小兒卡斯欽-貝克病

(一)發(fā)病原因
大骨節(jié)病病因研究主要涉及以下三類因素，即病區(qū)生態(tài)環(huán)境低硒;飲水中有機物污染;真菌毒素。
1.病區(qū)生態(tài)環(huán)境低硒 最初原蘇聯(lián)學者提出本病由1種或幾種元素過多、不足或不平衡所引起。早期曾認為與水、土中鈣少及鍶多、鋇多有關(guān)。后來又主張因病區(qū)水土和主副食中含磷、錳過多而致病。這些都未能從病人體內(nèi)或?qū)嶒炑芯恐姓业酱_切根據(jù)。
我國科學家發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病與環(huán)境低硒有密切關(guān)系：①我國本病病區(qū)分布與低硒土壤地帶大體上一致，大部分病區(qū)土壤總硒量在0.15mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.02mg/kg;②病區(qū)人群血、尿、頭發(fā)硒含量低于非病區(qū)人群，病人體內(nèi)可查出與低硒相聯(lián)系的一系列代謝變化;③病區(qū)人群頭發(fā)硒水平上升時，病情下降;④補硒后能降低大骨節(jié)病的新發(fā)率，促進干骺端病變的修復。
但也有一些重要事實不支持低硒是本病的病因：①有些地區(qū)低硒，并不發(fā)生大骨節(jié)病，如陜西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病區(qū);有些地區(qū)硒并不很低，卻有本病發(fā)生，如山東的青州，山西的左權(quán)、霍縣，陜西的安康，青海的班瑪?shù)?②補硒后不能完全控制本病的新發(fā);③細胞培養(yǎng)表明，軟骨細胞生長對硒并無特殊需要;④低硒的動物實驗不能造成類似本病的軟骨壞死。
目前，比較多的人傾向于認為低硒只是本病發(fā)病的一種條件因素。
2.飲水中有機物污染 在我國許多病區(qū)，民間早就把本病起因歸之于水質(zhì)不良。日本學者瀧澤等人研究飲水中植物性有機物與大骨節(jié)病的關(guān)系，認為有機物中的阿魏酸或?qū)αu基桂皮酸可能為致病因素。
我國在1979～1982年的永壽縣大骨節(jié)病科學考察以及在其他一些地區(qū)的檢測，發(fā)現(xiàn)水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節(jié)病患病率呈正相關(guān)，與硒含量呈負相關(guān);病區(qū)土壤腐殖酸含量普遍、顯著高于非病區(qū)。對病區(qū)飲水中有機物的分離鑒定表明，病區(qū)與非病區(qū)腐殖酸結(jié)構(gòu)的核心部分無明顯差異，小分子有機物如酚醌類、含硫和氮的苯丙噻唑類化合物在病區(qū)飲水中較多出現(xiàn)。用電子自旋共振(ESR)進行檢測，發(fā)現(xiàn)病區(qū)飲水中有明顯的自由基信號，其濃度顯著高于對照非病區(qū);病區(qū)飲水中自由基濃度與腐殖酸含量呈線性相關(guān)關(guān)系。有的研究者認為飲水中有機物污染產(chǎn)生外源性自由基(半醌自由基)，增多的自由基進入人體可損傷軟骨細胞。
迄今有關(guān)飲水中有機物污染與大骨節(jié)病發(fā)病的關(guān)系，尚缺乏充分的流行病學和實驗研究資料支持。
3.真菌毒素 早在1943～1945年間原蘇聯(lián)學者提出，病區(qū)谷物被某種鐮刀菌污染并形成耐熱的毒性物質(zhì)，居民因食用含此毒物的食物而得病。20世紀60年代以后，我國學者楊建伯等在這一方面進行了大量工作，近年來在T-2毒素方面取得了以下主要進展：①用ELISA法檢測病區(qū)病戶主食面粉、玉米粉中的T-2毒素，發(fā)現(xiàn)其含量明顯高于非病區(qū)市售面粉、玉米粉;各地采集的大米、小米、黃米等粒狀食糧均沒有或僅檢出痕跡量T-2毒素;②用禾谷鐮刀菌接種非病區(qū)玉米制備菌糧，按10%比例摻人正常飼料，喂雛雞5周出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)骺板軟骨帶狀壞死；從該菌糧中檢出了T-2毒素和HT-2毒素(T-2毒素的代謝產(chǎn)物)。直接應用T-2毒素純品，按100μg/kg體重摻入飼料喂養(yǎng)雛雞5周，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)軟骨的明顯退行性改變。
國內(nèi)其他單位也在真菌毒素與大骨節(jié)病關(guān)系方面開展了一些工作。目前各個病區(qū)谷物中的優(yōu)勢真菌不同，還缺乏一致性的致病真菌及其毒株，糧食中真菌毒素的檢測結(jié)果也不盡一致。另外，由于技術(shù)方法的限制，現(xiàn)在還未能從大骨節(jié)病病人體內(nèi)檢出T-2毒素及其代謝產(chǎn)物。
4.實驗動物模型研究 為了探討病因與發(fā)病機制，多年來國內(nèi)外許多學者都致力于本病實驗動物模型的研究。我國研究者一般都以軟骨損害作為判定動物模型的基本形態(tài)學指標。但以往用大白鼠或狗所做的實驗，在骺板和關(guān)節(jié)軟骨所看到的多是散在性軟骨細胞壞死、基質(zhì)變性、較小的無細胞區(qū)等缺乏特征的輕度改變，和對照組相比缺乏質(zhì)的差別，因而難以判斷其價值。近年來比較成功的是在恒河猴用病區(qū)糧、水所進行的實驗。在飼以病區(qū)水或糧6個月或18個月后，大部分猴的關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨深層出現(xiàn)灶狀、帶狀壞死及壞死后的一系列繼發(fā)變化。
基本上重現(xiàn)了大骨節(jié)病的病理發(fā)展過程和主要病變特征。實驗結(jié)果提示病區(qū)水和糧中都有致病因素存在;這類致病因素對實驗動物的致病作用并沒有隨該病區(qū)病情減輕而變?nèi)酢?br /> 迄今未能證明動物界存在自然發(fā)生的大骨節(jié)病。以往所稱病區(qū)家畜或狗的關(guān)節(jié)腫大、跛行，與人類大骨節(jié)病均相距甚遠。國外提到可與本病相比擬的有2個：①家畜的骨軟骨病(osteochondrosis)：這種病在關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨可出現(xiàn)壞死和可發(fā)展為繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)病等方面與大骨節(jié)病相似，但其最典型改變是軟骨細胞分化障礙和局部肥大軟骨細胞堆積。大骨節(jié)病雖可見骺板厚薄不均，但現(xiàn)有材料并未證明在軟骨壞死之前，都先有肥大軟骨細胞堆積作為基礎(chǔ)。②鳥類的脛骨軟骨發(fā)育不良(tibial dyschondroplasia)：其基本病變是骺板軟骨基質(zhì)不能鈣化，軟骨內(nèi)化骨停止。雖然有時被人認為相當于家畜的骨軟骨病，但由于沒有軟骨壞死，且關(guān)節(jié)軟骨不受累，因而和人類大骨節(jié)病并無共同之處。
(二)發(fā)病機制
1.直接從病區(qū)、病戶及當?shù)厥惺鄣墓任?玉米和小麥)中檢出大量T-2毒素(單族孢霉族鐮刀菌毒素)。用T-2毒素純品按100μg/d劑量摻入正常飼料喂養(yǎng)雛雞，雛雞骺板軟骨壞死，發(fā)生軟骨關(guān)節(jié)病，其病變特征與哺乳動物軟骨關(guān)節(jié)病有相似之處。本病主要發(fā)生在幼年動物，關(guān)節(jié)軟骨及骺板軟骨出現(xiàn)選擇性壞死，發(fā)生分離性骨軟骨炎，繼而軟骨關(guān)節(jié)變形?，F(xiàn)已闡明T-2毒素對機體各組織器官的作用機制是抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成，導致骨細胞壞死。實驗病理研究證明，T-2毒素所致的關(guān)節(jié)軟骨壞變部位在細胞生長迅速增殖轉(zhuǎn)向肥大的過渡帶，與人類大骨節(jié)病變所見的骺板軟骨深層改變在本質(zhì)上是相同的。T-2毒素引起的軟骨細胞損傷，主要是細胞膜系統(tǒng)的損傷、線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，這是由于膜的通透性改變，胞內(nèi)離子和水的平衡紊亂，細胞發(fā)生水腫所致。線粒體損傷必然影響其能量供應功能，因而使細胞代謝發(fā)生障礙。軟骨細胞膜結(jié)構(gòu)損傷是軟骨細胞壞死前早期超微結(jié)構(gòu)變化的主要特征，進一步損傷則必將導致軟骨細胞壞死。這一學說認為，大骨節(jié)病的致病因子是病區(qū)糧食中污染的鐮刀菌產(chǎn)生的T-2毒素，其載體是病區(qū)的小麥(面粉)和玉米，而不是大米，其相關(guān)因素是病區(qū)特有的自然、社會和生活環(huán)境等。
無論從宏觀或微觀化學環(huán)境都證明，大骨節(jié)病病區(qū)人群處于低硒生態(tài)環(huán)境中，即病區(qū)生態(tài)學物質(zhì)含硒量，從水、土、糧到人發(fā)、血中含量，顯著低于非病區(qū)。補充硒能有效地糾正病區(qū)兒童硒營養(yǎng)水平，促進干骺病變的修復。硒及其化合物是一種抗氧化劑，含硒的谷胱甘肽過氧化物酶，可催化脂質(zhì)氫過氧化物和過氧化氫的還原分解，防止其對細胞膜的損害，保持細胞膜的完整性和穩(wěn)定性。組織缺硒，抗氧化能力降低，除引起細胞膜系統(tǒng)的氧化損傷外，亦可導致蛋白質(zhì)、核酸等的自由基損傷，以致組織酶活性降低、膠原蛋白變性和DNA量減少等。兒童血漿巰基(即血漿總巰基、非蛋白巰基和蛋白結(jié)合巰基)減少與硒的缺乏有關(guān)，提示患兒體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損。研究認為硒對T-2毒素有拮抗作用(包括其他鐮刀菌毒素)，可減輕脂質(zhì)過氧化損傷。由于硒是谷胱甘肽過氧化物酶的組成成分，它能參與許多生物學過程，保護機體免受一系列外來化合物的損害。硒的抗氧化作用主要表現(xiàn)在抑制過氧化反應，分解過氧化物消除有害的自由基，修復細胞膜分子的損傷等。另因T-2毒素主要影響肝細胞ATP含量，而硒對T-2毒素引起的肝臟內(nèi)ATP減少有保護作用，可保護肝細胞線粒體膜、微粒體膜和溶酶體膜免受損害，這些作用仍需深入研究證實。低硒和大骨節(jié)病的關(guān)系目前仍有爭論。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)低硒地區(qū)內(nèi)有非病點，而高硒地區(qū)內(nèi)有病點存在。一方面發(fā)現(xiàn)本病早期病變程度與硒水平之間有明顯的劑量效應關(guān)系，另一方面在3種不同類型(即中度活躍、輕度活躍和相對靜止期)的病區(qū)投硒1～3年，每年都有1%以下的干骺端病的新病例和4%以下骨骺新病例，而且發(fā)現(xiàn)發(fā)硒的含量與X線干骺端病變無直接關(guān)系。從多年硒防治的效果看，用X線片干骺端好轉(zhuǎn)率來衡量，投硒組與對照組相比凈好轉(zhuǎn)率多數(shù)在10%～30%。所以不能說這種病是單純?nèi)蔽?，這種病還與錳、磷、鋅等多種元素缺乏有關(guān)，有待進一步研究證實。
改用深水井、飲用開水者，大骨節(jié)病的發(fā)生率明顯降低。改水可以預防控制大骨節(jié)病的發(fā)生，使患者病情減輕或相對穩(wěn)定。改水后病區(qū)兒童的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶等的活性下降，與改水前相比有顯著意義。所以認為大骨節(jié)病與水中有機物中毒有關(guān)。也有人研究認為大骨節(jié)病的發(fā)生與飲水無關(guān)，故仍需進一步研究。
2.軟骨損害的發(fā)生機制 我國研究者主要有以下3種見解：
一種意見認為，本病軟骨損害的生物化學基礎(chǔ)是硫代謝障礙。硫酸軟骨素(Chs)是軟骨基質(zhì)的重要成分，持這種見解的研究者發(fā)現(xiàn)本病病人尿中Chs的排泄量增加，硫酸化程度降低，分子量變小，尿中各種氨基多糖的比例失調(diào)。他們認為這些變化提示有硫的利用障礙。體內(nèi)Chs的硫酸化受肝、腎等臟器產(chǎn)生的硫酸化因子(SF)所調(diào)控，他們發(fā)現(xiàn)本病兒童患者血清SF活力明顯低于當?shù)亟】祵φ諆和?，后者又低于非病區(qū)對照兒童。他們認為硫代謝障礙是SF活力降低的結(jié)果，本病的致病因素是通過干擾SF的生物功能而引起一系列軟骨損害的。
另一種意見認為，細胞的膜缺陷狀態(tài)是構(gòu)成本病發(fā)病的生物化學基礎(chǔ)。他們發(fā)現(xiàn)本病患兒紅細胞的膜脂組成中磷脂減少，膽固醇/磷脂的分子比增加，在磷脂中又以磷脂酰膽堿(PC)降低為主，鞘磷脂(SM)變化較小，SM/PC的分子比升高。這些變化意味著生物膜的老化。上述情況同樣也見于本病患兒尸檢材料的軟骨分析中。他們認為生態(tài)環(huán)境低溫、低硒和食物單調(diào)(磷脂攝入不足)的共同作用，導致膜系統(tǒng)脆弱和抗氧化能力降低而發(fā)病。
還有一種意見認為，外源性自由基既可引起軟骨細胞壞死，又可導致軟骨細胞代謝異常。后者將合成和分泌富含Ⅰ型膠原的異?；|(zhì)，發(fā)生速度快、粒度小、結(jié)晶度低的異常礦化，從而引發(fā)本病的病理化學過程。用病區(qū)糧、水飼養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)軟骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原增多，Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。
上述氨基多糖、膠原和細胞膜系統(tǒng)的變化，都為探討軟骨損害的發(fā)生機制提供了有益線索，但對于解釋病因如何選擇性作用于軟骨的特定部位和啟動一系列特征性改變，還存在較大距離。
3.病理 本病以侵犯骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)為主，其他組織和系統(tǒng)，如肌肉組織、內(nèi)分泌腺、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)也可受累。病變性質(zhì)一般均以營養(yǎng)不良退行性變?yōu)橹?。主要侵犯軟骨?nèi)化骨型骨骼的透明軟骨部分(如四肢骨)。病變呈對稱性，關(guān)節(jié)增粗，呈短肢畸形，通常負重大、活動多的關(guān)節(jié)受累最重。軟骨組織的病理改變主要有以下兩種：
(1)軟骨的基本病理變化：首先侵犯骨骺軟骨板，其次累及關(guān)節(jié)面軟骨，出現(xiàn)骨骺彎曲、厚薄不均、軟骨細胞排列不齊、骨化紊亂及生長延遲、停頓等現(xiàn)象。骨髓的毛細血管侵入軟骨板深層，常將部分軟骨帶隔斷或分割為軟骨島，這是本病的特點。有時在部分軟骨帶的基質(zhì)內(nèi)可發(fā)生鈣化，構(gòu)成橫行骨梁。這些現(xiàn)象可致骨的生長停頓或延遲。骨骺軟骨板的軟骨基質(zhì)亦軟化。該處軟骨細胞可完全消失，附近的軟骨細胞則聚集成團。
本病主要累及軟骨內(nèi)成骨的骨骼，特別是四肢骨，表現(xiàn)為透明軟骨的變性壞死及伴隨的吸收、修復性變化。軟骨細胞常見凝固性壞死，細胞核固縮、碎裂、溶解消失后，殘留紅染的細胞影子。進而殘影消失，基質(zhì)紅染，成為灶狀、帶狀的無細胞區(qū)。壞死區(qū)還可進一步崩解、液化。壞死灶周圍存活的軟骨細胞常有反應性增生，形成大小不等的軟骨細胞團。在鄰近骨組織處，壞死部位可發(fā)生病理性鈣化;初級骨髓的血管和結(jié)締組織侵入壞死灶內(nèi)，出現(xiàn)機化、骨化，最終為骨組織軟骨壞死以累及成熟中的軟骨細胞(肥大軟骨細胞)為主，呈現(xiàn)近骨性分布。壞死擴大時，也會波及其他層次的軟骨細胞。壞死灶常為多發(fā)性，大小不一，呈點狀、片狀或帶狀。
(2)骺板軟骨病變：骺板軟骨的壞死主要發(fā)生于肥大細胞層，重者可貫穿骺板全層。骺板深層發(fā)生壞死后，該部由干骺端來的血管不能侵入，正常的軟骨內(nèi)成骨活動停止;但壞死灶上方存活的增生層軟骨細胞還能繼續(xù)增生、分化，導致骺板的這一局部增厚。在壞死灶的近骨邊緣常發(fā)生退行性鈣化，并可沿壞死灶的干骺端沉積骨質(zhì)，形成不規(guī)則的骨片或橫骨梁，表示正常骨化過程停頓。而骺板的其他部分成骨活動仍在繼續(xù)，因而造成骺板的厚薄不均和骨化線的參差不齊。
當壞死灶貫穿整個骺板時，由骺核和干骺端兩個方向進行壞死物的吸收、機化和骨化，終于導致骺板提前骨性閉合，該管狀骨的縱向生長早期停止，造成短指(趾)或短肢畸形。
由于干骺端血管豐富，骺板軟骨壞死后的吸收、機化和骨化發(fā)展較為迅速，因而其X線影像在較短時間(數(shù)月至1年)內(nèi)可明顯加重或好轉(zhuǎn)愈復。
(3)關(guān)節(jié)軟骨病變：關(guān)節(jié)面軟骨也以同樣的營養(yǎng)不良性病變開始，漸漸發(fā)生軟骨破壞。關(guān)節(jié)面粗糙不平，常發(fā)生軟骨潰瘍，影響關(guān)節(jié)活動，誘發(fā)疼痛。部分軟骨可脫落構(gòu)成“關(guān)節(jié)鼠”。重癥者，關(guān)節(jié)軟骨邊緣部增殖而呈盤狀隆突，其后常有化骨，因而關(guān)節(jié)部變粗大。滑膜也有絨毛狀增殖。絨毛脫落可成為游離體。軟骨周圍的滑膜也常肥厚，可構(gòu)成軟骨及贅骨，而致骨端更增大，邊緣不規(guī)則。此外，骨質(zhì)常呈普遍疏松，骨小梁破壞、吸收，可形成空泡和囊腫樣結(jié)構(gòu)，并可伴有增生性改變。骨質(zhì)明顯變薄，可疏松呈海綿狀。骨髓腔擴張，髓內(nèi)常出現(xiàn)壞死灶和空泡。肌肉、臟器和內(nèi)分泌腺均伴有以營養(yǎng)不良性退行性變?yōu)橹鞯牟∽儭?br /> 和骺板軟骨的壞死灶一樣，關(guān)節(jié)軟骨的病變也呈近骨性分布，即首先是深層成熟中的軟骨細胞受累，常形成典型的帶狀壞死。由于此部壞死物質(zhì)的吸收較為緩慢，壞死存在時間較久，故壞死灶周邊部增生的軟骨細胞團往往更引人注目。在較大的壞死灶當壞死物質(zhì)崩解、液化后，形成裂隙或囊腔。在重力和摩擦等機械作用下，其表層軟骨組織易成片剝落(分離性骨軟骨炎)，形成關(guān)節(jié)游離體(關(guān)節(jié)鼠)，而局部關(guān)節(jié)面則留下大小不等的潰瘍。重者病變部關(guān)節(jié)軟骨可全層破壞消失，造成大片骨質(zhì)裸露。在關(guān)節(jié)面的邊緣部分，與軟骨壞死相伴隨常有軟骨增生反應，導致關(guān)節(jié)邊緣部分增厚，且可骨化而形成骨性邊緣增生物。由此而引起患者骨端增大、關(guān)節(jié)變形和活動受限。后期關(guān)節(jié)滑膜結(jié)締組織增生、鈣化和骨化，更加重了關(guān)節(jié)粗大。由于關(guān)節(jié)軟骨的變性壞死、崩解剝落和修復增生等過程反復進行，以致晚期病例表現(xiàn)為變形性關(guān)節(jié)病的改變。但從未見發(fā)生骨性關(guān)節(jié)強直。用單克隆免疫組化法顯示，關(guān)節(jié)軟骨表層的Ⅱ型膠原表達減少，Ⅰ型膠原增多;增生的軟骨細胞團有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型膠原表達。
關(guān)節(jié)軟骨壞死的吸收機化只能從骨板殼的正常缺口處開始，修復反應相對較弱，病變發(fā)展較為緩慢。因此，在X線下關(guān)節(jié)面(骨端)的病變往往比干骺端的病變顯影較晚，修復過程發(fā)展緩慢，歷經(jīng)較長時間而變化甚微。