兩極? 近年的研究證明，腎兩極的乳頭多為復(fù)合乳頭，由幾個(gè)腎葉的集合管或乳頭管融合而成，其開(kāi)口大而直，開(kāi)口于平的或凹的黏膜面。當(dāng)腎盞內(nèi)尿液增高時(shí)開(kāi)口部?jī)?nèi)陷，易發(fā)生尿液向乳頭管集合管內(nèi)逆流。其他部位的腎乳頭多屬單乳頭，小而呈圓錐形，乳頭管為斜形開(kāi)口于凸起的黏膜面，當(dāng)腎盞內(nèi)壓增高時(shí)，管口關(guān)閉。因此，有人稱復(fù)合腎乳頭為逆流性乳頭，單腎乳頭為非逆流性乳頭。

　　3.腎盂尿漏入腎實(shí)質(zhì) Moffat提出IRR的另一類型的腎損害機(jī)制，認(rèn)為腎盂穹隆角處破裂使腎盂尿漏入腎實(shí)質(zhì)，是引起腎損害的原因。因?yàn)樵隈仿√幍娜轭^部組織僅覆蓋一層很薄的上皮，當(dāng)腎盞內(nèi)壓增高時(shí)上皮易破裂。這種脆弱的穹隆角僅見(jiàn)于6歲以下的兒童。

　　4.Cotran提出的腎損害的機(jī)制 將尿液逆流引起的腎損害的機(jī)制歸納為5點(diǎn)：①菌尿;②尿動(dòng)力學(xué)改變;③尿液滲漏入腎組織;④腎內(nèi)血管狹窄;⑤腎小球硬化。

　　(1)菌尿：Ransley在豬模型中觀察VUR和IRR產(chǎn)生腎瘢痕的條件，發(fā)現(xiàn)在低壓無(wú)菌及高壓無(wú)菌的情況下，不產(chǎn)生腎瘢痕;低壓菌尿可產(chǎn)生腎瘢痕，而高壓菌尿產(chǎn)生的腎瘢痕更廣泛。因此，提出在VUR和IRR時(shí)，必須有菌尿存在，才能產(chǎn)生腎瘢痕。尿液逆流僅把細(xì)菌帶到腎內(nèi)，腎組織損害是細(xì)菌侵犯的直接后果。

　　(2)尿動(dòng)力學(xué)改變： VUR時(shí)并不一定存在IRR，只有在嚴(yán)重VUR時(shí)才發(fā)生IRR。因?yàn)槟I盞內(nèi)壓力因素是很重要的，正常的腎盂和腎盞內(nèi)液壓為1.33～2.00kPa(10～15mmHg)，超過(guò)此范圍就可發(fā)生IRR。當(dāng)膀胱極度充盈或排尿時(shí)，由于存在嚴(yán)重的VUR，致使腎盞、腎盂、輸尿管腔內(nèi)液壓和膀胱一樣，可達(dá)5.32kPa(40mmHg)或以上，則發(fā)生IRR。由于膀胱間斷地收縮，使逆流的尿液不斷地沖擊而產(chǎn)生腎損害。

　　(3)尿液漏入腎組織：膀胱尿逆流到腎盞，經(jīng)小管或穹隆角的破裂處漏溢入腎間質(zhì)，可直接刺激或通過(guò)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥及纖維化。眾所周知，終末尿(不是原尿)在尿路途徑之外是一種纖維化促進(jìn)劑，因此在尿液漏溢部位均發(fā)生炎癥和纖維化病變，Tamm-Horsfall蛋白(THP)是髓襻升支厚段及遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞所分泌的一種蛋白質(zhì)。隨尿液排出體外，THP在腎間質(zhì)的沉積可作為尿液成分漏入腎間質(zhì)的標(biāo)志。在小管間質(zhì)性腎炎、髓質(zhì)囊腫病、梗阻性腎病及逆流性腎病時(shí)腎間質(zhì)有THP沉積，說(shuō)明這些疾病的腎間質(zhì)炎癥及纖維化是尿液直接刺激的結(jié)果。 THP在腎組織內(nèi)引起的免疫反應(yīng)，日益被人們所重視，Hoyer以THP免疫鼠，產(chǎn)生了THP自身抗體和伴有顆粒樣沉積的小管間質(zhì)性腎炎，髓襻升支的小管上皮有IgG、C3及THP沉積，小管周圍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并認(rèn)為這些免疫復(fù)合物是原位形成的。 Mayrer等報(bào)告注射同種兔尿或THP后，使兔產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，同時(shí)證明THP特異性T細(xì)胞介質(zhì)和抗體依賴細(xì)胞毒性誘發(fā)了這種腎損害。

　　(4)腎內(nèi)血管狹窄：由于尿液漏溢到腎小管外的間質(zhì)及毛細(xì)血管和直血管，引起炎癥及纖維化，導(dǎo)致腎內(nèi)血管閉塞及狹窄。進(jìn)一步引起腎內(nèi)缺血性病變及繼發(fā)性高血壓。在腎靜脈血中可測(cè)到腎素濃度增高。

　　(5)腎小球硬化：近年來(lái)，引起人們重視的是VUR導(dǎo)致局灶性節(jié)段性腎小球硬化問(wèn)題。Kincaid-Smith認(rèn)為此種腎小球硬化的病變與腎病綜合征中的局灶性節(jié)段性腎小球硬化相似。Cotran將本病腎小球硬化的發(fā)病機(jī)制歸納為： ①免疫損害：認(rèn)為這種腎小球損害是由細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物或自身免疫復(fù)合物所致。自身抗原可能是刷狀緣相關(guān)抗原或THP。Zimmerman等和Nicastri都報(bào)道在疤痕區(qū)以外的腎小球系膜及內(nèi)皮下有IgM及C3呈顆粒狀沉積。 ②系膜細(xì)胞功能不全：大分子物質(zhì)被攫取后，導(dǎo)致系膜細(xì)胞功能不全。 ③腎內(nèi)血管病變：多數(shù)病人有腎內(nèi)小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增生，中層肥厚。可能是引起腎小球硬化的主要原因。 ④腎小球高濾過(guò)作用：病變區(qū)腎小球組織減少，完整的腎小球發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變而出現(xiàn)硬化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，腎單位減少75%時(shí)腎小球硬化呈進(jìn)行性發(fā)展。