絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合征

(一)發(fā)病原因
阿爾茨海默病病因主要有：
①中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生化遞質(zhì)異常：膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶濃度及活性減低，導(dǎo)致乙酰膽堿在神經(jīng)元突觸前的合成下降，特別在海馬區(qū)和顳葉皮質(zhì)有選擇性下降，和近記憶及瞬間記憶關(guān)系密切。嚴(yán)重時(shí)，多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等系統(tǒng)也受損害。
②遺傳因素：有輕度遺傳傾向，患者直系親屬發(fā)生率為一般人群的4倍。
③淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉著。
④金屬鋁在腦內(nèi)積蓄：可導(dǎo)致細(xì)胞和代謝障礙為基礎(chǔ)的神經(jīng)細(xì)胞蛋白合成受阻，但在病因?qū)W上的作用尚未肯定。
⑤其他還有病毒學(xué)說、免疫紊亂學(xué)說及腦損傷學(xué)說等。
發(fā)病危險(xiǎn)因素為遺傳、高齡、腦供血不足、低教育、Down綜合征、頭部創(chuàng)傷、高血脂等。保護(hù)因素有維生素B6、B12、葉酸等。
約<10%有陽性家族史的患者有發(fā)生本癥的遺傳缺陷，如：早發(fā)病例與位于21染色體的淀粉樣前身蛋白(APP)基因突變，位于14染色體早老基因1、1染色體早老基因2突變有關(guān)。遲發(fā)病例與位于19染色體的載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因有關(guān)。多數(shù)患者可能為多病因的聯(lián)合作用。有關(guān)的假說有：β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒作用;β淀粉樣蛋白沉積引起炎細(xì)胞浸潤(rùn)，至少與疾病進(jìn)程有關(guān);ApoE促進(jìn)β淀粉樣蛋白的沉積，抑制神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)。
(二)發(fā)病機(jī)制
該病的病理主要表現(xiàn)為腦萎縮，以顳、頂、前額區(qū)最明顯，腦重可減輕20%～30%，大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少35%～40%，神經(jīng)元的突觸減少及退行性變性。廣泛腦皮質(zhì)分布的老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和顆?？张葑冃允潜静〔±砣筇卣鳌?br /> 1.雌激素影響腦結(jié)構(gòu)功能 雌激素對(duì)腦結(jié)構(gòu)功能的影響涉及神經(jīng)細(xì)胞、血管結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)三個(gè)方面：
(1)神經(jīng)細(xì)胞：雌激素有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用：胎鼠海馬、基底前腦、大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的體外培養(yǎng)研究顯示小劑量結(jié)合雌激素能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹突的生長(zhǎng)，突觸的形成。雌激素還能促進(jìn)星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，支持神經(jīng)元功能。Toran-Allerand CD發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物基底前腦膽堿能神經(jīng)元同時(shí)有雌激素受體及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的受體，雌激素可直接營(yíng)養(yǎng)這些神經(jīng)元，起NGF輔因子的作用，從而促進(jìn)神經(jīng)元的分化、存活、再生，保持其可塑性。
雌激素有神經(jīng)保護(hù)作用：Singh M(1995)報(bào)道給去勢(shì)雌鼠雌二醇后，基底前腦保留的神經(jīng)元較多，NGFmR-NA表達(dá)也可恢復(fù)正常。顯示在有β淀粉樣蛋白、氧化自由基、谷氨酸鹽的體外培養(yǎng)條件下，雌激素有保護(hù)海馬等區(qū)神經(jīng)元免受損傷的作用。雌激素提高BCL-X蛋白的表達(dá)，減少β淀粉樣蛋白所引起的細(xì)胞凋亡。雌激素抑制ApoE的生成，促使淀粉樣前身蛋白(APP)產(chǎn)生可溶性α淀粉樣蛋白增多，β淀粉樣蛋白的生成減少;對(duì)成年人損傷的腦細(xì)胞也有促進(jìn)修復(fù)的作用。
(2)血管結(jié)構(gòu)：雌激素有擴(kuò)張血管作用，改善腦的血液供給;采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層顯像(PET)測(cè)定區(qū)域性腦血流(rCBF)的研究，有報(bào)道絕經(jīng)后婦女rCBF低，尤其在潮熱發(fā)作時(shí)。ERT改善rCBF約增加22%，尤其是顳葉、海馬區(qū)。雌激素促進(jìn)一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)，降低IL-1的活性、阻斷IL-6的生成，從而減少β淀粉樣蛋白所引起的炎性反應(yīng)。
(3)雌激素對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成有促進(jìn)作用：Luine VN等(1985)對(duì)去卵巢大鼠注射雌二醇后，發(fā)現(xiàn)基底前腦核及其投射區(qū)的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶(合成乙酰膽堿所必須的酶)活性增加，而且呈量效關(guān)系;雌激素拮抗劑能阻斷此作用。雌激素也有降低單胺氧化酶(MAO)活性、增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)元，5-羥色胺神經(jīng)元受體的作用。雌激素可能有抗抑郁焦慮作用，從而提高患者的積極性。
動(dòng)物行為的研究顯示其學(xué)習(xí)、記憶功能與雌激素有關(guān)。上述的研究同時(shí)顯示，給去勢(shì)雌鼠雌二醇后的記憶功能優(yōu)于未用雌激素的動(dòng)物。
2.阿爾茨海默病的病理生理改變 是彌漫性大腦皮質(zhì)萎縮，大量神經(jīng)細(xì)胞與突觸變性及消失，以基底前腦和海馬、新皮質(zhì)區(qū)膽堿能神經(jīng)元(對(duì)學(xué)習(xí)、記憶功能很關(guān)鍵)最嚴(yán)重。細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積，形成老年斑;細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的tau蛋白堆積，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。突觸密度減低。合成乙酰膽堿(ACH)所必須的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性低下。谷氨酸鹽、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素能神經(jīng)元也有累及。
3.雌激素與AD病 有報(bào)道老年婦女中本癥的患病率為老年男性的2～3倍，調(diào)整婦女平均壽命長(zhǎng)的因素后仍然高于男性。有心肌梗死史者患AD較多，且患AD者體型較瘦，較易于骨折。Honjo(1995)報(bào)道本癥患者血雌酮硫酸鹽濃度低于年齡相當(dāng)無AD的對(duì)照。血E2<73.3pmol/L(20pg/ml)的患者血ApoE水平過高，Schonknecht P(2001)報(bào)道AD婦女腦脊液E2水平低于無AD婦女，并與腦脊液β-A濃度反相關(guān)。這些現(xiàn)象提示雌激素缺乏可能增加AD的發(fā)病，而雌激素補(bǔ)充治療(ERT)可能減少發(fā)病的危險(xiǎn)性。
(1)雌激素補(bǔ)充治療(ERT)與AD發(fā)病關(guān)系的流行病學(xué)研究：1994年后的5個(gè)回顧性病例對(duì)照研究中4個(gè)顯示用ERT者患本癥的危險(xiǎn)性與未用ERT者比較，優(yōu)勢(shì)比為0.33～0.60;但Seshadri s(2001)的病例對(duì)照研究報(bào)道差異不顯著。1993～2000年后3個(gè)前瞻性隊(duì)列研究顯示ERT者發(fā)生AD或因AD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為0.69～0.40;而且Paganini-Hill的研究還顯示所用雌激素的劑量大，療程長(zhǎng)，或肥胖，初潮早者RR低。
(2)關(guān)于ERT治療AD患者的臨床研究：1993年后6個(gè)短期、有對(duì)照的小樣本臨床研究，顯示ERT對(duì)某些AD患者有效，主要為注意力、詞語記憶、視物記憶改善，但停藥后仍復(fù)原，且有子宮出血反應(yīng)。2000年Mul-natd RA等報(bào)道美國(guó)32個(gè)中心120名輕度及中度AD患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果，應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/d、1.25mg/d為期1年的AD患者隨診15個(gè)月，與用安慰劑的AD患者比較，在臨床總體印象變化評(píng)分、心境、認(rèn)知功能(記憶、注意力、語言)、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力等方面未顯示有延緩疾病進(jìn)展或改善癥狀的作用。Henderson VW等(2000)的36名輕中度AD患者16周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究和Wang PN等50例AD患者12周CEE的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果也顯示ERT無治療AD的作用。2個(gè)雌、孕激素(醋甲孕酮，MPA)聯(lián)合治療的小樣本研究顯示MPA抵消了雌激素的效果。
(3)ERT能否改善無AD老年婦女的認(rèn)知功能研究報(bào)道對(duì)詞語記憶及流利度、視覺記憶有改善，Yaffe K(2000)報(bào)道僅對(duì)APOEε4陰性的婦女有效，APOEε4陽性的婦女無效。但是4個(gè)研究顯示ERT無效。結(jié)果不一致的原因可能是多方面的，如例數(shù)少，研究人群不同，測(cè)試方法或ERT方案不同，追隨期短，絕經(jīng)年限短等。
(4)ERT有無預(yù)防AD發(fā)病的作用：什么因素引起AD患者選擇性的神經(jīng)元退化尚不清楚，根據(jù)基礎(chǔ)、流行病學(xué)、臨床三方面的研究結(jié)果提示，雌激素可能調(diào)節(jié)這一過程。雌激素缺乏可能增加了基底前腦、海馬區(qū)膽堿能神經(jīng)元的易感性，可能是發(fā)病的因素之一。鑒于雌激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、腦血管結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)的有益作用，故有可能預(yù)防或延遲AD的發(fā)病。如果能獲證實(shí)，將有巨大的意義。但尚需進(jìn)行大樣本、前瞻性、隨機(jī)、干預(yù)性研究才能確定ERT對(duì)AD是否確有預(yù)防作用，ERT的安全性、合適的劑量及療程也有待探討。