絕經(jīng)期乳腺癌
(一)治療
隨著乳腺癌基礎(chǔ)與臨床研究的深入,其治療策略已發(fā)生了顯著變化。就外科手術(shù)方式而言已經(jīng)歷了根治術(shù)、擴大根治術(shù)、改良根治術(shù)、保留乳房手術(shù)四大歷程。尤其是保留乳房的外科治療,使乳腺癌的治療發(fā)生了劃時代的革命,也使乳腺癌的治療從單一的解剖生物學(xué)模式向社會-心理-生物學(xué)模式轉(zhuǎn)化。近幾十年國內(nèi)外大組病例分析表明,同期乳腺癌病人術(shù)后生存時間實際上也在很小的范圍與手術(shù)的大小有關(guān)。因為即使在臨床上被診為“早期”或“微小癌”,也已有40%~60%發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。手術(shù)范圍再大,也難達到根治目的。手術(shù)目的是最大限度地減低非手術(shù)治療中的腫瘤負荷,更好發(fā)揮非手術(shù)治療作用及利于機體自身免疫功能發(fā)揮作用。
1.Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌治療 近10余年來,Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌外科治療的手術(shù)范圍在明顯縮小,經(jīng)典乳腺癌根治術(shù)在Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的治療中已很少應(yīng)用,大部分采用改良根治術(shù)或保留乳房手術(shù)。在國內(nèi),改良根治術(shù)目前已在許多大醫(yī)院施行,但保留乳房手術(shù)方法僅見少數(shù)報道。
(1)手術(shù)治療:
①乳腺癌根治術(shù):此手術(shù)最先由Halsted在19世紀末創(chuàng)建,為經(jīng)典的乳腺癌手術(shù)方式。手術(shù)范圍包括切除整個乳房及其皮膚以及周圍脂肪組織,同時切除胸大、小肌及其筋膜,以及腋窩及鎖骨下所有脂肪組織和淋巴結(jié)。后來有人又將手術(shù)范圍擴大到同側(cè)乳內(nèi)淋巴鏈,甚至鎖骨上淋巴結(jié),所謂的擴大根治切除術(shù)。但是經(jīng)多年國內(nèi)外臨床資料分析表明,擴大切除術(shù)并不能提高病人的無病生存率及總生存率,而手術(shù)的并發(fā)癥及致殘率則明顯高于根治術(shù)。因此,此手術(shù)近年已很少使用。
②乳腺癌改良根治術(shù):此手術(shù)是在根治術(shù)基礎(chǔ)上的改良而成,包括兩種基本術(shù)式,即切除胸小肌的Patey術(shù)式及保留胸大小肌的術(shù)式。改良根治術(shù)在國外自20世紀70年代初已迅速取代了經(jīng)典的根治術(shù),成為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌治療的標準手術(shù)。
③全乳腺切除加放射治療:自1971年開始,美國和加拿大34家醫(yī)院做了一項前瞻性隨機分組研究,結(jié)果表明,對Ⅰ期乳腺癌而言,無論是根治術(shù),單純?nèi)橄偾谐右父C放療,還是單純?nèi)橄偾谐g(shù),其5年生存率都一樣;后來人們還發(fā)現(xiàn),即便是Ⅱ期乳腺癌施行全乳腺切除術(shù)與全乳切除加腋窩淋巴結(jié)區(qū)放療,5年生存率也無差別。這些結(jié)果再次證明,對于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的預(yù)后不受手術(shù)范圍的影響。
④區(qū)段性乳腺切除或腫瘤局部擴大切除術(shù):區(qū)段性切除術(shù)(又稱象限切除)是指切除乳腺范圍小于1/4。腫瘤局部擴大切除術(shù)是指切除腫瘤及其邊緣0.5~1.0cm的正常乳腺組織。這兩種手術(shù)都必須行腋淋巴結(jié)清除術(shù)及術(shù)后全乳放療。自20世紀70年代始,歐美各國就開始了縮?、?、Ⅱ期乳腺癌手術(shù)范圍。目前經(jīng)典根治術(shù)在這些國家已很少應(yīng)用,而保留乳房手術(shù)治療正逐漸已成為Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的一種治療方式。這是對半個多世紀以來乳腺癌外科治療經(jīng)驗進行科學(xué)總結(jié)的結(jié)果,反映出人們對乳腺癌生物學(xué)特性有了更深一層的認識。傳統(tǒng)的觀點認為,乳腺癌的擴散是按一定的時間和距離的次序進行的,即只有在離腫瘤原發(fā)灶較近的淋巴結(jié)為腫瘤充滿時腫瘤細胞才會進而轉(zhuǎn)移到下一個淋巴結(jié),血行轉(zhuǎn)移是到晚期才出現(xiàn)的現(xiàn)象,也就是說只有到晚期腫瘤才能發(fā)生全身擴散,而在這之前乳腺癌是能被整個切除和治愈的,從而認為手術(shù)范圍大小直接影響病人的預(yù)后,但這種理論從未能得到嚴密的臨床觀察和實驗室研究證實?,F(xiàn)在研究資料多傾向于腫瘤的轉(zhuǎn)移是無次序的,跳躍式的,不一定由近向遠,即使在疾病的早期甚至是亞臨床級,癌細胞也可以經(jīng)血液循環(huán)發(fā)生全身擴散。因此手術(shù)范圍的大小對病人的預(yù)后就難以產(chǎn)生決定性作用,這也是乳腺癌縮小手術(shù)治療的理論基礎(chǔ)。
(2)輔助性放射治療:輔助性放療分為術(shù)前和術(shù)后。目前對Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌術(shù)前放療僅有少數(shù)報道,目的在于破壞原發(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)的癌細胞,提高術(shù)后生存率,而術(shù)后放療則較為普遍。Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌術(shù)后是否需要放療,目前多循以下原則:
①原發(fā)灶在乳腺外帶、、腋窩淋巴結(jié)病檢陰性者行根治術(shù)或改良根治術(shù)后可不需放療,腋窩淋巴結(jié)陽性時術(shù)后照射乳內(nèi)區(qū)和鎖骨上下區(qū)。
②原發(fā)灶在中央或內(nèi)帶者,腋窩淋巴結(jié)病檢陰性,術(shù)后只照射乳內(nèi)區(qū),腋窩淋巴結(jié)陽性時術(shù)后照射乳內(nèi)區(qū)及鎖骨上下區(qū)。
③行保留乳房外科治療者,不論其腋窩淋巴結(jié)陰性還是陽性,除行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域照射外,另加全乳腺區(qū)或胸壁照射。
(3)輔助化療:現(xiàn)已公認,乳腺癌是一種全身性疾病,在腫瘤形成之初,癌細胞便不斷地自瘤體脫落入血循環(huán)系統(tǒng),其中大部分被機體免疫防御機制所消滅,但也有少數(shù)可逃逸免疫系統(tǒng),在機體生長增殖。因此,提高乳腺癌患者的遠期生存率,全身化療便是一個重要的手段。
術(shù)后化療:
①腋淋巴結(jié)陽性乳腺癌的術(shù)后化療。目前,對腋窩淋巴陽性Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌術(shù)后需化療已無爭議。這是因為能肯定地降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險性,顯著提高無瘤生存率;1~3個腋窩淋巴結(jié)陽性者化療,優(yōu)于≥4個淋巴結(jié)陽性者。
②腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者術(shù)后化療這個問題目前爭論較多。既往認為腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌者預(yù)后良好,僅通過局部區(qū)域治療即可治愈。但NSABP等幾組國際性協(xié)作研究表明,術(shù)后化療可明顯降低腋窩淋巴結(jié)乳腺癌的局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率,可使局部復(fù)發(fā)率降低30%左右。
但對所有陰性病例進行化療也不恰當,因為只有1/3陰性病例可從化療得益。因此有人提出淋巴結(jié)陰性化療的指征:
①原發(fā)腫瘤>2.0cm;
②雌激素受體(-);
③組織學(xué)和核分級Ⅲ級或Ⅲ級以上;④年齡≤40歲。符合其中2條或以上時即應(yīng)考慮化療。
(4)內(nèi)分泌治療:
①卵巢切除或卵巢輻照:此治療主要應(yīng)用于絕經(jīng)前或絕經(jīng)不到1年者,老年患者不適應(yīng)。現(xiàn)已證明,雌激素受體(ER)陽性者卵巢切除有效率可達到60%~80%,而陰性者僅10%。因此,目前雙側(cè)卵巢切除對ER陽性患者作為一線治療手段。NSABP資料表明預(yù)防性去勢是無益的。
②腎上腺及垂體切除術(shù):由于這兩種手術(shù)效果不確切和并發(fā)癥多,加之近年來氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能)藥物(此藥具有替代腎上腺切除作用)的應(yīng)用,目前這兩種手術(shù)臨床已很少使用。
③藥物治療:A.雄激素:某些研究者認為,對抗雌激素和垂體切除治療無效的患者雄激素可能有效,對骨轉(zhuǎn)移的患者雄激素可能具有更好的效果。目前此藥僅作為第三、四線內(nèi)分泌療法應(yīng)用。一般用于絕經(jīng)后老年女性。B.雌激素:對晚期乳腺癌有效,但對絕經(jīng)前患者無效,僅用于某些絕經(jīng)后老年患者的二、三線治療。雌激素和雄激素對乳腺癌作用機制尚不十分清楚,可能是它們對垂體的抑制和卵巢功能的抑制。C.孕激素:此藥也是對絕經(jīng)的老年患者效果好,ER和孕激素受體(PR)陽性者效果更佳。孕激素的治療機理可能是它能阻止雌激素受體在核內(nèi)的積蓄,這一作用是通過有選擇性地抑制胞漿ER而達到的。
④他莫昔芬(三苯氧胺):他莫昔芬(三苯氧胺)是一種非甾體類抗雌激素藥物,可為各期乳腺癌選擇病例提供有益內(nèi)分泌治療。他莫昔芬(三苯氧胺)對絕經(jīng)后患者的作用已很明確,對絕經(jīng)前病例的確切作用尚不清楚。此藥多作為手術(shù)后的輔助治療藥物。但有研究表明,對于老年患者,因其他疾病不能手術(shù),或余生不長不愿手術(shù),單一使用他莫昔芬(三苯氧胺)可獲得滿意效果,不失為一種外科手術(shù)的有效替代措施。早年他莫昔芬(三苯氧胺)治療用藥持續(xù)時間較為保守,多為1年?,F(xiàn)在大組的臨床觀察發(fā)現(xiàn),2年以上效果更佳。因此目前一般同意他莫昔芬(三苯氧胺)治療持續(xù)時間至少為2年,最好應(yīng)用5年或持續(xù)到復(fù)發(fā)。他莫昔芬(三苯氧胺)不同于其他內(nèi)分泌治療藥物,它在長期使用后副作用小。他莫昔芬(三苯氧胺)在ER陽性病例有效率達60%,而陰性者僅5%~8%,因此目前此藥多用于ER陽性的乳腺癌病人。
2.Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌治療
(1)Ⅲ期乳腺癌手術(shù)治療:影響Ⅲ期乳腺癌手術(shù)方式選擇的因素包括,癌的大小、位置、分期、組織學(xué)類型及患者年齡及全身情況。根據(jù)國內(nèi)外報道的經(jīng)驗來看,多數(shù)人認為,對Ⅲa期乳腺癌,在有綜合條件的醫(yī)院,原則上以改良根治術(shù)為主要的術(shù)式。有以下情況應(yīng)行經(jīng)典根治術(shù):①腫瘤與胸肌粘連固定;②腋窩淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移或融合成團;③廣泛皮膚受侵或有衛(wèi)星結(jié)節(jié)。對Ⅲb期乳腺癌多數(shù)人主張在手術(shù)前后輔助化療基礎(chǔ)上行擴大的乳腺單純切除為主,酌情使用經(jīng)典根治術(shù)式。
(2)輔助治療:對此期病人術(shù)后均應(yīng)行放療、化療及內(nèi)分泌治療。
3.生物治療
(1)非特異性主動免疫治療:
①凍干卡介苗 (BCG):凍干卡介苗(BCG)多用于晚期乳腺癌患者的綜合治療,多數(shù)研究表明它可提高化療緩解率,延長存活期。
②左旋咪唑(LMS):對Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者治療效果不佳,但對Ⅲ、Ⅳ期患者可延長生存期。
③其他:多糖類如酵母多糖、香菇多糖、云芝多糖K及菌類多糖、海藻酸鈉(海藻酵鈉),這些制劑均能增強單核吞噬細胞系統(tǒng)活性及有不同程度的抑瘤和溶瘤作用。
(2)細胞因子療法:
①干擾素(IFN):早期的臨床研究表明,干擾素(IFN)治療乳腺癌的反應(yīng)較為滿意。干擾素(IFN)與內(nèi)分泌治療或化療有較好的協(xié)同作用。干擾素(IFN)不僅可協(xié)同他莫昔芬(三苯氧胺)的療效,還能逆轉(zhuǎn)癌細胞對雌激素拮抗藥物的抵抗性。
②阿地白介素(白細胞介素-2,IL-2):近年發(fā)現(xiàn)阿地白介素(IL-2)與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌確有一定效果。它還可以降低化療毒性反應(yīng),使化療順利進行。
(3)效應(yīng)細胞過繼免疫療法:目前過繼免疫療法(ACT)已成為腫瘤生物治療中令人矚目的領(lǐng)域。已有3種效應(yīng)細胞(LAK、CTL、TIL)用于乳腺癌ACT的臨床研究。
(二)預(yù)后
乳腺癌最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官是腋窩淋巴結(jié)。一般根據(jù)淋巴結(jié)活檢及切除的淋巴結(jié)中陽性淋巴結(jié)所占的比例來判斷預(yù)后。影響預(yù)后的其他因素還有:原發(fā)灶的大小、腫瘤的組織學(xué)及核分級、受體情況、年齡、neu/HER2基因表達情況、P53基因、組織蛋白酶D、DNA倍體及細胞增殖指數(shù)等。受體情況之所以有用,是因為它可用來指導(dǎo)治療,如抗雌激素治療。病灶大小可以說明在發(fā)現(xiàn)之前腫瘤生長的時間,從而大概估計有無轉(zhuǎn)移。最近還發(fā)現(xiàn),預(yù)后與周期蛋白D、環(huán)氧合酶-2(COX-2)等因素有關(guān)。
乳腺癌比較容易轉(zhuǎn)移的器官還有肺、骨骼、肝臟以及腦,它們?yōu)楹螘蔀槿橄侔┺D(zhuǎn)移的靶器官呢?有學(xué)者通過基礎(chǔ)研究,認為是因為這些器官存在著乳腺癌細胞的趨化因子。如果這種論點正確,那么就為治療乳腺癌提供了一條有效的途徑。
由于絕經(jīng)后婦女早期病變的生存率高,因此早期發(fā)現(xiàn)并正確診斷很重要。年齡越大腫瘤生長及轉(zhuǎn)移越慢,這對絕經(jīng)婦女的生存率十分有利。
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