高催乳素血癥
(一)治療
1.抗催乳素藥物 抗催乳素包括溴隱亭、長效溴隱亭、硫丙麥角林、卡麥角林、特麥角脲、甲麥角林、喹那角林(諾果寧)和麥角乙脲。
(1)溴隱亭療法:溴隱亭為半合成麥角堿衍生物,多巴胺受體激動(dòng)藥。澳隱亭通過增強(qiáng)多巴胺受體功能,促進(jìn)下丘腦PRI-IH生成和分泌,抑制垂體PRI生成。溴隱亭也直接抑制垂體腫瘤生長,抑制垂體PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隱亭療法適用于各種類型高催乳素血癥,也是治療垂體腺瘤首選藥物。口服劑量為2.5~5.0mg/d。溴隱亭口服后1~3h,血藥濃度達(dá)到高峰,抑制催乳素分泌作用維持14h。1次口服溴隱亭2.5mg,約90%患者催乳素降低,1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用陰道用藥。
溴隱亭治療的目的是抑制溢乳、恢復(fù)月經(jīng)、促進(jìn)排卵和妊娠。非腫瘤型高催乳素血癥平均治療時(shí)間為12個(gè)月,腫瘤性高催乳素血癥,溴隱亭平均治療時(shí)間為47個(gè)月。單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn),治療效果與年齡、性別、溴隱亭開始劑量、治療時(shí)間長短、腫瘤大小、治療期間妊娠、以前放療之間存在相關(guān)性。
腫瘤性高催乳素血癥溴隱亭治療后,80%~90%垂體微腺瘤縮小,10%~20%永久性消退,多出現(xiàn)于治療開始的前幾周內(nèi)。停用溴隱亭后,腫瘤復(fù)發(fā)率為35%。雖無證據(jù)表明溴隱亭有致畸作用,也不影響妊娠轉(zhuǎn)歸,但治療期間一旦妊娠應(yīng)停止治療。
溴隱亭治療1年,11%微腺瘤婦女,催乳素和月經(jīng)功能永久性恢復(fù)正常。治療2年,垂體腫瘤的永久性消退率為22%。雖然大劑量溴隱亭(10mg/d)療效優(yōu)于低劑量,但副反應(yīng)率較高難以耐受。溴隱亭(5~12.5mg/d)可引起50%垂體巨腺瘤縮小,其中2/3發(fā)生治療前6周內(nèi),1/3于治療6個(gè)月后才縮小。溴隱亭治療的排卵率、妊娠率、劑量和療效詳見抗催乳素節(jié)。
(2)卡麥角林:為長效、高效抗催乳素制劑,臨床療效和耐受性良好。卡麥角林與多巴胺受體D2有高度親和力,直接抑制垂體催乳素分泌細(xì)胞,降低催乳素分泌。治療劑量范圍為0.25~1.0mg/周。先從小劑量0.25mg開始,每周2次,4周后改為1mg,每周2次。服藥后2~3h,血藥濃度到達(dá)高峰,血漿半衰期為65h??溄橇种委熀螅?0%患者催乳素降至正常,排卵率為72%,溢乳停止率90%。血漿催乳素水平恢復(fù)正常6個(gè)月后逐漸停藥。臨床觀察表明,卡麥角林療效和耐受性均優(yōu)于溴隱亭,是治療高催乳素血癥首選、安全和有效的新一代藥物。
卡麥角林明顯地縮小垂體腫瘤甚至完全消失,可用于治療對(duì)溴隱亭耐藥的垂體巨大腺瘤。臨床資料表明,雖然卡麥角林對(duì)妊娠無不良影響,但治療過程中一旦恢復(fù)排卵,應(yīng)于希望妊娠前一個(gè)月停止治療。
(3)奎那角林(諾果寧):是一種非麥角堿類多巴胺能激動(dòng)藥,是新一代特異、高效、長效抗PRL藥物。血漿半衰期為22h。CV205~502作為強(qiáng)力多巴胺受體(D1、D2)激動(dòng)藥,在下丘腦-垂體軸PRL細(xì)胞水平,通過增強(qiáng)多巴胺受體功能,抑制PRL。生成、作用強(qiáng)而持久、耐受性良好、副反應(yīng)輕微。大劑量時(shí)可出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。對(duì)心、肺、肝、腎、血液功能無不良影響。病人對(duì)奎那角林耐受性良好,因不良反應(yīng)停藥幾率為7%,優(yōu)于溴隱亭。
奎那角林用于治療對(duì)溴隱亭不能耐受、治療無效和復(fù)發(fā)者,劑量范圍為0.04~0.1mg/d,治療作用與劑量相關(guān),如口服0.04mg/d,PRL降低>50%,持續(xù)8h;口服0.06mg/d,PRL降低66%,持續(xù)24h,36h仍降低47%,睡眠PRL峰消失??墙橇忠种芓SH合成和釋放,但不影響FSH、LH、T。和腎上腺軸功能??墙橇衷黾覩H-RH的釋放,而抑制GH-IH釋放,服藥后血漿GH暫時(shí)性升高,但夜間GH仍正常。
奎那角林治療應(yīng)從小劑量開始,頭3天每天0.025mg,后3天0.050mg/d,以后改為0.075mg/d,然后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量,在3個(gè)月達(dá)0.1mg/d。多數(shù)病人在治療1個(gè)月后催乳素開始降低,病人耐受性良好。
奎那角林治療后,垂體巨大腺瘤體積平均縮小324mm3(46%),微腺瘤縮小73mm3(57%),巨大腺瘤血漿催乳素平均降低163μg/L(65%),微小腺瘤平均降低113μg/L(73%)。法國27個(gè)醫(yī)學(xué)中心,107例觀察發(fā)現(xiàn),明顯臨床療效多出現(xiàn)于治療2年后。Schultz(2000)治療觀察發(fā)現(xiàn)(50例,劑量100μg/d,平均治療31.6個(gè)月),催乳素恢復(fù)正常率,非腫瘤性高催乳素血癥為82%,微腺瘤為73%,巨腺瘤為67%。腫瘤體積縮小率,微腺瘤為55%,巨腺瘤為75%,視力改善或恢復(fù)正常。妊娠率為26%。Nobels(2000)發(fā)現(xiàn),大劑量喹那角林并不能有效地抑制垂體非功能性腫瘤的生長,其作用可能與腫瘤存在多巴胺受體表達(dá)相關(guān)。
Di Sarno(2000)先應(yīng)用喹那角林(0.075~0.6mg/d,12個(gè)月),后應(yīng)用卡麥角林(0.5~1.5mg/次,每周2次,12個(gè)月)。催乳素恢復(fù)正常率,微腺瘤為100%,巨腺瘤為87.5%。腫瘤體積縮小率80%以上者,微腺瘤為21.7%,巨腺瘤為25%。所有患者在停用喹那角林后15~60天復(fù)又出現(xiàn)高催乳素血癥。兩種藥物的耐受性良好。喹那角林治療的第1周部分患者可出現(xiàn)惡心和體位性低血壓,但于治療的第3周癥狀自然消失。
(4)硫丙麥角林:為新一代安全、價(jià)廉,耐受性良好的抗催乳素藥物,是治療垂體巨大腺瘤的首選藥物,劑量為0.05~0.5mg/d。治療12個(gè)月(3~36個(gè)月),PRL降低88%,垂體腫瘤縮小25%者86%,縮小50%以上者77%,縮小75%以上者45%,多數(shù)患者視野恢復(fù)正常(Orrego,2000)。
2.促排卵治療 適用于高催乳素血癥、無排卵性不孕、單純溴隱亭治療不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隱亭為主,配伍其他促排卵藥物的綜合療法:
(1)溴隱亭-CC-hCG。
(2)溴隱亭-hMG-hCG。
(3)GnRH。脈沖療法-溴隱亭等。綜合療法可以節(jié)省抗催乳素藥物,縮短治療周期并提高排卵率和妊娠率。
3.手術(shù)治療 適用于巨腺瘤出現(xiàn)顱內(nèi)壓迫癥狀,溴隱亭治療無效、巨大腺瘤、嫌染細(xì)胞瘤多種垂體激素分泌者?,F(xiàn)行的經(jīng)蝶顯微手術(shù),安全、方便、易行,療效類似于溴隱亭療法。手術(shù)前后配伍用溴隱亭可提高療效。手術(shù)缺點(diǎn)是,垂體腫瘤無明顯包膜、邊界不清楚,手術(shù)不易徹底或損傷,引起腦脊液鼻腔瘺和術(shù)后垂體功能減退。值得注意的是,術(shù)前應(yīng)用溴隱亭治療雖可縮小腫瘤,但可引起腫瘤纖維化、硬化和周圍組織粘連,不利于手術(shù)分離和切除,因此如確定手術(shù)、術(shù)前可暫不用藥,術(shù)后再補(bǔ)充藥物或放射治療。
顯微外科手術(shù)切除垂體催乳素腺瘤死亡率低于0.5%,術(shù)后暫時(shí)性糖尿病發(fā)生率為10%~40%,永久性糖尿病和醫(yī)源性甲狀腺功能減退低于2%。微腺瘤術(shù)后催乳素和排卵恢復(fù)正常幾率為65%~85%,巨腺瘤則為20%~40%,視野恢復(fù)正常者占85%。
4.放射治療 適用于下丘腦-垂體系統(tǒng)非功能性腫瘤,以及藥物和手術(shù)治療無效者。目前多采用先進(jìn)的立體聚焦放射治療方法包括:深部X線,γ,60Co,α粒子和質(zhì)子射線,核素90Y,198Au垂體植入等。
(二)預(yù)后
1.應(yīng)用藥物治療的預(yù)后
(1)排卵率和妊娠率:國內(nèi)54家醫(yī)院1579例高催乳素血癥溴隱亭(2.5~10mg/d,1~12個(gè)月)治療觀察表明:月經(jīng)重建率為95%(范圍72%~100%),排卵率為73%(范圍60%~100%),妊娠率為70%(范圍32%~100%),多發(fā)生于治療后6個(gè)月內(nèi)。
Turkalj(1982)1410例垂體微腺瘤妊娠后,流產(chǎn)率為11%,異位妊娠率為0.7%,雙胎率為1.8%,微小畸形率為2.5%,巨大畸形率為1%,與正常妊娠婦女相似。200例溴隱亭新生兒的隨訪未發(fā)現(xiàn)溴隱亭對(duì)嬰幼兒發(fā)育有不良影響。
(2)對(duì)妊娠和胎兒的影響:因溴隱亭可穿過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)抑制胎兒垂體催乳素分泌,因此垂體腺瘤治療妊娠后應(yīng)停用溴隱亭,分娩后如出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀(視野變化和頭痛)可恢復(fù)溴隱亭治療。Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血癥患者觀察發(fā)現(xiàn),溴隱亭治療后妊娠足月分娩率為85%,流產(chǎn)率為11%,早產(chǎn)率為2%,多胎率為1.2%。妊娠后,85%患者催乳素恢復(fù)正常。產(chǎn)后血漿催乳素高于分娩前者為3%,催乳素恢復(fù)正常者為13%,產(chǎn)后腫瘤無變化者為84%,改善者為9%,惡化者7%。產(chǎn)后開始哺乳對(duì)腫瘤無不利影響。
(3)妊娠轉(zhuǎn)歸:國內(nèi)外82家醫(yī)院2648例溴隱亭觀察表明:流產(chǎn)率為10.9%(0%~32%),宮外孕率為0.3%(0%~1.1%),葡萄胎率為0.3%(0%~4.9%),早產(chǎn)率為1.9%(0%~11.8%),足月產(chǎn)率84.6%(0%~100%),先天畸形率0.9%(0%~11.8%),多胎妊娠率為1.2%(0.5%~17.6%)。
(4)產(chǎn)褥期變化:恢復(fù)至妊娠前水平者為83.3%(72%~91.4%),恢復(fù)正常者為13.3%(8.6%~20.0%),較產(chǎn)前明顯升高者為3.3%(0%~8%),產(chǎn)后癥狀改善者為68%,無變化者為32%,產(chǎn)后蝶鞍無變化者為84.1%(44.4%~94.3%),癥狀改善者為9.1%(2.8%~33.3%),癥狀惡化者為6.8%(2.8%~22.2%)。
2.應(yīng)用手術(shù)治療的預(yù)后 垂體腺瘤手術(shù)預(yù)后與腫瘤大小,病理類型和手術(shù)徹底性相關(guān)。據(jù)Ciric(1997)3172例垂體腫瘤蝶竇顯微手術(shù)隨訪發(fā)現(xiàn),術(shù)后繼發(fā)垂體前葉功能減退者為1.94%,尿崩癥17.8%,腦脊液瘺3.9%,視神經(jīng)損害1%,病死率0.9%。術(shù)后糖尿病發(fā)生率為10%~40%,永久性糖尿病和全垂體功能減退發(fā)生率≤2%。微腺瘤的月經(jīng)恢復(fù)和排卵率為65%~85%,巨腺瘤為20%~40%。85%患者視野恢復(fù)正常。15%仍有視覺或視野缺損。微腺瘤手術(shù)治愈率為80%,巨腺瘤為30%,晚期復(fù)發(fā)率為20%。
垂體腫瘤顯微手術(shù)切除后,催乳素水平均降低89.2%~96.4%,微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分別為86%和64%,女性和男性分別為70%和69%。性功能改善率,女性和男性分別為82%和57%。女性和男性巨大腺瘤縮小率分別為45%±2%和52%±24%,微腺瘤分別為44%±31%和38%±29%。視野缺損消失率分別為61%和71%,兩性治療成功率相似。
3.對(duì)高催乳素血癥應(yīng)注意對(duì)其長期隨訪,小部分患者甚至10~20年后出現(xiàn)垂體瘤。
4.對(duì)特發(fā)性高催乳素血癥、催乳素輕微升高、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響、無溢乳且未影響正常生活時(shí),可不必治療,但應(yīng)定期復(fù)查,觀察臨床表現(xiàn)和PRL的變化。
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