食管癌

食管癌有高發(fā)區(qū)這一特點(diǎn)說(shuō)明該地區(qū)具備其發(fā)生的條件，如存在強(qiáng)致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等。但是各國(guó)各地研究結(jié)果很不一致，反映了食管癌的病因是多種多樣的。西方學(xué)者多認(rèn)為吸煙和飲酒是主要原因，在我國(guó)林縣這個(gè)高發(fā)區(qū)，因?yàn)樨毟F，居民飲酒才是近一、二十年的事。
目前，食管癌的病因雖尚未完全明了，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)食管癌病因進(jìn)行了多途徑探索。從亞硝胺、營(yíng)養(yǎng)、微量元素、真菌及病毒、遺傳等多方面，多層次進(jìn)行研究和探索，獲得了很有意義的進(jìn)展。一般認(rèn)為食管癌的發(fā)生可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，與食管癌發(fā)病的有關(guān)因素如下：
1.生活飲食習(xí)慣與食管慢性刺激
(1)吸煙與食管癌：西方學(xué)者多認(rèn)為吸煙可能是食管癌發(fā)生的主要因素。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)一些食管癌高發(fā)區(qū)居民吸煙相當(dāng)普遍，一些地區(qū)居民不吸煙，食管癌則很少見(jiàn)。如Paymaster報(bào)道嗜好吸黑檀葉煙和咀嚼萎葉的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌發(fā)病率高，而無(wú)此嗜好的拜火教徒中食管癌則很少見(jiàn)。故認(rèn)為嗜煙可能是食管上段癌和中段癌發(fā)病率高的原因。但國(guó)內(nèi)既往的流行病學(xué)調(diào)查卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)吸煙與食管癌發(fā)生存在密切聯(lián)系。現(xiàn)在看來(lái)既往這些研究絕大部分來(lái)自食管癌局部高發(fā)區(qū)，且僅局限于農(nóng)村人口。近年來(lái)我國(guó)學(xué)者同時(shí)對(duì)高發(fā)區(qū)、低發(fā)區(qū)以及城市、鄉(xiāng)村食管癌進(jìn)行了大量流行病學(xué)調(diào)查，多數(shù)仍認(rèn)為吸煙可能也是我國(guó)食管癌發(fā)生不可忽視的促癌因素。許多研究表明煙草是一種致癌物質(zhì)，其對(duì)人體的危害是多效應(yīng)的，煙草中的致癌物質(zhì)有可能隨唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)香煙的煙和焦油含有多種致癌物，如苯并α芘等多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、內(nèi)酯、過(guò)氧化物及鹵醚等，并且還含有多種亞硝基化合物如亞硝基吡咯烷、二甲基亞硝胺、亞硝基去甲煙堿或亞硝基新煙堿。此外煙霧中還有大量NO、NO2和烴類(lèi)反應(yīng)生成的烷類(lèi)和烷氧自由基，這些成分可直接攻擊細(xì)胞的脂肪、蛋白質(zhì)和核酸等成分，造成細(xì)胞損傷，引起癌變。將煙草中幾種化學(xué)物質(zhì)分別加入飲水中喂飼Fisher大鼠30周，結(jié)果給予亞硝基去甲煙堿大鼠有12/20例發(fā)生食管腫瘤，其中3例為食管癌，進(jìn)一步證實(shí)了煙草與食管癌發(fā)生的關(guān)系。
(2)飲酒與食管癌：有關(guān)食管癌與飲酒的關(guān)系國(guó)外學(xué)者做了大量流行病學(xué)調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)許多食管癌患者有大量飲酒史，或者多是釀酒工人及與酒商有關(guān)的職員。最近英國(guó)和香港科學(xué)家調(diào)查了香港食管癌患者的吸煙及飲酒情況，經(jīng)過(guò)詳盡對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)飲酒可能比吸煙更容易致食管癌發(fā)生。國(guó)內(nèi)學(xué)者張毓德等對(duì)1400名食管癌患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病例組有陽(yáng)性飲酒史(每周平均白酒2兩以上，連續(xù)5年以上)者占26.9%，而對(duì)照組為17%。但劉伯齊等對(duì)江蘇揚(yáng)中縣、新疆新源縣及江蘇淮安縣的食管癌患者進(jìn)行病例對(duì)照講究，發(fā)現(xiàn)只有飲酒量大的淮安縣為陽(yáng)性結(jié)果?？磥?lái)酒精的作用與其持續(xù)時(shí)間，飲量大小有一定關(guān)系。但目前尚無(wú)用酒精或酒類(lèi)制品作誘發(fā)動(dòng)物食管癌報(bào)道。比較公認(rèn)的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作為致癌物的溶劑，促進(jìn)致癌物進(jìn)入食管，造成食管黏膜損傷，為食管癌的發(fā)生創(chuàng)造條件。國(guó)內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)有些酒中可能污染有亞硝胺、多環(huán)芳烴、酚類(lèi)化合物、DDT等。這些污染物質(zhì)可能會(huì)增強(qiáng)酒精對(duì)食管黏膜的損害。
(3)飲食習(xí)慣與食管癌：經(jīng)在高發(fā)區(qū)進(jìn)行發(fā)病因素的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)食管癌病人有食物粗、糊、進(jìn)食過(guò)快、喜吃燙飲料的習(xí)慣，這些因素?fù)p傷了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多數(shù)研究表明，熱食是食管癌的發(fā)病因素之一。在我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)中，許多居民和食管癌患者都有好吃熱食習(xí)慣。研究者測(cè)量了高發(fā)區(qū)居民進(jìn)食時(shí)碗內(nèi)食物的溫度，發(fā)現(xiàn)可高達(dá)70～80℃，最高為80～88℃。有報(bào)道用75℃熱水灌飼小鼠，即可發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞變性，黏膜炎癥和細(xì)胞核酸代謝受影響，所以長(zhǎng)期反復(fù)的熱刺激，有可能促使食管發(fā)生癌變。也有報(bào)告認(rèn)為進(jìn)食過(guò)快、食物粗糙、蹲位進(jìn)食及好飲濃茶、三餐不定時(shí)等與食管癌有關(guān)。
哈薩克族人愛(ài)嚼刺激性很強(qiáng)含有煙草的“那斯”。在日本，喜吃燙粥燙茶人群均有較高的發(fā)病率。過(guò)量長(zhǎng)期飲烈性酒及多量吸煙者在歐、美國(guó)家中可能是食管癌的重要原因。
(4)食管慢性刺激：前已述及的一些致病因素都會(huì)造成對(duì)食管的刺激，長(zhǎng)期反復(fù)刺激作用會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致食管黏膜病變。研究發(fā)現(xiàn)某些食管病變，如食管賁門(mén)失弛緩癥、慢性食管炎、食管良性狹窄和食管黏膜白斑病等的食管癌發(fā)病率較高，表明慢性刺激所引起的慢性損傷和炎癥在食管癌的發(fā)病中起一定作用。
2.營(yíng)養(yǎng)因素和微量元素 近年來(lái)我國(guó)學(xué)者在一些食管癌防治現(xiàn)場(chǎng)做了大量營(yíng)養(yǎng)學(xué)調(diào)查及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)。
其中在河南林縣開(kāi)展的已歷時(shí)近14年的中美合作(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤所與美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI)研究項(xiàng)目—營(yíng)養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)已取得了一系列階段性成果，在國(guó)內(nèi)外產(chǎn)生了重大影響。研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)缺乏是食管癌高發(fā)區(qū)較為普遍現(xiàn)象，維生素A、C、E、核黃素、煙酸、動(dòng)物蛋白、脂肪、新鮮蔬菜、水果攝入量均較低。不少報(bào)道指出肉類(lèi)、蛋類(lèi)、蔬菜與水果的缺乏可增加患食管癌的危險(xiǎn)性。中美學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充富含高蛋白、維生素和礦物質(zhì)的飲食，可以保護(hù)機(jī)體，預(yù)防食管癌。試驗(yàn)表明新鮮蔬菜、水果、茶葉、維生素有抗突變作用，相對(duì)缺乏應(yīng)視為食管癌的危險(xiǎn)因素。晚近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用單純玉米飼料喂飼大鼠，可顯著提高甲基苯基亞硝胺的致癌率，提示營(yíng)養(yǎng)缺乏可提高食管上皮細(xì)胞對(duì)亞硝胺類(lèi)致癌物的敏感性。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)缺乏維生素A、C、E、核黃素均能促使食管發(fā)生病變，增強(qiáng)致癌物對(duì)食管的作用。深入分析發(fā)現(xiàn)維生素C可阻斷致癌性N-亞硝基化合物的合成，核黃素缺乏可明顯增加甲基芐基亞硝胺對(duì)大鼠食管癌的誘發(fā)率，并縮短其潛伏期。這進(jìn)一步揭示了維生素類(lèi)抗癌的機(jī)制。林縣的研究成果表明給高發(fā)區(qū)人群補(bǔ)充核黃素和煙酸復(fù)方營(yíng)養(yǎng)素可能降低食管癌的發(fā)病率。因此給高發(fā)區(qū)人群補(bǔ)充維生素可能是有效的預(yù)防措施。
微量元素與腫瘤的關(guān)系已愈來(lái)愈引起人們關(guān)注，調(diào)查證實(shí)食管癌高發(fā)區(qū)水及土壤中的鉬、硒、鈷、錳、鐵、鎳、鋅等微量元素含量偏低。鉬的缺乏目前受到更多重視，已被認(rèn)為是造成食管癌發(fā)病的因素，鉬在自然界含量較低，且分布不均勻。對(duì)一些高發(fā)區(qū)人群血清鉬檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其平均值為2.2～2.9ng/ml，明顯低于非高發(fā)區(qū)人群血清鉬的平均值(4.8～5.9ng/ml)。鉬是植物亞硝酸還原酶的成分，缺鉬可使環(huán)境及農(nóng)作物中亞硝酸鹽積聚，而施用鉬肥則可增加食物鉬含量，降低亞硝酸鹽含量，人對(duì)鉬的攝入量不足，還可影響一些酶的活性及生理功能，這可能也是導(dǎo)致食管癌發(fā)病率增高的原因之一。有的調(diào)查顯示食管癌高發(fā)區(qū)缺硒。硒經(jīng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的作用，對(duì)細(xì)胞膜的過(guò)氧化具有保護(hù)作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)及對(duì)癌的發(fā)生和生長(zhǎng)的抵抗力。有機(jī)硒缺乏雖不一定能直接引起食管癌，但可增加對(duì)致癌物質(zhì)的易感性。高發(fā)區(qū)人體及環(huán)境缺鋅的研究已有報(bào)導(dǎo)，鋅缺乏可導(dǎo)致免疫力下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鎘對(duì)小鼠食管和前胃有誘發(fā)癌瘤的作用，提示鎘可能是食管癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在林縣對(duì)食管上皮增生患者補(bǔ)充多種維生素礦物質(zhì)復(fù)方營(yíng)養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)可使上皮增生逆轉(zhuǎn)，癌變率均比對(duì)照組明顯下降，說(shuō)明食管癌的藥物阻斷二級(jí)預(yù)防已取得初步良好效果。
3.亞硝胺類(lèi)化合物 亞硝胺類(lèi)化合物是已被公認(rèn)的一種強(qiáng)致癌物質(zhì)?，F(xiàn)已證實(shí)約十多種亞硝胺能誘發(fā)動(dòng)物的食管癌，包括甲基芐基亞硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亞硝胺(NSAR)、亞硝基吡咯烷(NPyr)和亞硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亞硝胺(NAMBNA)等。亞硝胺及其前體物廣泛分布于環(huán)境中，通過(guò)飲水和食物進(jìn)入人體。其前體物在胃內(nèi)經(jīng)亞硝化而產(chǎn)生亞硝胺。近年研究發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)河南林縣、河北磁縣、涉縣、廣東汕頭、山西垣曲和陽(yáng)城的飲水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發(fā)區(qū)。據(jù)調(diào)查食管癌高發(fā)區(qū)林縣環(huán)境中檢測(cè)出7種揮發(fā)性亞硝胺，陽(yáng)性率高的有二甲基亞硝胺(64%)，二丙基亞硝胺(30%)和二乙基亞硝胺(24%)。還測(cè)出玉米面中含有非揮發(fā)性肌氨酸亞硝胺，蘿卜條中有脯氨酸亞硝胺。在林縣被污染食品中亞硝酸鹽和硝酸鹽含量均較高。二級(jí)胺和三級(jí)胺也廣泛分布在食物和環(huán)境中，在胃內(nèi)酸性條件下，胺類(lèi)和亞硝酸鹽很易結(jié)合產(chǎn)生亞硝胺。據(jù)報(bào)告食管癌高發(fā)區(qū)居民食霉變食物，其中含較多亞硝胺及前體物質(zhì)。霉菌不僅能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，且能分解食物蛋白質(zhì)增加二級(jí)胺含量，從而促進(jìn)亞硝胺的合成。陸士新在國(guó)際上首次報(bào)道不同食管癌死亡率地區(qū)居民從膳食中攝入不同量的亞硝胺，膳食中亞硝胺攝入量依次為：林縣(高發(fā))>濟(jì)源(中高發(fā))>禹縣(低發(fā))。結(jié)果表明：從膳食中攝入亞硝胺的量與食管癌的發(fā)病率成正相關(guān)。對(duì)林縣人群胃液中總的亞硝胺含量進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，男性胃液中其含量平均為24.93ppb，而女性為20.51ppb，男性高于女性18%，這和林縣食管癌發(fā)病率的男女比例吻合。林縣人胃液中亞硝胺的含量和受檢者食管上皮的病變、正常輕度增生、重度增生和癌變呈明顯正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，亞硝胺能誘發(fā)動(dòng)物食管癌，而阻斷胺類(lèi)的亞硝基化能預(yù)防食管癌的發(fā)生。林縣人群尿中發(fā)現(xiàn)的一種新亞硝基化合物—亞硝基異脯氨酸，可引起NIH3T3細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，接種裸鼠形成纖維肉瘤。近年來(lái)陸士新等應(yīng)用林縣環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的NMBzA與人胎兒食管上皮共同培養(yǎng)三周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時(shí)以NMBzA繼續(xù)喂飼裸鼠，結(jié)果在腸系膜上發(fā)生鱗癌，對(duì)照組裸鼠中無(wú)腫瘤。從NMBzA誘發(fā)的腫瘤組織提取DNA中發(fā)現(xiàn)存在AIu序列，結(jié)果證明誘發(fā)的腫瘤來(lái)源于人類(lèi)組織。這些結(jié)果首次證實(shí)亞硝胺能誘發(fā)人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供了直接證據(jù)。
酸菜是我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)林縣、山西陽(yáng)城、四川鹽亭、江蘇楊中等地的傳統(tǒng)食品，除含有被污染的一些真菌外，還發(fā)現(xiàn)含有微量的苯并α芘和亞硝胺，并含有一種名叫Roussin紅甲酯的亞硝基化合物。在林縣約55%的酸菜含有這種化合物，含量在1～5ppm間。實(shí)驗(yàn)表明，Roussin紅甲酯可使經(jīng)3-甲基膽蒽啟動(dòng)作用的C3H/10T1/2細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，涂抹小鼠皮膚后可使表皮增厚并降低皮脂腺數(shù)目，這種化合物可能是存在酸菜中的一種促癌物。多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，酸菜是既含真菌又含亞硝胺類(lèi)化合物的高發(fā)區(qū)發(fā)病因素之一。
4.真菌及病毒的作用
(1)真菌的作用：研究表明，我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)的發(fā)病與真菌性食管炎和真菌對(duì)食物的污染有關(guān)。通過(guò)多次對(duì)高發(fā)區(qū)林縣、陽(yáng)城、磁縣、鹽亭、南溴和新疆等地流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糧食、酸菜及霉變食物中某些真菌及其代謝物是食管癌的重要危險(xiǎn)因素。例如黃曲霉毒素B1的致癌作用已得到公認(rèn)。林縣食物常被串珠鐮刀菌、互隔交鏈孢霉、圓弧青霉、白地霉、黃曲霉等污染。這些真菌不僅能將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，還能分解蛋白質(zhì)，增加食物中胺含量，促進(jìn)亞硝胺的合成。霉變食物致癌作用已經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。用霉變的玉米面(含串珠鐮刀菌)誘發(fā)出了大鼠食管乳頭狀瘤、胃乳頭狀瘤以及食管磷癌，并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳頭狀瘤樣改變。林縣糧食中檢出的串珠鐮刀菌的含量和種類(lèi)數(shù)，較國(guó)內(nèi)外食管賁門(mén)癌低發(fā)區(qū)明顯為高，與食管賁門(mén)癌發(fā)病率呈正相關(guān)。目前已從鐮刀菌中分離鑒定出的真菌毒素包括雪腐鐮刀菌烯醇、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、3-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、15-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐鐮刀菌烯醇和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇在霉變玉米中含量最高。以此兩種毒素含量高的霉玉米按20%比例配成飲料喂飼小鼠，可以誘發(fā)出食管、前胃及腺胃增生性改變，提示此兩種毒素具有潛在致癌作用。進(jìn)一步證明鐮刀菌可能是高發(fā)區(qū)主要致癌真菌之一?；ジ艚绘滄呙挂彩墙陙?lái)研究較多的真菌?；ジ艚绘滄呙乖诤幽鲜彻馨?個(gè)高發(fā)縣糧食中的污染率(6.53%)高于3個(gè)低發(fā)縣(3.9%)。其含有的主要真菌毒素為互隔交鏈孢酚單甲醚(AME)和交鏈孢酚(AOH)?；ジ艚绘滄呙沟恼T變性和致瘤性主要與這兩種毒素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AME和AOH對(duì)TA102和E.Coli檢試菌有誘變作用，能誘發(fā)人羊膜FL細(xì)胞的USD和ZBS細(xì)胞、大鼠肝細(xì)胞的DNA單鏈斷裂。AME能干擾rRNA的轉(zhuǎn)錄活性，損傷人淋巴細(xì)胞DNA，誘發(fā)V79細(xì)胞突變，使NIH/3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的細(xì)胞能在軟瓊脂上生長(zhǎng)，接種BALB/C裸小鼠體內(nèi)具有成瘤性。AME和AOH能促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性，脂質(zhì)過(guò)氧化與細(xì)胞癌變有關(guān)。用AME或AOH分別在體外短期處理培養(yǎng)的人胚食管上皮，從中提取DNA，以此DNA轉(zhuǎn)染NIH-3T3細(xì)胞，細(xì)胞發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化細(xì)胞可在軟瓊脂上生長(zhǎng)并具有成瘤性。近年還證明AME或AOH處理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突變及擴(kuò)增，C-myc基因的激活和擴(kuò)增。AME和AOH誘發(fā)人胚食管上皮增生，后者還成功地誘發(fā)了食管鱗狀細(xì)胞癌。上述結(jié)果表明互隔交鏈孢霉在人食管癌病因?qū)W中起重要作用。有些研究表明圓弧青霉的提取物誘發(fā)小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核率與溶劑對(duì)照組相比有非常顯著差別(P<0.01)，呈明顯的量效相關(guān)性。誘變?cè)囼?yàn)提示圓弧青霉的代謝提取物能直接損傷遺傳基因DNA?？莶輻U菌DNA重組試驗(yàn)、UDs試驗(yàn)、DSL試驗(yàn)表明賀弧青霉確能產(chǎn)生誘變性物質(zhì)。以上結(jié)果提示霉菌是食管癌發(fā)病因素之一。
(2)病毒的作用：病毒在食管癌發(fā)病中的作用也引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。目前研究的病毒主要為人乳頭瘤狀病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous，EBV)。
①HPV：人類(lèi)乳頭瘤狀病毒感染與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系已被公認(rèn)。近年研究發(fā)現(xiàn)食管也是HPV感染的好發(fā)部位。據(jù)報(bào)道感染食管的HPV主要為6型、16型及18型，目前一些研究認(rèn)為HPV16型與食管鱗癌發(fā)生有關(guān)，HPV18型與腺癌發(fā)生有關(guān)。國(guó)內(nèi)對(duì)HPV16型研究較多，對(duì)食管癌及癌旁組織中HPV16 DNA檢測(cè)表明，癌及癌旁組織HPV16 DNA檢出率分別為60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常見(jiàn)現(xiàn)象，可能與食管癌發(fā)生有一定關(guān)系。HPV體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用，但HPV作用機(jī)理尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為HPV DNA可以整合進(jìn)食管癌組織DNA中，進(jìn)而引起基因異常參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。也有學(xué)者認(rèn)為HPV可能通過(guò)減少局部的淋巴細(xì)胞，破壞機(jī)體局部的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，并與其他致癌因素協(xié)同作用進(jìn)而導(dǎo)致食管癌的發(fā)生。但陸士新等運(yùn)用分子雜交和多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等方法未能在林縣食管癌及癌旁組織中檢出HPV DNA?？磥?lái)HPV與食管癌關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。
②EB病毒：EBV與癌的關(guān)系過(guò)去文獻(xiàn)主要集中在鼻咽癌上。與食管癌關(guān)系的報(bào)告尚不多見(jiàn)。國(guó)外Mori等發(fā)現(xiàn)食管癌中EB病毒陽(yáng)性率為3.3%，國(guó)內(nèi)吳名耀等發(fā)現(xiàn)食管癌：EBVLMP-1(潛在膜蛋白1)陽(yáng)性率為6.3%。EBV陽(yáng)性細(xì)胞可見(jiàn)胞漿疏松及空泡變性等形態(tài)學(xué)改變，這可能與EBV感染癌細(xì)胞所引起的反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于EBV陽(yáng)性率與EBV的病原性聯(lián)系，一般有2種假設(shè)：A.EBV感染發(fā)生在癌變之后，這種病人的黏膜上皮細(xì)胞EBV檢測(cè)往往呈陰性;B.EBV感染發(fā)生在癌變之前，并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所發(fā)現(xiàn)的病例陽(yáng)性率均較低，所以EBV與食管癌之間聯(lián)系，尚待進(jìn)一步研究。
5.遺傳因素 大量的研究表明癌癥都是各種環(huán)境因素對(duì)具有不同遺傳素質(zhì)的個(gè)體長(zhǎng)期反復(fù)作用的結(jié)果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例顯著高于對(duì)照組，提示食管癌發(fā)病存在遺傳傾向，遺傳因素可能是發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，眾多證據(jù)表明正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化要涉及遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)控制方面的改變，從上一代遺傳下去的并非是腫瘤本身，而是對(duì)腫瘤的易感性。這種腫瘤易感性的本質(zhì)可能是患者體內(nèi)DNA結(jié)構(gòu)異常或復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)錯(cuò)誤引起，或是與致癌物質(zhì)活化，無(wú)害化所需酶活力減弱或喪失有關(guān)，也可能是先天性或后天獲得性染色體畸變或某些免疫遺傳缺陷的結(jié)果。有人觀察到高發(fā)家族成員的染色體畸變率顯著高于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)表明高發(fā)家族成員淋巴細(xì)胞更易發(fā)生姊妹染色體互換(SCE)，并且在其染色體上已發(fā)現(xiàn)了可能的特有脆性部位，如1p13-p36和4q21-q31等，這些位點(diǎn)在食管癌發(fā)生中可能起某些重要的協(xié)同作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌的家族易感性與家族性免疫缺陷有關(guān)，有癌家族史的食管癌患者及其親屬，某些免疫功能明顯低于無(wú)癌家族的對(duì)照組，而且患者與其親屬多有類(lèi)似的免疫功能缺陷。至于這種免疫功能紊亂是遺傳抑或是環(huán)境因素所致，尚有待進(jìn)一步研究。
6.食管癌基因的研究
(1)癌基因：對(duì)食管癌組織和癌旁上皮組織的DNA進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)C-mye，EGFR基因的擴(kuò)增或表達(dá)增強(qiáng)。從中國(guó)、意大利和法國(guó)的食管癌高發(fā)區(qū)獲得的食管標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，32%的病例有cyclin D基因擴(kuò)增，63%的病例有cyclin D mRNA過(guò)度表達(dá)。其他表達(dá)增強(qiáng)的還有Int-1、HER-1基因等，這些癌基因的高表達(dá)及過(guò)度擴(kuò)增可能與食管癌的發(fā)生有關(guān)。
(2)抑癌基因：約1/3食管癌及癌旁組織中存在Rb基因結(jié)構(gòu)異常如片段完全或部分丟失。約10%～70%食管癌存在p53基因突變，突變多集中在第5～9外顯子，而p53基因丟失的檢出率為43%～52%。食管癌APC、MCC基因的丟失率分別為50%和58%，其中腺癌的丟失率似乎高于鱗狀細(xì)胞癌，DCC基因的丟失率為33%。而p16基因純合丟失率為16.7%，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。
(3)候選抑癌基因：最近陸士新等應(yīng)用mRNA差異PCR顯示技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)人食管癌相關(guān)基因cDNA片段，分別命名為ECRG1～ECRG4，經(jīng)過(guò)克隆和鑒定，確認(rèn)ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相關(guān)的候選抑癌基因，它們與食管癌的發(fā)生發(fā)展可能有關(guān)。
NMBzA與基因異常：研究環(huán)境致癌物與癌基因激活和抑癌基因失活的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，NMBzA可導(dǎo)致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的擴(kuò)增或高表達(dá)，并能導(dǎo)致抑癌基因Rb、APC和MCC突變或缺失。這些提示化學(xué)致癌物NMBzA在癌變的啟動(dòng)階段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌變的原因而不是結(jié)果。
近年的研究應(yīng)用林縣環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的甲基芐基亞硝胺(MBNA)與人胎兒食管上皮共同培養(yǎng)3周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時(shí)繼續(xù)喂裸鼠MBNA，結(jié)果在腸系膜上發(fā)生鱗癌，食管無(wú)腫瘤，對(duì)照組裸鼠中無(wú)腫瘤。誘發(fā)腫瘤之DNA與人特殊重復(fù)序列一Alu序列進(jìn)行核酸雜交，在誘發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)存在Alu序列，證明該腫瘤源于人類(lèi)組織。實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)亞硝胺能誘發(fā)人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供直接證據(jù)。
以上資料提示人食管癌的發(fā)生是多因素、多階段與多種癌基因作用的結(jié)果。