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小兒結(jié)核病

在確定治療原則和選擇療法之前,應(yīng)確定肺結(jié)核病的類型和現(xiàn)階段病灶進(jìn)展及活動(dòng)情況,并檢查肺以外身體其他部位有無活動(dòng)性結(jié)核病的存在。在治療過程中應(yīng)定期復(fù)查隨訪。小兒結(jié)核病程中宜避免并發(fā)各種傳染病,尤其以防治麻疹和百日咳為最重要。
兒童結(jié)核病的治療有下列主要方法:
1、全身療法 在全身療法的基礎(chǔ)上充分調(diào)動(dòng)小兒身體抗病的能力,使特效的抗結(jié)核藥物更好地發(fā)揮抗菌作用。首先應(yīng)注意合理的營養(yǎng)和休息,選用富含蛋白質(zhì)和維生素的食物,其中以維生素A及C尤為重要。患兒應(yīng)居住在空氣流通、陽光充足的室內(nèi)。嚴(yán)重的結(jié)核病型有發(fā)熱等中毒癥狀及高度衰弱者應(yīng)臥床休息。病情較輕者,可根據(jù)具體情況作適當(dāng)?shù)氖覂?nèi)、室外活動(dòng)。
2、抗結(jié)核化學(xué)藥物治療(簡稱化療)自從1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素及異煙肼于1950年合成和廣泛使用以后,化療已取得了重大進(jìn)展,使結(jié)核病人的療效大大提高。到目前為止,較常用的抗結(jié)核藥物有12種,其中屬抗生素者6種即鏈霉素、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素、環(huán)絲氨酸及利福平,前4種為注射用;屬化學(xué)制劑6種即異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、1314-TH和1321-TH、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及氨硫脲。
(1)抗結(jié)核藥物的抗菌作用:取決于以下因素。
1)病變中結(jié)核桿菌的的代謝狀態(tài):病變中結(jié)核桿菌群可分為兩大類:繁殖菌(dividing bacilli)指代謝旺盛、繁殖活躍的結(jié)核桿菌,能被殺菌藥如異煙肼、利福平及鏈霉素殺死。持存菌或頑固菌(Persisting bacilli)包括兩種菌群即閉合式干酪病灶內(nèi)代謝緩慢偶爾代謝突然旺盛分裂繁殖的結(jié)核桿菌和巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中繁殖受抑制的結(jié)核桿菌,對(duì)前者利福平和異煙肼有殺菌作用,對(duì)后者吡嗪酰胺有特效。
2)藥物濃度:一般認(rèn)為抗結(jié)核藥物濃度達(dá)到試管內(nèi)最小抑菌濃度(MIC)的10倍以上時(shí)才能起到殺菌作用。如在10倍以下則只能起到抑菌作用。
由于異煙肼及利福平有較強(qiáng)的滲透力,在細(xì)胞內(nèi)、外濃度都可達(dá)到MIC10倍以上。兩藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)外生長繁殖的細(xì)菌都可殺死,而且對(duì)干酪病灶內(nèi)代謝緩慢的細(xì)菌也有一定的滅菌作用,故稱為全殺菌藥。鏈霉素在細(xì)胞外濃度可達(dá)MIC10倍以上,同時(shí)細(xì)胞外環(huán)境呈中性或偏堿時(shí),適于鏈霉素發(fā)揮作用。所以鏈霉素可殺死細(xì)胞外繁殖活躍的細(xì)菌。而吡嗪酰胺在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)MIC10倍以上,細(xì)胞內(nèi)環(huán)境偏酸時(shí)適于其發(fā)揮作用,所以吡嗪酰胺能對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌起殺菌作用。此二者稱作半殺菌藥。其他藥物屬抑菌藥,在細(xì)胞內(nèi)外都不能達(dá)到MIC的10倍,它們只能抑制結(jié)核菌生長而不能殺死,主要靠機(jī)體免疫力發(fā)揮作用,緩慢地將結(jié)核桿菌清除。
(2)抗結(jié)核藥物的分類:1975年第13屆國際防癆會(huì)議根據(jù)下列4點(diǎn):①用藥后血濃度與該藥最小抑菌濃度的比值;②野生分支桿菌群中耐藥菌(自然耐藥變異)率;③藥物的治療劑量與產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的比值;④病人對(duì)藥物的耐受程度,將抗結(jié)核藥物按優(yōu)劣順序分為甲、乙、丙3類:
甲類藥物:有異煙肼及利福平。
乙類藥物:有鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、卡那霉毒、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、紫霉素和卷須霉素。
丙類藥物:有對(duì)氨基水楊酸鈉和氨硫脲。
由臨床經(jīng)驗(yàn)證明,小兒結(jié)核病化學(xué)療法的效果良好。根據(jù)藥物的療效及毒性反應(yīng)大小,對(duì)抗結(jié)核藥物的評(píng)價(jià)如下:①一等一級(jí),為異煙肼和利福平;一等二級(jí),為鏈霉素、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺和乙胺丁醇。②二等,為對(duì)氨基水楊酸鈉、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素及環(huán)絲氨酸。③三等為氨硫脲。
(3)化學(xué)療法治療原則:
1)早期治療:可將生長繁殖活躍的結(jié)核桿菌一舉消滅,且病變組織易于修復(fù),不留任何后遺癥。
2)足夠劑量:可發(fā)揮最大限度的殺菌或抑菌作用,又使患兒能夠耐受。
3)規(guī)律用藥:不讓已被抑制的結(jié)核桿菌再度活躍繁殖,且可防止耐藥菌的產(chǎn)生。
4)足夠療程:堅(jiān)持足夠長的療程才可消滅頑固菌,防止惡化及復(fù)發(fā)。
5)聯(lián)合用藥:目的在于防止結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性。必須選用有協(xié)同作用的藥物。
6)分段治療:不論傳統(tǒng)療程(一般12~24月)或短程療法(6~9月)均可分為強(qiáng)化階段和鞏固階段。
(4)主要的抗結(jié)核藥物:
1)異煙肼(isonicotinyl hydrazide,rimifon,INH):具有殺菌力強(qiáng),劑量小,毒性小,口服方便,能長期服用及價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn),為小兒結(jié)核病的首選藥物。INH最低抑菌濃度為0.02~0.05μg/ml。人體中的有效血濃度為0.3~0.6μg/ml。對(duì)細(xì)胞外生長繁殖活躍的結(jié)核桿菌和干酪性病灶內(nèi)代謝緩慢的頑固菌均有殺菌作用。利用14C標(biāo)記的INH測定證明藥物可在肺、肝、脾、腎、腦、胃腸道、肌肉、皮膚、唾液、乳汁、胸水和腦脊液中出現(xiàn),在肺組織內(nèi)較血漿內(nèi)濃度高且持久,并能滲透到干酪性病灶中。在正常腦脊液中其濃度僅為血中濃度的1/5,但在患結(jié)核性腦膜炎時(shí)1次口服INH3~5mg/kg,1~2小時(shí)后血高峰濃度可達(dá)5μg/ml,腦脊液濃度與血漿中相仿。24小時(shí)內(nèi)約有70%從尿中排出。由于INH在人體通過肝臟的乙?;鴾缁?,可按其滅活的速度分為快滅活型(快代謝型)、中型及慢型。小兒多屬快型,年齡愈小快型愈多見。一般說來,較大兒童可用10~15mg/(kg·d),嬰幼兒可用15~20mg/(kg·d),療程1~2年。全日量一次頓服,目前認(rèn)為頓服造成較短時(shí)間的高峰濃度比分次服藥在較長時(shí)間內(nèi)維持較低濃度的效果更好。INH與對(duì)氨基水楊酸(PAS)合用,后者和INH在肝中競爭乙?;瑥亩岣逫NH血濃度,且毒性反應(yīng)較輕,主要是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用如腱反射亢進(jìn)、肌肉顫搐、失眠、不安、頭暈、精神過敏等,有時(shí)可發(fā)生較重的精神癥狀、周圍神經(jīng)炎、抽搐及誘發(fā)癲癇。偶能引起心悸、便秘、血尿、尿潴留、肝功能障礙甚至黃疸等,異煙肼是短程化療主要藥物。
2)利福平(rifampicin,RFP):為半合成的抗生素,于1966年開始試用于臨床,公認(rèn)為耐藥菌感染的最好藥物。最低抑菌濃度為0.01~0.5μg/ml。利福平和INH及乙胺丁醇有協(xié)同作用而且可延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平不但對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外生長繁殖的結(jié)核菌都有殺菌作用,而且對(duì)代謝緩慢的細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌也有殺滅作用。因此是短程化療的首選藥物。利福平對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌及一些病毒均有一定的抑制作用。由胃腸道吸收迅速,口服后2小時(shí)內(nèi)高峰濃度達(dá)6~7μg/ml,在組織中分布廣泛,在肝、腎、肺、軟組織有較高濃度。主要由膽汁排入腸,未變化的利福平重吸收入肝腸循環(huán),而使血中持久地保持較高濃度,可達(dá)8~12小時(shí)之久。甚至12~24小時(shí)仍有抑菌作用。腦脊液濃度相當(dāng)于血濃度的20%左右。利福平及其代謝產(chǎn)物呈桔紅色,因而尿、眼淚和汗液可呈桔紅色。劑量10~15mg/(kg·d),清晨空腹1次口服,療程6~12月。和INH合用時(shí)劑量宜偏小,不超過10mg/(kg·d),副作用表現(xiàn)為胃腸道障礙及肝功能損害,尤以并用較大劑量INH時(shí)更常見。北京兒童醫(yī)院觀察55例結(jié)核性腦膜炎患兒合用INH及利福平治療,約40%有轉(zhuǎn)氨酶升高,有7%合并黃疸,但屬可逆性。其他副作用有血液系統(tǒng)改變,如白細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血、嗜酸細(xì)胞增多、皮疹;偶見中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、腎功能衰竭、急性胰腺炎、過敏性休克等。大劑量間歇療法可引起流感樣反應(yīng)。
3)鏈霉素(streptomycin,SM):在體內(nèi)和體外都有明顯的抑制結(jié)核桿菌生長的作用,最低抑菌濃度為0.5~8μg/ml。高濃度時(shí)有殺菌作用。不易穿過細(xì)胞膜和不能在細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境起作用,只能殺死細(xì)胞外如浸潤灶和空洞內(nèi)的結(jié)核菌,故稱半殺菌藥。最適用于急性粟粒結(jié)核和浸潤性或空洞型肺結(jié)核,其滲透能力差,雖能滲透入結(jié)核性腦膜炎患兒的腦脊液中,但不能達(dá)到發(fā)生療效的濃度。肌內(nèi)注射1小時(shí)后血液濃度達(dá)最高峰,一次劑量15mg/kg致高峰濃度為40μg/ml。血中半衰期約5小時(shí)。可滲入胸膜及腹膜腔。劑量20~30mg/(kg·d),不超過0.75g/d,每天1次肌內(nèi)注射,1~2月后改為隔日1次。療程按病型及發(fā)展情況而定,一般為2~3個(gè)月,又可靜脈點(diǎn)滴,劑量10~20mg/(kg·d),加于5%葡萄糖液中,用于嚴(yán)重血行播散患兒。為延緩耐藥性的產(chǎn)生和促進(jìn)協(xié)同作用,常與INH、RFP或PAS合并使用。鏈霉素毒性主要是對(duì)第8顱神經(jīng)的損害而引起耳聾、暈眩、惡心等癥狀。其次有口唇及四肢麻木、皮疹、血中嗜酸粒細(xì)胞增多等。此外尚可有腎損害、中性白細(xì)胞減少、口炎、發(fā)熱、共濟(jì)失調(diào)等,但不多見。
4)吡嗪酰胺(pyrazinamidum,PZA):在酸性環(huán)境中抑菌作用強(qiáng),如在pH5.5的培養(yǎng)基中最低抑菌濃度為20μg/ml,而在中性及堿性培養(yǎng)基中沒有抑制作用。在細(xì)胞內(nèi)為酸性環(huán)境,本藥可達(dá)10倍最低抑菌濃度以上的濃度,故能殺死細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌。細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌常為日后復(fù)發(fā)之根源,吡嗪酰胺能殺滅細(xì)胞內(nèi)持存菌,因此近年來在治療中的地位大大提高。口服后吸收良好,2小時(shí)后達(dá)高峰濃度,劑量20~25mg/(kg·d)時(shí)血濃度約為30~50μg/ml??蓮V泛地分布于全身,也容易滲透入腦脊液。經(jīng)腎臟排泄。單獨(dú)用容易產(chǎn)生耐藥性。臨床上可用于耐第一線藥物的病人。劑量20~30mg/(kg·d),分3~4次口服,療程3~6月。是短程化療的主要藥物之一。毒性反應(yīng)主要為肝臟損害,此外可見食欲減退及胃腸不適、血清尿酸增高和關(guān)節(jié)疼痛,偶可見發(fā)熱、皮疹及感覺過敏等反應(yīng)。目前認(rèn)為上述劑量與INH和RFP合用2個(gè)月不會(huì)致肝毒性反應(yīng)增加。
5)乙硫異煙胺(ethionamidum,1314TH):是INH的衍生物,體外最低抑菌濃度為1~5μg/ml。口服易吸收,口服0.5g3小時(shí)后血中濃度可達(dá)7μg/ml,較易滲透到腦脊液中。劑量10~15mg/(kg·d),分2~3次口服,療程3~6個(gè)月。副作用主要是胃腸道反應(yīng),表現(xiàn)為惡心、嘔吐及食欲減退。此外可有肝功能損害,周圍神經(jīng)炎、痤瘡、口炎等。丙硫異煙胺1321-TH療效相似,但胃腸道反應(yīng)較輕。
6)乙胺丁醇(ethambutol,EB):體外最低抑菌濃度1~5μg/ml,對(duì)某些非典型抗酸桿菌亦有抑菌效果。口服一次劑量15mg/kg后2~4小時(shí)血高峰濃度達(dá)4μg/ml,血中半衰期約4小時(shí)。正常情況下滲入腦脊液量不多。但腦膜炎時(shí)腦脊液中藥物濃度有所增高,但口服25mg/kg一劑量后不過1~2μg/ml左右。主要由尿排泄。劑量為15~25mg/(kg·d),分2次口服,療程1/2~1年。多與RFP、INH、SM、PZA合用。因?qū)僖志幑什粏为?dú)使用,而多用來延緩耐藥的產(chǎn)生。毒性較輕,與劑量有關(guān)。過去劑量為40~50mg/(kg·d)時(shí)發(fā)現(xiàn)副作用多且嚴(yán)重,后減量為15~25mg/(kg·d)副作用顯著減少。毒性反應(yīng)主要為視神經(jīng)損傷,表現(xiàn)為球后視神經(jīng)炎,視力障礙,對(duì)紅、綠顏色分辨能力減退,視野縮小,停藥后可恢復(fù)。其他副作用有胃腸道障礙,偶可引起過敏反應(yīng)及肝功損害。治療期間應(yīng)定期檢查視野和視力。
7)對(duì)氨基水楊酸鈉(para-aminosalicylicaeid,PAS):無殺菌作用,只能抑制結(jié)核桿菌生長且抑菌能力低。抑菌濃度一般為1~10μg/ml。主要為與INH或鏈霉素合并使用以延緩耐藥性的產(chǎn)生和增強(qiáng)療效。劑量約150~200mg/(kg·d),每天總量不超過8g,分3~4次飯后半小時(shí)服。療程一般為6個(gè)月。此外,又可靜脈滴注,劑量2~8g/d,用新鮮溶液緩慢滴入。藥物反應(yīng)多屬于胃腸道癥狀,如惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹和腹瀉等,有時(shí)可見皮疹。其他毒性反應(yīng)如腎臟刺激癥狀、造血系統(tǒng)障礙、肝腫大、黃疸、甲狀腺腫大、嗜酸細(xì)胞性肺炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎等,都屬罕見。近年來PAS已被乙胺丁醇代替。
8)卡那霉素(kanamycin,KM):最低抑菌濃度為2~25μg/ml。療效不如SM,但耐SM的結(jié)核桿菌對(duì)卡那霉素仍敏感,因此對(duì)SM耐藥患兒可換用卡那霉素。本藥可滲透到胸水中,而進(jìn)入正常腦脊液中甚少。只有當(dāng)腦膜有炎癥時(shí),腦脊液中藥物濃度可較正常時(shí)提高1倍。劑量15mg/(kg·d),1次肌注,療程1~2月。副作用約為SM的2倍。主要為對(duì)第8顱神經(jīng)損害,可出現(xiàn)聽力減退以至耳聾。對(duì)腎臟亦有一定損害,表現(xiàn)在尿中出現(xiàn)蛋白及管型。靜脈滴注可引起血栓性靜脈炎,故慎用。
9)氨硫脲(thiacetazonum,TB1):最低抑菌濃度為1μg/ml。氨硫脲對(duì)淋巴結(jié)核及粘膜損害如喉結(jié)核、支氣管結(jié)核、腸結(jié)核及膀胱結(jié)核效果較好。不適用于粟粒結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等重癥病人。近年來國外對(duì)此藥有重新評(píng)價(jià),大量報(bào)導(dǎo)指出,如用量適當(dāng),毒性并非很大,且價(jià)格低廉。劑量宜偏小,尤其在開始時(shí),如無任何反應(yīng)可逐漸加量至2mg/(kg·d)。小兒全天劑量多不超過75mg,療程3~6月,副作用有食欲不振、惡心、嘔吐及肝腎功能損害。較重的副作用為造血系統(tǒng)反應(yīng),如粒性白細(xì)胞減少、紫癜、溶血性貧血等。此外偶見過敏反應(yīng)如皮疹及剝脫性皮炎等。
10)環(huán)絲氨酸(cycloserinum):最低抑菌濃度為3~10μg/ml,耐藥性產(chǎn)生較慢為其優(yōu)點(diǎn),口服吸收良好,在血液中濃度較高,持續(xù)時(shí)間較長,可廣泛分布于全身組織及體液、腦脊液中,濃度與血濃度近似。可與INH合用,由于本藥有效劑量與中毒劑量甚接近,副作用較大,而較少應(yīng)用。劑量10mg/(kg·d),分2次口服,全天最大量不超過0.5g。副作用主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀為主,表現(xiàn)為頭暈、頭痛、嗜睡、興奮、失眠、震顫、精神抑郁、記憶力減退,甚至驚厥及精神失常,故有癲癇及精神病史者禁忌使用。兒科較少用。
11)紫霉素(viomycin):抑菌濃度為2~10μg/ml。單用本藥產(chǎn)生耐藥性快,紫霉素肌注后可分布于全身組織及體液,腦脊液及胸、腹水中濃度可接近血濃度。劑量10~20mg/(kg·d)。1日量不超過0.5g,肌內(nèi)注射每日或隔日注射1次,或30mg/kg每周注射2次。毒性較大,常見第8顱神經(jīng)損害,表現(xiàn)為眩暈及聽力減退。腎損害表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)蛋白及管型。其他有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多、電解質(zhì)紊亂等。兒科極少應(yīng)用。
12)卷須霉素(capreomycin):最低抑菌濃度為1~8μg/ml。和卡那霉素、紫霉素間有交叉耐藥性。肌注后吸收較快,約1~2小時(shí)達(dá)血液高峰濃度,并可分布于全身組織。劑量15mg/(kg·d),肌注,1日1次,2月后改為1周2次,療程2~4月。副作用為聽力障礙、耳鳴、腎損害、嗜酸細(xì)胞增多、發(fā)熱及皮疹等。其副作用表現(xiàn)種類和嚴(yán)重程度以及發(fā)生頻率大致與SM同。本藥在小兒極少應(yīng)用。
任何年齡的小兒當(dāng)有活動(dòng)性結(jié)核病變時(shí),均須用抗癆藥物治療。雖有不少患兒在治療過程中出現(xiàn)病灶擴(kuò)大現(xiàn)象,但癥狀并不加重,不能作為停止治療的指征。繼續(xù)治療終可治愈。
3、激素療法 腎上腺皮質(zhì)激素可以減輕中毒癥狀,降低過敏反應(yīng),減輕炎癥和抑制結(jié)締組織增殖。因此適當(dāng)?shù)丶霸鐟?yīng)用激素治療可促使發(fā)熱溫度下降,食欲增加,滲出吸收。但對(duì)結(jié)核病變并無特效作用,且個(gè)別病例一旦用激素后不易停藥,否則癥狀復(fù)現(xiàn),加之副作用大,因此不應(yīng)濫用,須嚴(yán)格選擇適應(yīng)證。
目前,認(rèn)為下列幾種胸部結(jié)核病為激素的適應(yīng)證,按激素療效優(yōu)良順序?yàn)椋孩贊B出性胸膜炎或多發(fā)性漿膜炎;②肺部有較廣泛的急性滲出性病變的原發(fā)綜合征或浸潤型肺結(jié)核;③有明顯的中毒癥狀及呼吸困難的粟粒型肺結(jié)核;④干酪性肺炎;⑤支氣管結(jié)核有呼吸困難者。
常用藥品及劑量為:強(qiáng)的松1~1.5mg/(kg·d),分3~4次口服,每日量不超過40mg。療程:在胸膜炎為1月,其余均為2月左右。停藥前應(yīng)逐漸減量,又可加用促腎上腺皮質(zhì)激素,每日10~20IU,分2次肌注。應(yīng)用激素必須同時(shí)應(yīng)用有效的抗癆藥物。高血壓、癲癇、消化道潰瘍、糖尿病為禁忌證。
4、外科療法 外科療法主要用于肺段、肺葉切除或一側(cè)肺切除,有時(shí)作胸腔內(nèi)淋巴結(jié)摘除術(shù)和胸膜剝脫術(shù)。適應(yīng)證大致如下:①空洞型肺結(jié)核經(jīng)化學(xué)治療空洞不閉者。②干酪性病灶或結(jié)核瘤經(jīng)內(nèi)科治療缺乏療效者。③肺門淋巴結(jié)腫大,發(fā)生廣泛的干酪性變化或液化經(jīng)化學(xué)治療無效,或伴有持久性支氣管狹窄及肺不張者,可行胸腔內(nèi)淋巴結(jié)摘除術(shù)。④肺組織纖維硬變或鈣化灶有反復(fù)咯血者。⑤腫大淋巴結(jié)引起肺不張后發(fā)展為支氣 管擴(kuò)張者。

 

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