播散性血管內(nèi)凝血

(一)發(fā)病原因
臨床各科多種疾病均可導(dǎo)致DIC。常見者為感染、腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)及創(chuàng)傷。
1.感染性疾病 由感染所誘發(fā)的DIC占總發(fā)病數(shù)的31%～43%。
(1)細(xì)菌感染：革蘭陰性菌感染為DIC的最常見病因，如腦膜炎球菌、大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌等;某些嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染，如金黃色葡萄球菌敗血癥等亦可導(dǎo)致DIC。偶有彌散性結(jié)核病并發(fā)DIC之報(bào)道。
(2)病毒感染：流行性出血熱，重癥肝炎等病毒性疾病，多種多發(fā)疹性病毒，如風(fēng)疹病毒、麻疹病毒等。
(3)立克次體感染：如斑疹傷寒、姜片蟲病等。
(4)原蟲感染：如腦型瘧疾。
(5)螺旋體感染：如鉤端螺旋體病。
(6)真菌感染：如組織胞漿菌病。
2.惡性腫瘤 發(fā)病占DIC患者的24%～34%。常見者如各種類型的急性白血病、惡性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、惡性血管內(nèi)皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等。
3.病理產(chǎn)科 發(fā)病占DIC患者的4%～12%。常見如羊水栓塞、感染性流產(chǎn)、死胎滯留、重癥妊娠高血壓綜合征、子宮破裂、胎盤早剝、前置胎盤等。
4.手術(shù)及創(chuàng)傷 發(fā)病占DIC的1%～5%，亦有報(bào)道高達(dá)15%者。富含組織因子的器官如腦、前列腺、胰腺、子宮及胎盤等，可因手術(shù)及創(chuàng)傷等致其釋放而誘發(fā)DIC。大面積燒傷、嚴(yán)重?cái)D壓傷、骨折及蛇咬傷亦有導(dǎo)致DIC的。
5.醫(yī)源性疾病 發(fā)病占DIC的4%～8%，其日趨升高的發(fā)病率已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。醫(yī)源性DIC的發(fā)生常與下列因素有關(guān)：
(1)藥物：多種解熱鎮(zhèn)痛藥、某些生物及酶制劑、纖維蛋白溶解抑制劑、皮質(zhì)激素及少數(shù)抗生素等。
(2)手術(shù)及其他醫(yī)療操作：某些大型手術(shù)及醫(yī)療操作可造成廣泛性組織缺血、缺氧及損傷，導(dǎo)致組織凝血因子的釋放、誘發(fā)DIC。
(3)腫瘤治療：多種腫瘤細(xì)胞富含組織凝血因子類物質(zhì)，在手術(shù)、放射及化學(xué)治療的過程中，隨著腫瘤細(xì)胞的破壞，此類物質(zhì)可大量釋放，通過外源性途徑引起凝血反應(yīng)，導(dǎo)致DIC的發(fā)生。
(4)不正常醫(yī)療過程：
①溶血性輸血反應(yīng)。
②革蘭陰性菌等污染性輸入。
③某些中藥及大量非等滲性液體所致的嚴(yán)重溶血反應(yīng)等。
6.全身各系統(tǒng)疾病 發(fā)病約占DIC的15%。
(1)心血管系統(tǒng)：惡性高血壓、肺源性心臟病、心肌梗死、主動(dòng)脈瘤、巨大血管瘤、非感染性血栓性心內(nèi)膜炎、發(fā)紺性先天性心臟病及高脂血癥等，其中肺心病并發(fā)DIC最為多見。
(2)呼吸系統(tǒng)：克雷伯肺炎、呼吸窘迫綜合征、肺梗死及重癥肺功能不全等。
(3)消化系統(tǒng)：膽系感染、細(xì)菌性腹膜炎、急性壞死性胰腺炎、急性出血性壞死性腸炎、急性肝功能不全、重癥肝硬化及假膜性腸炎等。
(4)造血系統(tǒng)：急性白血病、溶血性貧血、暴發(fā)性紫癜、大量或陳舊血液輸注、血型不合的輸血及多種原因引起的高黏滯綜合征等。
(5)泌尿系統(tǒng)：急進(jìn)型腎炎、急性腎小管及皮質(zhì)壞死、溶血尿毒癥綜合征等。
(6)內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病酮癥酸中毒及某些內(nèi)分泌危象等。
(7)免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性動(dòng)脈炎、急性脈管炎、脂膜炎等。
(8)其他：一氧化碳中毒、中暑、脂肪栓塞、新生兒硬腫癥、巨大海綿狀血管瘤、器官移植后移植物抗宿主病(GVHD)、癲癇持續(xù)狀態(tài)及嚴(yán)重輸液反應(yīng)等。
7.誘發(fā)因素 可誘導(dǎo)或促進(jìn)DIC的發(fā)生、發(fā)展的因素主要有：①單核巨噬系統(tǒng)功能受抑，見于重癥肝炎、脾切除、連續(xù)大劑量使用皮質(zhì)激素等。②纖溶系統(tǒng)活性降低，主要見于抗纖溶藥物使用不當(dāng)或過量。③妊娠等高凝狀態(tài)。④可使DIC“啟動(dòng)閾”下降的因素，如：缺氧、酸中毒、血流淤滯、脫水、休克等。
(二)發(fā)病機(jī)制
DIC的發(fā)病機(jī)制甚為復(fù)雜，且可因基礎(chǔ)疾病不同而異?，F(xiàn)將其歸納如下：
1.外源凝血系統(tǒng)激活 在DIC的發(fā)病過程中，因子Ⅲ(組織因子)釋入血流，通過外源性凝血系統(tǒng)觸發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致微血栓形成，具有極其重要的作用。
除組織因子外，人體許多組織、細(xì)胞在損傷或破壞時(shí)亦可釋放組織因子類物質(zhì)。它們進(jìn)入血流后，具有組織因子同樣的活性和作用：①多種腫瘤細(xì)胞。②紅細(xì)胞，主要為紅細(xì)胞膜磷脂，即“紅細(xì)胞素”。③白細(xì)胞，主要為其顆粒內(nèi)容物。
一些進(jìn)入血流的外源性物質(zhì)，如某些蛇毒、昆蟲毒素、羊水、胎兒或死胎脫落、壞死及代謝產(chǎn)物等亦具有組織因子樣作用，在一定條件下，也是DIC的“始動(dòng)”因素。
2.內(nèi)源凝血途徑啟動(dòng) 各種致病因素激活因子Ⅻ致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，也是DIC發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。
可致因子Ⅻ激活的因素有：①血管內(nèi)皮損傷，如嚴(yán)重感染、缺血、缺氧、酸中毒、某些藥物及廣泛性血管自身疾病等。②某些細(xì)菌、內(nèi)毒素、病毒、凝血酶及某些藥物等，有直接激活因子Ⅻ作用。③近年研究表明，活化的血小板在高相對(duì)分子質(zhì)量激肽原及激肽釋放酶存在的條件下，具有直接激活因子Ⅻ及Ⅺ作用。④血漿中游離飽和脂肪酸、某些抗原抗體復(fù)合物及醫(yī)療操作中的器械內(nèi)表面等亦可直接激活因子Ⅻ。
3.血小板活化，促凝血反應(yīng) 多種DIC致病因素可導(dǎo)致血小板損傷，使之在血管內(nèi)皮處黏附、聚集及釋放一系列內(nèi)容及代謝產(chǎn)物。這些物質(zhì)在DIC的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用：
①如上所述，活化血小板可直接激活因子Ⅻ，啟動(dòng)內(nèi)凝血系統(tǒng)。
②血小板活化后釋放之血小板因子Ⅲ是凝血第1、2階段中不可缺少的物質(zhì)。它的出現(xiàn)可加速凝血過程。
③活化的血小板釋放的代謝產(chǎn)物如腺苷二磷酸、5-羥色胺、血栓烷A2等，具有誘導(dǎo)血小板聚集及強(qiáng)大收縮血管之作用，這將進(jìn)一步加速DIC病理過程。在DIC過程中導(dǎo)致血小板活化的因素有：廣泛的血管內(nèi)皮損傷;某些微生物及其代謝產(chǎn)物，如病毒、內(nèi)毒素等直接損傷血小板;外源或DIC早期形成的內(nèi)源性凝血酶具有激活血小板的作用。
上述病理變化將導(dǎo)致體內(nèi)凝血酶形成。凝血酶為DIC發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。它一方面直接使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而形成血栓，同時(shí)通過對(duì)凝血因子及血小板等的強(qiáng)大正性反饋?zhàn)饔?，進(jìn)一步加速凝血過程，還可直接激活纖溶系統(tǒng)，加重凝血紊亂。凝血酶在DIC發(fā)病中的主要作用見圖1。
4.纖溶酶激活致凝血-抗凝失調(diào)進(jìn)一步加重 在DIC發(fā)病中，起主要作用者除凝血酶之外，另一關(guān)鍵性因素是纖溶酶。近年來學(xué)者已將兩者并列為DIC發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵性因素。
DIC過程中纖溶酶的激活因素如下：
①活化的因子Ⅻ通過激活纖溶酶原活化物使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。
②先期形成的凝血酶具有強(qiáng)大的促纖溶酶形成作用。
③許多外源及內(nèi)源性物質(zhì)，如某些細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素、尿激酶、胸腔積液、腹水等，可直接促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。
④血管內(nèi)皮細(xì)胞富含組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，在損傷或在纖維蛋白刺激下，可釋入血流激活纖溶酶原。
纖溶酶在DIC中的作用如下：
①降解纖維蛋白，清除血栓，但同時(shí)可引起遲發(fā)性出血。
②多種纖維蛋白降解產(chǎn)物可影響血管通透性及血小板功能，而加重出血。
③纖溶酶作為一種蛋白水解酶，可降解多種凝血因子。近年研究證明DIC患者的多種凝血因子減少，除血栓形成過程中的消耗之外，纖溶酶的降解可能也是一種重要原因。
5.微血栓形成 微血栓形成為DIC的基本病理變化，亦為DIC的特征性改變。微血栓的檢出率，各家報(bào)道差異極大。有人發(fā)現(xiàn)感染性疾病導(dǎo)致DIC者可達(dá)50%，亦有陽(yáng)性率高達(dá)90%的報(bào)道。DIC者微血栓存在部位極為廣泛，多見于肺、腎、腦、肝、心、腎上腺、胃腸道及皮膚和黏膜等部位。
DIC微血栓的形態(tài)與其形成部位有關(guān)，可呈圓形、橢圓形、柱狀、條索狀、多角形等。在腎小球毛細(xì)血管中，則可呈不規(guī)則團(tuán)塊或蜂窩狀及弧形條狀。普通蘇木精-伊紅染色為一種均質(zhì)無結(jié)構(gòu)噬紅色小體，常充滿整個(gè)微血管中。血栓較大時(shí)，其周圍或中央可有脂質(zhì)溶解后形成的空泡，可有中性粒細(xì)胞等居于其中。血栓外周有時(shí)可見血小板沉著。血栓如以纖維素等特殊染色，則呈深藍(lán)色均質(zhì)狀或薄霧狀小體，形態(tài)等與蘇木精-伊紅染色者相似。電鏡研究表明，不同部位微血栓的超微結(jié)構(gòu)可有差異。微血栓在電鏡下為邊界清楚的團(tuán)塊，但無明確界膜。高倍放大時(shí)，可見微血栓由(50～60)nm×10nm的微粒子組成，間或出現(xiàn)22nm橫紋狀結(jié)構(gòu)的纖維蛋白細(xì)束與血栓表面部位結(jié)合或覆蓋于其上。DIC的腎小球超微結(jié)構(gòu)則顯示毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生、管腔內(nèi)被血小板、纖維蛋白或類纖維蛋白團(tuán)塊所堵塞，間有白細(xì)胞散布其間或密集成團(tuán)。由羊水栓塞所引起的DIC，除微血栓外，在肺毛細(xì)血管內(nèi)尚可發(fā)現(xiàn)羊水栓、羊水結(jié)晶及羊水內(nèi)脫落細(xì)胞等成分。
DIC微血栓按其組成成分，可分成不同種類：
①纖維蛋白血栓，為DIC微血栓的最主要組成部分。近來有人將纖維蛋白血栓分成管腔內(nèi)無細(xì)胞反應(yīng)型、管腔內(nèi)伴細(xì)胞反應(yīng)型、內(nèi)皮外無纖維細(xì)胞反應(yīng)型以及內(nèi)皮外伴纖維細(xì)胞反應(yīng)型等。
②血小板血栓，為DIC早期血栓。主要由血小板聚集而成，由于血小板可以解聚而呈不穩(wěn)定狀態(tài)，因而在活性組織檢查或尸檢中較少發(fā)現(xiàn)。
③血小板-纖維蛋白血栓，以纖維蛋白為核心，其中或外周有血小板沉積，此種血栓在DIC中亦較常見。
④血小板-纖維蛋白-紅細(xì)胞血栓，亦稱混合血栓，多見于較大血管內(nèi)，除血小板沉積及纖維蛋白凝塊形成外，可混有紅細(xì)胞。紅細(xì)胞多被纖維蛋白分割包繞而散在，可有溶解而致含鐵血黃素沉著，這種血栓在DIC中不多見。伴隨微血管栓塞而出現(xiàn)的繼發(fā)性病理變化有：血栓遠(yuǎn)端血管痙攣，間質(zhì)水腫，灶狀出血及缺血性壞死。因此，在有微血栓形成的臟器，可出現(xiàn)相應(yīng)的一過性功能損害，甚至不可逆性的功能衰竭。
6.凝血功能異常 凝血功能異常是DIC最常見的病理生理變化，其檢出率可高達(dá)90%～100%，其凝血演變過程如下：
(1)初發(fā)性高凝期：此為DIC的早期改變。實(shí)驗(yàn)室檢查凝血時(shí)間可明顯縮短，凝血酶原時(shí)間縮短，其他凝血因子水平及活性正?；蛟龈?。
(2)消耗性低凝期：在高凝期過程進(jìn)行的同時(shí)，由于高凝期的消耗及纖溶酶對(duì)凝血因子的降解，血液凝固性降低。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)。血小板及多種凝血因子水平低下甚至不能測(cè)出。此期在DIC中持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，常構(gòu)成DIC的主要臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常。
(3)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：隨著血管內(nèi)血栓形成，大量血小板及凝血因子的消耗及代償性抗凝增強(qiáng)，凝血過程漸趨減弱，纖溶過程則逐漸加強(qiáng)，且成為DIC病理過程中的主要矛盾，凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)，血塊溶解、優(yōu)球蛋白溶解及纖溶酶原測(cè)定等試驗(yàn)顯示纖維蛋白溶解亢進(jìn)。
(4)微循環(huán)障礙：微循環(huán)障礙為DIC中最常見的病理生理變化之一。其發(fā)生直接原因是廣泛毛細(xì)血管微血栓形成，但還可能與下列因素有關(guān)：
①DIC廣泛出血導(dǎo)致血容量減少。
②肺、肝、腸系統(tǒng)等部位廣泛性栓塞而致肺動(dòng)脈及門靜脈壓力升高，回心血量減少。
③激肽系統(tǒng)激活，引起全身性血管擴(kuò)張，血壓下降。
④纖維蛋白降解產(chǎn)物引起血管滲透性增高，血漿外滲，血容量進(jìn)一步下降。
⑤纖維蛋白溶解活性增強(qiáng)，纖維蛋白肽A、肽B增加，使血管收縮，致組織灌注進(jìn)一步減少。
⑥心肌內(nèi)廣泛血栓形成，心肌細(xì)胞腫脹變性，甚至壞死、斷裂，心功能不全，導(dǎo)致搏出量減少。
⑦原發(fā)病對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的損害作用等。
DIC微循環(huán)障礙可導(dǎo)致以下不良后果：
①加重組織缺血、缺氧，引起代謝性酸中毒及其他代謝產(chǎn)物聚集。
②毛細(xì)血管括約肌開始反射性痙攣，繼之松弛擴(kuò)張，更多毛細(xì)血管開放，血流愈趨緩慢、淤滯。
③組織、器官因栓塞、微循環(huán)障礙等原因，血流灌注進(jìn)一步減少，并呈中毒性損害，造成一過性或持久性功能障礙。
④由于毛細(xì)血管痙攣，血管內(nèi)血栓形成及缺氧引起紅細(xì)胞脆性增加，導(dǎo)致微血管病性溶血的發(fā)生。此種現(xiàn)象在毛細(xì)血管鏡，特別是在掃描電鏡下已得到了證實(shí)。