(一)異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)

　　MLD又稱為腦硫脂沉積病(sulfatidosis)，常染色體隱性遺傳，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。由于編碼溶酶體芳基硫酸脂酶A(arylsulfatase A，ASA)的基因MLD突變所引致，MLD位于22q13.33，其突變種類較多;大致可分為兩組：I型突變的患者不能產(chǎn)生具有活力的ASA，其培養(yǎng)細胞中無ASA活性可測得;A型突變患者則可合成少量具有活力的ASA?；颊叩谋硇腿Q于其基因突變的種類：I型突變的純合子或具2個不同I型突變者在臨床上表現(xiàn)為晚期嬰兒型;具有I型和A型突變各一者為青、少年型;而2個突變均為A型時，則呈現(xiàn)為成年型。少數(shù)本病患者，特別是青少年型的發(fā)病不是由于MLD突變所致，其ASA活力正常，這是由于患者缺少一種溶酶體蛋白，硫酸腦苷酯激活因子(SAP1)所造成的。這類患者亦稱為"激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良"。

　　按起病年齡及臨床征象， MLD可分為晚嬰型、幼年型和成年型3型。

　　晚嬰型最多見，占全部病例的60%～70%，其發(fā)病率約為1/4萬，初生時正常，85%發(fā)病前已能正常行走。多在2歲左右起病。早期步態(tài)異常，共濟失調(diào)，斜視，肌張力低下，自主運動減少，腱反射引不出，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。后者是由于末梢神經(jīng)受累之故。中期智力減退、反應(yīng)減少、語言消失、病理反射陽性、不注視、瞳孔對光反應(yīng)遲鈍、可有視神經(jīng)萎縮。晚期呈去大腦強直體位，偶有抽搐發(fā)作。有球麻痹征。病程持續(xù)進展，多在4～8歲間死于間發(fā)感染。

　　晚發(fā)型(青少年型和成人型)發(fā)病年齡自3～10歲至青春期、甚至成人期不等，臨床表現(xiàn)不一。起病時也以進行性行走困難為主，伴有腱反射減退、神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低等外周神經(jīng)受累表現(xiàn);發(fā)病年齡較晚的青少年或成年人常先有學習或工作成績下降、行為異常、認知障礙等，然后才出現(xiàn)共濟失調(diào)等動作異常和錐體束征。本型病程約為5～10年。

　　本病的確診依據(jù)是ASA活力檢測，但在少數(shù)有典型癥狀而ASA活力正常情況時，則應(yīng)考慮激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的可能性。

　　本病患者在癥狀尚未出現(xiàn)以前可考慮進行骨髓移植，以延緩或終止病情發(fā)展;對神經(jīng)系統(tǒng)已有廣泛病變者尚無滿意治療方法。

　　(二)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

　　腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良在遺傳方式上可分兩種類型。一種是較多見的X連鎖遺傳(X-linked adrenoleukodystrophy，XLALD或簡稱ALD);另一種是常染色體隱性遺傳，發(fā)生于新生兒，稱為新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。

　　腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診斷依靠以下檢查：①CT和MRI;②電生理檢查，兒童ALD早期誘發(fā)電位和神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。成人AMN時神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦干聽覺誘發(fā)電位有異常;③腦脊液，ALD大多正常，可有蛋白和細胞數(shù)稍增高。NALD常見腦脊液蛋白增高;④血漿和皮膚成纖維細胞中VLCFA增高，特別是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加，有診斷意義;⑤在發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的阿狄森氏危象時，血中皮質(zhì)醇減低，在不發(fā)生危象時， ACTH刺激試驗也能發(fā)現(xiàn)腎上腺代償儲備減少。對于男性Addison病，即使未見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也應(yīng)檢測VLCFA，以免漏診。

　　1.ALD 病理特點是中樞神經(jīng)進行性脫髓鞘以及/或腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良;生化代謝特點是血漿中極長鏈脂肪酸異常增高;細胞中過氧化物酶體有結(jié)構(gòu)的或酶活性缺陷，故屬于過氧化物酶體病(peroxisomal diseases)。ALD臨床分為六個類型(表2)：1)兒童腦型;2)青春期腦型;3)成人腦型;4)腎上腺脊髓神經(jīng)病型;5)Addison病型;6)無癥狀型。雜合子女性也可出現(xiàn)癥狀，約20%~30%可以發(fā)展成類似AMN綜合征，但病情較輕，發(fā)病較晚，很少見腎上腺質(zhì)皮質(zhì)功能不全。在我科報告的29例中，22例兒童腦型、4例青春期腦型、1例腎上腺脊髓神經(jīng)病型、1例Addison病型和1例無癥狀型。

　　激素替代治療對ALD患者腎上腺素皮質(zhì)功能不全有效，但不能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。飲食治療結(jié)合服用Lorenzo油，能使血漿中的C26：O水平降為正常。盡管生化改變令人鼓舞，但臨床效果卻不理想。骨髓或臍血干細胞移植主要適應(yīng)于影像學異常明顯而神經(jīng)癥候輕度的腦型患兒，可以重建酶活性，改善臨床癥狀，能持久提高認知功能，改善腦磁共振和波譜分析異常程度。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價格昂貴，供體困難，隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無癥狀A(yù)LD的早期檢出，骨髓移植可望有很好的治療前景。對癥治療也很重要，包括功能鍛煉、調(diào)節(jié)肌張力和支持延髓功能，鼻飼喂養(yǎng)加強營養(yǎng)，止驚等。

　　2.NALD 病理改變嚴重，腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，灰質(zhì)亦有輕度變性?？梢姾惖木奘杉毎?。腎上腺皮質(zhì)萎縮，胞漿內(nèi)有板層狀包涵體。患兒肝細胞過氧化物酶體的數(shù)目和體積減少。肝大，膽道發(fā)育不良。新生兒期首發(fā)癥狀為肌張力減低，驚厥，發(fā)育遲緩?？捎袃?nèi)疵贅皮、顏面中部發(fā)育不良、上瞼下垂等?？捎懈未?。常見白內(nèi)障礙、眼震、色素性視網(wǎng)膜病。多數(shù)病兒在1歲內(nèi)可有一定程度的發(fā)育進步，但以后發(fā)育倒退，進行性痙攣性癱瘓，震顫，共濟失調(diào)，聽覺和視覺障礙。有的可見腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀。多在5歲以內(nèi)死亡。腦脊液常見蛋白增高。診斷靠生化檢查。血漿和成纖維細胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，六氫吡啶羧酸增多，縮醛磷酸(plasmalogen)減少。在臨床上應(yīng)與腦肝腎綜合征(Zellweger病)相鑒別。后者也是常染色體隱性遺傳的過氧化物酶體病，但病情更嚴重，顱面畸形明顯，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，有肝硬化，多發(fā)性微小腎囊腫，多在一歲以內(nèi)死亡。

　　(三)球形細胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(globoid cell leukodystrophy)

　　球形細胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(globoid cell leukodystrophy)又名Krabbe氏病，是常染色體隱性遺傳病，致病基因位于14q31。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是髓鞘的重要成分，由于酶的缺乏而髓鞘不能代謝更新，因而神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的脫髓鞘，腦白質(zhì)出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細胞。

　　本病的嬰兒型較多見，3～6個月起病，開始有肌張力減低，易激惹，發(fā)育遲緩，對聲、光、觸等刺激敏感。以后肌張力增高，腱反射亢進，有病理反射。末梢神經(jīng)受累時，則腱反射減低或消失。智力很快減退，常有癲癇發(fā)作。視神經(jīng)萎縮、眼震、不規(guī)則發(fā)熱也是本病特點。有時有腦積水。肝、脾不大。病程進展較快，最后呈去大腦強直狀態(tài)，對外界反應(yīng)完全消失，常在2歲以內(nèi)因感染或球麻痹而死亡。晚發(fā)型多在2～5歲起病，主要表現(xiàn)為偏癱、共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮，以后出現(xiàn)癡呆、癲癇發(fā)作。多在3～8歲間死亡。

　　實驗室檢查可見腦脊液蛋白增高。電泳可見白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白減低。晚發(fā)型腦脊液多為正?；騼H見輕度蛋白增多。神經(jīng)影像學檢查可見腦的對稱性白質(zhì)病變，晚期可見腦萎縮，腦室擴大。末梢神經(jīng)傳導(dǎo)速度在嬰兒型均有明顯延緩，在晚發(fā)型改變不明顯。

　　本病確診依據(jù)白細胞或皮膚成纖維細胞的酶活性測定。雜合子的酶活性在正常與患者之間?？蛇M行產(chǎn)前診斷。

　　本病治療無特異方法，主要是支持療法和對癥處理。溶酶體酶替代療法和骨髓移植療效尚未得到廣泛認可，但已有成功病例。

　　(四)其他

　　1.Peizaeus-Merzbacher病(PMD) 是X連鎖遺傳的進行性髓鞘生成不良，可能與(含)蛋白脂類蛋白(proteolipid protein，PLP)的代謝異常有關(guān)，致病基因位于Xq22。病理改變主要是腦白質(zhì)廣泛髓鞘缺乏。以前將本病列入嗜蘇丹腦白質(zhì)營養(yǎng)不良范疇，現(xiàn)認為本病時腦白質(zhì)很少有嗜蘇丹物質(zhì)。嬰兒期起病，生后不久可有非節(jié)律的、飄動不定的眼震，發(fā)育落后。病程約數(shù)年至數(shù)十年，逐漸進展?？捎行∧X性共濟失調(diào)，視神經(jīng)萎縮，智力落后，不自主運動，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。腦脊液正常。本病亦有其他類型，有的在出生時即發(fā)病，很快惡化、死亡;有的為中間類型。診斷根據(jù)臨床特點及家族史。無有效的治療方法。

　　2.Canavan病 可能是常染色體隱性遺傳，病理改變主要見于腦白質(zhì)，充滿含有液體的囊性空隙，似海綿狀，故也稱中樞神經(jīng)海綿樣變性。未見髓鞘的分解產(chǎn)物，故本病不是原發(fā)性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。腦白質(zhì)二己糖神經(jīng)酰胺增多，末梢神經(jīng)有軸突變性。血漿和尿中N-乙酰天冬氨酸增多。成纖維細胞有天冬氨酸?；D(zhuǎn)移酶(aspartoacylase)缺乏，推測腦內(nèi)也有該酶缺乏，故認為本病與以前報道的N-天冬氨酸尿癥(N-aspartic aciduria)可能是同一病種?；純撼跎鷷r正常，生后2～4個月開始出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩，肌張力低下，視神經(jīng)萎縮。生后6個月開始有明顯的進行性頭圍增大。以后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，進行性肌張力增高，對聲、光、觸覺刺激可出現(xiàn)角弓反張。可有舞蹈手足徐動。腦脊液正常。多在5歲以內(nèi)死亡。有些嚴重病例在初生時即有肌弛緩，吸吮和吞咽困難，于數(shù)周內(nèi)死亡。也有的起病晚，在5歲以后，表現(xiàn)為進行性癡呆，視神經(jīng)萎縮，小腦征，錐體束征。診斷根據(jù)進行性神經(jīng)功能衰退，巨頭，視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，可考慮本病。CT和MRI可見腦白質(zhì)有囊樣改變。生化檢查可見尿中N-乙酰天冬氨酸增多。本病無有效治療方法。

　　3.Alexander病 病因尚不明，無特效治療。嬰兒期起病，巨頭，智力倒退，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。有的病例在兒童期或成年起病。CT檢查可見白質(zhì)彌漫性低密度，額部為著。MRI檢查見額部為主的長T1、長T2異常信號，雙側(cè)病變彌漫，基本對稱。

　　此外，線粒體病、氨基酸病、有機酸病等遺傳代謝病均可伴有腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的病理-臨床特點，一般同時具有相應(yīng)疾病的顯著特征。