絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合征別名:絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合癥
(一)治療
1.膽堿酯酶抑制劑
2.糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和抗氧化藥物
(1)鈣拮抗藥:尼莫地平對多種化學(xué)性記憶障礙模型均顯示出良好效果,我國和德國幾乎同時(shí)將其用于老年癡呆,結(jié)果表明在認(rèn)知障礙、操作情感和社會行為等方面均有明顯改善作用,但對正常人無明顯作用。
(2)抗氧化藥:維生素E可阻止質(zhì)膜的不飽和脂肪酸過氧化;單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭,二者對延緩疾病發(fā)展有顯著作用,改善認(rèn)知狀況;銀杏提取物銀杏黃酮苷(Egb761),120mg/d也有顯著療效;褪黑素具有清除活性氧和抗興奮性神經(jīng)毒作用,實(shí)驗(yàn)證明它可阻止Aβ蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化性損傷和細(xì)胞內(nèi)鈣的增高以及阻止經(jīng)培養(yǎng)成神經(jīng)細(xì)胞瘤的死亡,隨著年齡增長,體內(nèi)褪黑素的含量降低,在病人尤為顯著,因此該藥及其類似物將對癡呆者有補(bǔ)償治療作用。
3.干擾Aβ形成和沉積的藥物 膽堿酯酶抑制劑可減少沉積,雌激素具有提高APP正常代謝分泌作用。此外,氯喹可降低APP的異常降解,且有抗炎作用,被認(rèn)為是一有潛力的治療藥。基因突變可能是誘發(fā)蛋白產(chǎn)生的重要原因,APP基因位點(diǎn)突變致APP非正常漸裂,因此基因治療應(yīng)當(dāng)是阻止Aβ蛋白產(chǎn)生的一個(gè)主要途徑。
4.神經(jīng)營養(yǎng)因子 具有促進(jìn)神經(jīng)元生長分化、存活和修復(fù)損傷的作用,是突觸可塑性的介導(dǎo)劑、修飾劑,它還是糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、增強(qiáng)中樞膽堿系統(tǒng)功能的藥物,已成為當(dāng)前治療老年癡呆的重要武器。
5.抗凋亡劑
(1)左旋黃皮酰胺:抑制凋亡相關(guān)基因的表達(dá),還可激活神經(jīng)營養(yǎng)因子,增加乙酰膽堿合成。脂溶性高,可通過血-腦脊髓屏障,促智作用明顯優(yōu)于吡拉西坦(腦復(fù)康)50~100倍。
(2)人參皂甙Rgl也有較強(qiáng)的促智和抗衰老作用。
6.激素替代治療(HRT)應(yīng)用幾十年來,證實(shí)對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松、心血管疾病及泌尿生殖系統(tǒng)疾病有預(yù)防作用。多年來,很多人也致力于研究HRT對絕經(jīng)相關(guān)的抑郁癥及認(rèn)知改變的治療作用;由于婦女絕經(jīng)后還將渡過三分之一的人生歲月,預(yù)防性的醫(yī)學(xué)措施可能提高世界范圍內(nèi)數(shù)以百萬計(jì)婦女絕經(jīng)后的生活質(zhì)量。
(1)雌激素:種類有天然甾體類雌激素制劑如雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、雌三醇、雌酮;部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚;合成雌激素如尼爾雌醇。
國內(nèi)常用雌激素制劑;
①口服制劑有:
A.結(jié)合雌激素(conjugated estrogens,CE,商品名倍美力):為從孕馬尿中提取出來的天然雌激素,成分有雌酮、馬烯雌酮、17α-雌二醇、17β-雌二醇等10余種。0.3mg/片或0.625mg/片,0.3mg~0.625mg,1次/d;戊酸雌二醇(estradiol Valerate,E2V,商品名補(bǔ)佳樂),1mg/片,1~2mg,1次/d,每月連用21天,停7天。
B.尼爾雌醇(乙炔雌三醇環(huán)戊醚、維尼安,CEE):1~2mg/2周或5mg/月。
②經(jīng)皮膚給藥:
A.雌二醇(愛斯妥凝膠):含天然雌二醇0.6mg/g,2.5g,1次/d,涂抹于皮膚。
B.雌二醇(松奇貼膜):含17β-雌二醇,每天釋放50μg,每周1次,每次1片。
③皮下埋植劑:雌二醇25~50μg,可維持5~12個(gè)月。
④陰道給藥:結(jié)合雌激素(倍美力)軟膏:含雌激素0.625mg/g,0.5~2g,1次/d。
(2)孕激素:對抗雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長的作用。有以下3類:19-去甲基睪酮衍生物:如炔諾酮,具有一定的雄激素活性;17-羥孕酮衍生物如甲羥孕酮,有弱的雄激素活性;天然孕酮如微粉化黃體酮(商品名安琪坦膠囊)。我國最常用制劑為甲羥孕酮(醋酸甲羥孕酮,MPA,商品名為安宮黃體酮)。
(3)雌、孕、雄激素復(fù)方藥物:替勃龍(甲基異炔諾酮,利維愛,liviaI,tibolone),含7-甲基異炔諾酮2.5mg/片,口服后進(jìn)入體內(nèi)的分解產(chǎn)物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性,不刺激子宮內(nèi)膜增生,是歐洲最常用的HRT藥物。1.25~2.5mg/d。
7.用藥途徑 有經(jīng)腸道和非腸道兩種,各有優(yōu)缺點(diǎn),可依據(jù)病情及病人意愿選用。
口服用藥:是首選途徑。用法簡便,價(jià)格相對便宜,有肝臟首過效應(yīng),血脂改善明顯,有利于保護(hù)心血管。
陰道給藥:可減輕肝臟負(fù)擔(dān),用藥劑量小,陰道黏膜容易吸收,治療老年性陰道炎、尿道炎為首選途徑。
皮膚給藥:避免肝臟首過效應(yīng),減輕肝臟負(fù)擔(dān),使用方便,用藥劑量小,對不能耐受口服用藥的患者提供了安全途徑。缺點(diǎn)是個(gè)體差異大,不易精確控制每天釋放量。皮下埋植有效期長,但也存在以上缺點(diǎn)。
8.常用方案:
(1)連續(xù)序貫法:以28天為一個(gè)療程周期,雌激素不間斷應(yīng)用,孕激素于周期第15~28天應(yīng)用。周期之間不間斷。本方案適用于絕經(jīng)3~5年內(nèi)的婦女。
(2)周期序貫法:以28天為一個(gè)治療周期,第1~21天每天給予雌激素,第11~21天內(nèi)給予孕激素,第22~28天停藥。孕激素用藥結(jié)束后,可發(fā)生撤藥性出血。本方案適用于圍絕經(jīng)期及卵巢早衰的婦女。
(3)連續(xù)聯(lián)合治療:雌激素和孕激素均每天給予,發(fā)生撤藥性出血的幾率低。適用于絕經(jīng)多年的婦女。
(4)單一雌激素治療:適用于子宮切除術(shù)后或先天性無子宮的卵巢功能低下婦女。
(5)單一孕激素治療:適用于絕經(jīng)過渡期或絕經(jīng)后圍絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重且有雌激素禁忌證的婦女。
(6)加用雄激素治療:HRT中加入少量雄激素,可以起到改善情緒和性欲的作用。
9.HRT的最佳劑量 為臨床效應(yīng)的最低有效量,治療達(dá)到的目標(biāo)應(yīng)為:能達(dá)到治療目的,并阻止子宮內(nèi)膜增生,血中E2含量為絕經(jīng)前卵泡早期水平(40~50pg/ml),E2/E1>1。
10.用藥時(shí)間:
(1)短期用藥:持續(xù)HRT5年以內(nèi),稱為短期用藥。HRT短期用藥的主要目的是緩解圍絕經(jīng)期癥狀,通常1個(gè)月內(nèi)起效,4個(gè)月達(dá)到穩(wěn)定緩解。
(2)長期用藥:用于防治骨質(zhì)疏松,至少持續(xù)3~5年以上。
11.副作用及危險(xiǎn)性:
(1)子宮出血:用藥期間的異常出血,多為突破性出血,應(yīng)了解有無服藥錯誤,B型超聲檢查內(nèi)膜,必要時(shí)做診刮排除子宮內(nèi)膜病變。
(2)性激素副作用:雌激素劑量過大時(shí)可引起乳房脹、白帶多、頭痛、水腫、色素沉著等,酌情減量可減少其副作用。
(3)孕激素的副作用:包括抑郁、易怒、乳房痛和水腫,極少數(shù)患者甚至不耐受孕激素。改變孕激素種類可能減少其副作用。少數(shù)婦女接受HRT后,可因?yàn)樗c潴留造成短期內(nèi)體重增加明顯。
(4)子宮內(nèi)膜癌:長期單獨(dú)應(yīng)用雌激素使子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)增加6~12倍。雌激素替代治療時(shí),有子宮的婦女,必須加用孕激素,可以阻止子宮內(nèi)膜單純性和復(fù)雜性增生,內(nèi)膜癌的相對危險(xiǎn)性降至0.2~0.4。
(5)乳腺癌:美國國立衛(wèi)生研究院的“婦女健康倡議研究(WHI)”大型隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示對有子宮的婦女隨機(jī)給予雌孕激素聯(lián)合治療,平均隨訪5.2年,浸潤性乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)增加26%。
(二)預(yù)后
AD為慢性進(jìn)行病程,總病程一般為2~12年,北京地區(qū)調(diào)查,平均病程8年。通常可將病程分為3期,但各期間可存在重疊與交叉,并無截然界限。
第1期(早期):一般持續(xù)1~3年,以近記憶障礙、學(xué)習(xí)新知識能力低下、視空間定向障礙、缺乏主動性為主要表現(xiàn)。生活自理或部分自理。
第2期(中期):病程繼續(xù)發(fā)展,智能與人格改變?nèi)找婷黠@,出現(xiàn)皮質(zhì)受損癥狀,如失語、失用和失認(rèn),也可出現(xiàn)幻覺和妄想。神經(jīng)系統(tǒng)可有肌張力增高等錐體外系統(tǒng)癥狀。生活部分自理或不能自理。
第3期(后期):呈明顯癡呆狀態(tài),生活完全不能自理。有明顯肌強(qiáng)直、震顫和強(qiáng)握、摸索及吸吮反射,大小便失禁,可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。
總的預(yù)后不良,部分病人病程進(jìn)展較快,最終常因營養(yǎng)不良、肺炎等并發(fā)癥或衰竭死亡。
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