高原紅細(xì)胞增多癥

(一)發(fā)病原因
慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因。在高原長(zhǎng)期大量吸煙將會(huì)阻礙氧的傳遞，減少組織攝氧量，加重低氧血癥，從而導(dǎo)致高紅癥的發(fā)生。高原地區(qū)肥胖、夜間睡眠呼吸紊亂等也易誘發(fā)紅細(xì)胞增生過(guò)度。
(二)發(fā)病機(jī)制
慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因，它通過(guò)何種途徑和機(jī)制引起紅細(xì)胞增多，雖提出了不少的理論和假設(shè)，較集中的看法是：
1.呼吸驅(qū)動(dòng)減弱 以往的研究提示，高原世居者和久居者，對(duì)低氧通氣反應(yīng)(HVR)降低，被認(rèn)為是人體對(duì)高原環(huán)境最佳適應(yīng)(習(xí)服)的表現(xiàn)。通氣反應(yīng)的鈍化與居住高原的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。Weil等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)平原人生活在高原25～30年后，他們的HVR近似于高原世居者，但也有人對(duì)此提出疑問(wèn)。然而，有少數(shù)平原人到達(dá)高原生活幾個(gè)月至幾年之后，HVR呈現(xiàn)減弱，并出現(xiàn)紅細(xì)胞增生過(guò)度，低氧血癥和二氧化碳分壓升高等。Cruz發(fā)現(xiàn)在同一海拔高度，高紅癥的PaCO2顯著高于非高紅癥者，分別為38.1mmHg和32.5mmHg(P<0.01);學(xué)者在4300m地區(qū)研究了21例高紅癥的血?dú)饧胺喂δ埽l(fā)現(xiàn)病人的靜息肺通氣量約為健康人的70%～80%，潮氣量為60%～75%，并有輕度小氣道阻塞;血?dú)夥治霾∪说膒H低于正常人，而PaCO2增高，提示高紅癥有肺泡通氣不足的表現(xiàn)。Severinghaus提出，在肺功能基本正常的情況下，造成肺泡低通氣的原因，可能與呼吸驅(qū)動(dòng)減弱有關(guān)，即周圍或(和)中樞化學(xué)感受器對(duì)低氧反應(yīng)減弱。孫氏等在拉薩(3685m)研究了高原人的HVR，其結(jié)果高紅癥和正常人HVR的斜率分別為A=17±8mmHg/(L·min)和114±22mmHg/(L·min)(P<0.05)，潮氣末PCO2分別為36.6±1.0mmHg和31.5±0.5 mmHg(P<0.05)。以此進(jìn)一步提示，高紅癥肺通氣不足可能與HVR的鈍化有關(guān)。然而，Kryger等(3100m)對(duì)高紅癥病人和高原世居者的HVR進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組間的HVR無(wú)明顯差異，即兩組HVR均顯示鈍化。但病人組潮氣量降低，無(wú)效腔和潮氣比值增高。更有趣的是，當(dāng)吸入純氧(100%)時(shí)，病人的肺通氣量增加，潮氣末PCO2降低，而正常人無(wú)明顯改變。故HVR的鈍化并非導(dǎo)致高紅癥的惟一的原因，可能存在別的因素，因而引出了低氧對(duì)呼吸中樞的抑制即低氧通氣抑制(hypoxic ventilatory depression)的假設(shè)。目前的研究表明，呼吸驅(qū)動(dòng)減弱(無(wú)論周圍性或中樞性)，是導(dǎo)致病人顯著低氧血癥和相對(duì)性高碳酸血癥的主要因素。但他們之間的因果關(guān)系尚不清楚，是否像高原肺水腫病人一樣，通氣驅(qū)動(dòng)的減弱發(fā)生在高紅癥之前，即是否與遺傳有關(guān)，是值得深入探討的新課題。有人認(rèn)為，發(fā)生本癥并非單一的因素，除了呼吸驅(qū)動(dòng)的因素外，大量吸煙、慢性呼吸道感染、夜間睡眠呼吸紊亂及肥胖低通氣綜合征等均可促使動(dòng)脈血氧飽和度降低。
2.紅細(xì)胞生成素的作用 紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種糖蛋白激素，分子量大約為39000。它主要作用于紅系定向祖細(xì)胞膜上的紅細(xì)胞生成素受體，促進(jìn)這些定向祖細(xì)胞加速增殖分化，加快紅細(xì)胞成熟，防止細(xì)胞凋亡(Apoptosis)。胎兒和新生兒期EPO由肝細(xì)胞分泌，而成年期主要由腎小管間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌，但肝臟仍保留產(chǎn)生EPO的能力。另外從小白鼠的大腦，肺和胸腺組織中也發(fā)現(xiàn)有少量的EPO。關(guān)于EPO的調(diào)節(jié)，已公認(rèn)的因素是組織缺氧，但也可能有其他因素。缺氧無(wú)論低壓性(高原)或血源性(貧血)均可刺激EPO的生成。當(dāng)動(dòng)物暴露于7%的低氧環(huán)境時(shí)，促紅素的mRNA增加150倍，而嚴(yán)重貧血時(shí)可增加300倍。Klause對(duì)9名登山人員測(cè)定了血清EPO，海平面平均為6單位，進(jìn)入海拔4350m，42h升高到58單位，而88h后下降到31單位，但仍高于平原值，并且EPO的濃度與SaO2呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.6)。動(dòng)物在低壓艙內(nèi)暴露低氧30min后EPO開始升高，48h可達(dá)到高峰，之后逐漸下降。這些資料提示，無(wú)論模擬低氧或高原現(xiàn)場(chǎng)，EPO最初均升高，經(jīng)2～4天的低氧習(xí)服后可下降，但不會(huì)降到平原值。說(shuō)明腎臟對(duì)EPO有反饋調(diào)節(jié)(feed-back regulation)作用。然而，腎臟如何調(diào)控EPO，以及EPO怎樣調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成，仍有爭(zhēng)議。一般而言，當(dāng)腎臟氧感受器受到低氧刺激后，腎小管間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌EPO，并刺激骨髓的原始細(xì)胞，促使核紅細(xì)胞的分裂，加速紅細(xì)胞的成熟，因而血液中紅細(xì)胞數(shù)增多。其結(jié)果，一方面增加血紅蛋白的攜氧能力，提高氧傳遞，改善組織缺氧;另一方面如果血細(xì)胞比容超過(guò)60%時(shí)，則顯著增加血液黏滯度，血流緩慢，血液在微循環(huán)淤滯，甚至發(fā)生血栓，使氧的傳遞受阻，于是加重了組織缺氧。因而winslow提出，在缺氧環(huán)境下，EPO的分泌過(guò)度可能是高紅癥形成的重要因素。但有些研究者發(fā)現(xiàn)，高紅癥病人的EPO并不顯著高于正常人。Leon-Velarde在秘魯(4300m)研究了世居于高原正常人和高紅癥的EPO，并與平原正常人進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)高原組(無(wú)論正?；蚋呒t癥)的EPO顯著高于平原組，而高原正常人和高紅癥之間無(wú)顯著差異。因此，EPO雖是紅細(xì)胞生成速率的主要調(diào)節(jié)因素，但很難用EPO的改變來(lái)解釋高紅癥的全部形成機(jī)制。
近代對(duì)EPO分子生物學(xué)的研究，EPO的基因表達(dá)與低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)有關(guān)。HIF是一種異聚體蛋白(heterodimeric protein)，由HIF-1α和HIF-1β組成。有人認(rèn)為，HIF-1是一種氧感受器，可激活與低氧有關(guān)的蛋白質(zhì)(或酶)的基因轉(zhuǎn)錄，如EPO，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，內(nèi)皮素-1(ET-1)和糖酵解酶(glycolytic enzyme)等，但目前研究較多的是EPO與HIF的關(guān)系。HIF-1又稱EPO基因表達(dá)誘導(dǎo)或強(qiáng)化因子，作用于EPO基因3’旁側(cè)區(qū)。當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)于1%的低氧時(shí)，HIF-1的RNA水平明顯升高，而培養(yǎng)在20%的氧時(shí)則降低，說(shuō)明HIF的產(chǎn)生與細(xì)胞的氧張力有密切關(guān)系。HIF-1的增高，可促使EPO的基因轉(zhuǎn)錄，加速EPO的分泌和紅細(xì)胞的形成。最近，Yu(1999)等對(duì)先天性部分缺陷HIF-1(HIFl±)和無(wú)缺陷HIF-1(HIFl±)小鼠，暴露10%的氧1到6周后作了對(duì)照。發(fā)現(xiàn)HIFl±小鼠發(fā)生紅細(xì)胞增多，右心室肥厚，肺動(dòng)脈高壓和肺血管肌化的發(fā)生明顯遲于對(duì)照組。提示HIF-1不僅作用于EPO的形成，而且對(duì)其他組織，如肺動(dòng)脈壓、心肌肥厚等也有作用。這將對(duì)慢性高原病發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路。
3.血紅蛋白-氧親和力降低 血液運(yùn)輸?shù)难醮蠹s97%與Hb結(jié)合，存在于紅細(xì)胞內(nèi)。氧與Hb的結(jié)合和解離是可逆反應(yīng)，即Hb O2óHbO2。在氧合或氧離過(guò)程中，由于Hb的構(gòu)象不同可形成S形曲線，即氧離曲線。氧離曲線有重要的生理意義，它受pH、PCO2、溫度和2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的影響，其中2，3-DPG尤為重要。2，3-DPG是紅細(xì)胞糖酵解支路的產(chǎn)物，血液中2，3-DPG的增高能與Hb相結(jié)合，因而降低Hb和氧的親和力，氧離曲線右移，釋氧增多。人體急進(jìn)高原后，2，3-DPG濃度明顯升高，這是機(jī)體對(duì)低氧習(xí)服的代償表現(xiàn)。然而，2，3-DPG的變化與高紅癥之間的關(guān)系也并不十分清楚。Eaton發(fā)現(xiàn)高紅癥病人的2，3-DPG比同海拔高度的正常人高23%;筆者在4300m地區(qū)發(fā)現(xiàn)，病人的全血和紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG均顯著高于當(dāng)?shù)亟】等耍⑴cPaO2呈負(fù)相關(guān)，與P50(SaO2等于50%時(shí)的PO2)呈正相關(guān)。因此，在高原2，3-DPG濃度升高雖提高了氧傳遞，使組織攝氧增多，但它的異常升高可造成肺部游離血紅蛋白減少，血氧親和力顯著降低，使血液從肺泡攝氧過(guò)程發(fā)生困難，從而SaO2下降;其結(jié)果又促使2，3-DPG的合成，致SaO2進(jìn)一步降低，由此形成了惡性循環(huán)，發(fā)展為更嚴(yán)重的紅細(xì)胞增多。因此，2，3-DPG濃度的過(guò)高是人體對(duì)高原適應(yīng)不良的表現(xiàn)之一。
本癥雖是全身多系統(tǒng)性疾病，但直接死于高紅癥的病例極少。Arias-Stellar報(bào)告3例尸檢，皺氏報(bào)告12例。高紅癥的病理?yè)p害十分廣泛，多系統(tǒng)性改變，心、腦和肺的受累最多見，損害的程度也嚴(yán)重。腦的表現(xiàn)是腦實(shí)質(zhì)表面溝曲變淺，腦底及軟腦膜的血管擴(kuò)張充血，或血管破裂，并有腦內(nèi)點(diǎn)狀或片狀出血;腦細(xì)胞腫脹，間質(zhì)水腫。神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死，出現(xiàn)局限性或廣泛性軟化。單純高紅癥者不發(fā)生心臟增大。如心臟有明顯的病理性改變，則視為高原心臟病(詳見下節(jié))。肺臟表面暗紅色，質(zhì)地較實(shí);肺泡壁增厚，泡腔擴(kuò)大或肺間質(zhì)水腫。肺毛細(xì)血管高度擴(kuò)張淤血，肺小動(dòng)脈肌層增厚，管腔內(nèi)血栓形成。其他臟器，如腎上腺、消化道、腎臟及脾臟等也發(fā)生出血，血栓形成及組織壞死等。