丙酮酸激酶缺乏癥

(一)發(fā)病原因
1.生化變異型 PK是一分子量為60kD由完全相同或基本相同的亞單位組成的四聚體，在哺乳動(dòng)物組織中有4種異構(gòu)酶：L、R、M1和M2。R型異構(gòu)酶(R-PK)只存在于成熟的紅細(xì)胞。R-PK用聚丙烯酰胺凝膠電泳后分成兩種成分，Rl-PK為一同源四聚體(L2L2)，R1-PK主要存在于原始紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞，而R2-PK則主要存在于成熟紅細(xì)胞。L-型PK存在肝臟，與R-PK非常相似但不完全相同，M1型存在于肌肉、心臟和腦，M2-PK存在于白細(xì)胞和血小板，幼稚細(xì)胞中也有M2-PK。在PK缺乏癥的某些患者的紅細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)有M2-PK的存在，PK突變型的異質(zhì)性可以解釋PK缺乏表型的大范圍變異性。“古典”的PK缺乏，除酶活性減低外其余酶的特性均無異常。起先認(rèn)為僅只是結(jié)構(gòu)正常的酶產(chǎn)生過少而已，但進(jìn)一步研究證明存在有僅影響催化活性的酶分子結(jié)構(gòu)改變。顯然，大部分PK突變都伴有結(jié)構(gòu)異常蛋白，而這些蛋白在電泳速度、殘留活性、底物親和度、動(dòng)力學(xué)特征、熱穩(wěn)定度、核苷酸特異性、ATP抑制、變構(gòu)激活或最適pH方面均不同。
2.遺傳方式 PK缺乏癥為常染色體隱性遺傳。但偶有呈常染色體顯性遺傳家系的報(bào)道。一般來說，只有純合子或復(fù)合雜合子才會(huì)出現(xiàn)溶血性疾患。雜合子患者盡管紅細(xì)胞中有葡萄糖中間產(chǎn)物改變，但無貧血表現(xiàn)。PK缺乏癥雜合子的檢出率為0.24%～2.20%。大部分PK缺乏癥患者為復(fù)合雜合子，真正的純合子很少。
3.分子生物學(xué) M2型PK基因定位于15q22 -qter，L型和R型PK基因定位于1q21。L和R型為異構(gòu)調(diào)節(jié)，由用兩個(gè)組織特異性啟動(dòng)子的同一個(gè)基因所轉(zhuǎn)錄編碼的L型和R型僅只在前2個(gè)外顯子有差異;M1和M2也是由同一基因所編碼，由于剪接的不同而產(chǎn)生兩種分別翻譯成這種PK的mRNA。最近，Kanno等克隆了人的R型PK基因的cDNA，由2060bp組成，編碼1個(gè)574個(gè)氨基酸組成的蛋白。PK缺乏癥是由于PK基因點(diǎn)突變。迄今已發(fā)現(xiàn)130余種不同的突變，主要為錯(cuò)義突變，小部分患者表現(xiàn)為缺失或插入。
(二)發(fā)病機(jī)制
PK缺乏患者的確切溶血機(jī)制現(xiàn)尚不清楚。PK缺乏時(shí)，ATP生成減少。ATP缺乏是PK缺乏癥導(dǎo)致溶血的主要因素，因?yàn)锳TP缺乏時(shí)，引起紅細(xì)胞內(nèi)K 和水的丟失，紅細(xì)胞皺縮成棘細(xì)胞，該細(xì)胞變形性降低而在脾中阻留，被破壞，導(dǎo)致镕血性貧血的發(fā)生。PK缺乏紅細(xì)胞二磷酸腺苷(ADP)和氧化型輔酶Ⅰ(NAD )合成受損，ADP和NAD 會(huì)加劇由于PK缺乏導(dǎo)致的葡萄糖代謝量的減低，由此而加重PK，缺乏患者的溶血。此外PK缺乏癥紅細(xì)胞中2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)積聚,而2，3-DPG是己糖激酶的抑制物。這樣亦加劇PK缺乏引起的葡萄糖代謝量的減低，ATP生成量進(jìn)一步減少使PK缺乏癥患者的溶血加重。