男性性早熟

(一)發(fā)病原因性早熟的病因很多，在臨床上以女性GnRH依賴性性早熟較常見(表1)。

(二)發(fā)病機制
1.真性性早熟
(1)特發(fā)性性早熟：一般為散發(fā)性，散發(fā)病例以女性多見(女∶男約為4∶1)。少數(shù)可呈家族性(可能屬常染色體隱性遺傳)。本癥原因不明，可能由于某些原因使下丘腦對性腺發(fā)育的抑制失去控制(如下丘腦后部對下丘腦前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂體促性腺激素過早分泌，而導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸的超前啟動而引起性早熟。本病女性患者占多數(shù)，常在8歲前出現(xiàn)性發(fā)育(其順序為先乳腺發(fā)育-出現(xiàn)陰毛-月經(jīng)來潮-出現(xiàn)腋毛)，陰唇發(fā)育有色素沉著，陰道分泌物增多。男孩表現(xiàn)為睪丸陰莖長大、陰囊皮膚皺褶增加伴色素加深、陰莖勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪減少。兩性都表現(xiàn)身材驟長、骨齡提前，最終可使骨骺過早融合，使其到成年時其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。
患者血清LH、FSH水平增高，同時伴性激素水平增高。如連續(xù)多次采血，可發(fā)現(xiàn)LH呈脈沖式分泌。特發(fā)性同性性早熟是青春期過程的提前，人為的劃線通常是以低于正常人群平均年齡2.5歲為界限，女孩在8歲以前，男孩在9歲以前出現(xiàn)性成熟現(xiàn)象，可診斷為性早熟。
在特發(fā)性同性性早熟中，散發(fā)性病例以女性多見,女∶男約為4∶1。在女性患者中，特發(fā)性同性性早熟是腫瘤等器質(zhì)性性早熟的8.5倍。相反，在男性患者中，器質(zhì)性性早熟占全部性早熟的50%～60%。特發(fā)性性早熟的發(fā)病機制未明，推測可能是下丘腦活動提早所致。
家族性特發(fā)性性早熟主要累及男性成員，有一些家族數(shù)代均有發(fā)病，極端的例子甚至在出生時已存在性成熟的體征。遺傳方式為限于男性的常染色體顯性遺傳。導(dǎo)致性成熟的原因是睪丸功能的激活，促性腺激素分泌沒有出現(xiàn)青春期的變化。現(xiàn)已有家族性性早熟累及女性成員的病例報道，可能不同的家族具有不同的遺傳方式。
特發(fā)性真性性早熟是男孩睪丸長大，陰囊皮膚皺褶增加，色素加深，陰莖和陰毛生長，陰莖勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪減少。女孩乳腺發(fā)育，乳暈和乳頭長大，陰唇發(fā)育，色素沉著，陰道分泌物增多，陰毛生長，月經(jīng)來潮。超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢增大。此外，身體直線生長加速，骨齡提前，最終骨骺提前愈合，導(dǎo)致身材矮小?；颊叩男睦?、智力和實際年齡相符。
LH和FSH水平增高，如作頻繁采血，可發(fā)現(xiàn)LH呈脈沖式分泌。性激素水平也相應(yīng)增高。
當患兒出現(xiàn)性早熟的臨床表現(xiàn)時，外周血單次測定睪酮在男性患兒幾乎100%增高，測定E2在女性患兒約有50%增高。單純性激素水平增高不足以證明性早熟的中樞性。證明性早熟的中樞性包括兩點：①促性腺激素水平增高，單次測定外周血，F(xiàn)SH增高的幾率為80%～100%，LH為20%～70%，這可能與LH分泌呈脈沖方式有關(guān)，因此應(yīng)該多次測定才能作出正確判斷。如進行GnRH興奮試驗，性早熟患兒LH的分泌反應(yīng)比同齡性未發(fā)育兒童高。②性腺長大，睪丸的大小通過觸診即可作出判斷，而卵巢則需要借助B超檢查才能達到目的。其次是排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。腦脊液檢查，顱腦CT掃描或磁共振成像(MRI)有助于排除顱腦內(nèi)疾病，如果證明性早熟的中樞性，又排除顱內(nèi)病變和其他病因，即可診斷為特發(fā)性同性性早熟。
家族性男性性早熟患者有陽性家族史，患者均為男性。男性的LH受體基因的活化型突變導(dǎo)致性早熟，而FSH受體的活化型突變引起卵巢腫瘤而導(dǎo)致雌激素過度分泌，出現(xiàn)女性假性性早熟。
(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致性早熟癥：多由器質(zhì)性腦病變所致。包括腫瘤(如下丘腦星形細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)管母細胞瘤、錯構(gòu)瘤、松果體瘤、畸胎瘤等)、感染(如結(jié)核性肉芽腫、腦炎、腦膿腫等)，以及囊腫、腦積水、腦外傷等。這些因素可因浸潤、瘢痕、腫瘤壓迫等原因影響下丘腦功能，引起性腺軸系功能提前啟動。其確切機制仍不清楚。但已發(fā)現(xiàn)錯構(gòu)瘤本身可分泌GnRH，松果體瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物質(zhì)，松果體瘤還可因褪黑素(melatonin)減少而致性早熟。
本型性早熟的發(fā)育經(jīng)過與特發(fā)性相似。兩型區(qū)別在于特發(fā)性者不能查出相應(yīng)病因，而本型能找出器質(zhì)性顱內(nèi)病變，可通過顱X線、CT、MRI等檢查予以鑒別。
(3)原發(fā)性甲狀腺功能低下伴性早熟：幼兒由于甲減，骨齡明顯落后，嚴重的伴有生長和智力障礙。但有些患者卻可出現(xiàn)性早熟，外生殖器提前發(fā)育、皮膚色素沉著，女孩可出現(xiàn)月經(jīng)初潮和溢乳，其機制可能為甲狀腺激素降低，對下丘腦的負反饋作用減弱，使下丘腦TRH分泌增多。而TRH不僅刺激垂體分泌TSH，還可刺激垂體的PRL、LH和FSH分泌增多。這些激素作用于性腺、乳腺導(dǎo)致性早熟現(xiàn)象。本癥在用甲狀腺激素治療后可好轉(zhuǎn)。
(4)多發(fā)性骨纖維異樣增殖癥伴性早熟(Albright syndrome)：患者有骨骼發(fā)育不良、軀干皮膚有棕色色素斑，常伴有性早熟。病因不明，有認為與顱骨肥厚壓迫到顱底致下丘腦功能紊亂有關(guān)。有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些為促性腺激素伴有功能性卵巢囊腫，血中雌激素增加，因而現(xiàn)有人認為它是一種促性腺激素非依賴性性早熟。本病好發(fā)女孩，男孩極少。女孩表現(xiàn)為月經(jīng)來潮、生殖器官發(fā)育成熟、乳腺發(fā)育，其性發(fā)育不按正常次序(正常為先乳房發(fā)育-陰毛生長-月經(jīng)來潮)，因而認為它與真性性早熟有區(qū)別。
(5)Silver綜合征：本病有伴矮小癥、先天性半身肥大、性早熟。是Silver于1953年首先報道，本癥有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性發(fā)育早，而骨齡與性發(fā)育相比則明顯延遲。其機制未明。出生后生長激素在正常范圍，但如給予大量生長激素治療，可見身高增長迅速加快，推測與機體細胞對生長激素敏感性低有關(guān)。
(6)Williams綜合征：Williams綜合征為一種遺傳性疾病，伴有許多器官的發(fā)育畸形，尤其是動脈狹窄，主要由于彈性蛋白(elastin)異常所致，其遺傳缺陷為7號染色體的7q11.23微缺失。由于此區(qū)的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和彈性蛋白基因等16個基因缺乏所致。病人有精神遲鈍和學(xué)習(xí)障礙、認識和個性特殊。常有性早熟，12歲前陰毛發(fā)育已達到TannerⅢ期，骨齡正常或提前，其青春期發(fā)育提前的原因可能在下丘腦或垂體。
(7)睪酮中毒癥(testotoxicosis)：又稱家族性男性非促性腺激素依賴性性早熟伴Leydig細胞和生殖細胞發(fā)育提前癥(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本綜合征于1981年首先報道，患兒的陰莖增大，有時出生后即有肥大的陰莖。睪丸內(nèi)的Leydig細胞、Seroti細胞成熟提前并有精子生成，有時伴有Leydig細胞增生。患兒的縱向生長和骨齡提前，肌肉發(fā)達，血基礎(chǔ)狀態(tài)的LH和FSH和經(jīng)GnRH興奮后的水平如同青春期發(fā)育前，一般無LH的脈沖分泌特點，血睪酮升高達到成人水平，血DHEAS的水平與骨齡相當，但高于同齡正常人水平。本征的特點是用GnRH激動劑不能抑制Leydig細胞和生殖細胞的成熟與增生，睪酮的分泌亦不受抑制，有陰莖勃起和排精者可有生育能力，此時的LH分泌和對GnRH的反應(yīng)與正常成人相同，說明還存在繼發(fā)性GnRH依賴性青春期發(fā)育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障礙，血FSH升高。偶爾本征為散發(fā)性，但絕大多數(shù)為家族性發(fā)病，曾有報道一家族中連續(xù)九代人發(fā)病，女性攜帶活化型突變的LH受體基因，而男性發(fā)病。
本征的病因已基本查明，LH/HOG受體分子量為8萬～9萬大小的糖蛋白。受體基因位于2p21。LH/HOG受體為G蛋白耦聯(lián)受體家族中的成員，目前已有至少10多種錯義的活化性突變類型，主要發(fā)生于542至581區(qū)段，由于活化性突變而使Leydig細胞和生殖細胞受到過分而長期的刺激，因而發(fā)生性早熟。
2.男性假性性早熟 本組病例的性早熟與下丘腦-垂體的性腺中樞無關(guān)，不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)GnRH脈沖發(fā)生器激活的結(jié)果。這類性早熟屬于不完全性。
(1)產(chǎn)生促性腺激素的腫瘤：可見于絨毛膜上皮癌或畸胎瘤產(chǎn)生HCG、肝臟腫瘤產(chǎn)生LH樣物質(zhì)，促使性激素分泌增多。由于只產(chǎn)生一種促性腺激素，不能造成真性性早熟。這類患者幾乎都是男性。外生殖器發(fā)育增大，但無生育力。
(2)雄激素產(chǎn)生過早過多：可由于睪丸Leydig細胞瘤(致睪丸單側(cè)增大、血漿睪酮明顯升高)或腎上腺病變(如21羥化酶缺乏或11羥化酶缺乏引起先天性腎上腺皮質(zhì)增生、皮質(zhì)醇合成受阻、ACTH分泌增加，刺激腎上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少數(shù)為醫(yī)源性或誤用過多雄激素而引起。
(3)雌激素產(chǎn)生過多：如卵巢顆粒細胞瘤、卵巢囊腫或分泌雌激素的腫瘤，使女性外生殖器及第二性征過早發(fā)育，但無生殖細胞成熟。
以上使性激素產(chǎn)生過多的腎上腺或性腺疾病，都表現(xiàn)有尿17-KS升高，地塞米松抑制試驗可抑制者常提示為腎上腺增生，而不抑制者提示為腎上腺腫瘤或性腺腫瘤。
(4)使用過多外源性雄激素或雌激素：Tiwary等報道，含外源性雌激素食物可導(dǎo)致女性假性性早熟，停服后自行恢復(fù)正常。