(一)治療
1.鈣劑 鈣(Ca)是人體中的重要元素，也是含量最多的元素之一，占體重的1.5%～2%。99%的鈣貯存在骨骼和牙齒中，鈣與磷的結(jié)合物是構(gòu)成人體骨架的主要成分，它主要以羥磷灰石結(jié)晶形式存在，它參與人體的生命活動過程。鈣不斷地進(jìn)行新陳代謝，鈣的排出主要通過尿、大便、乳汁、汗液、皮膚、月經(jīng)和頭發(fā)等排出。
鈣是身體內(nèi)第5位重要的元素，它不僅是骨骼的重要成分，以保持力學(xué)特性;作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，通過一組鈣結(jié)合蛋白，特別是鈣調(diào)節(jié)蛋白(calmodulin)的介導(dǎo)，而完成傳遞而引發(fā)一系列細(xì)胞活動。人體骨骼總含鈣量約為1.2～1.5kg。
在人體自身穩(wěn)定機(jī)制中，體內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)不僅需要一些其他無機(jī)離子如磷、鈉、鉀的參與，而且受PTH、1，25-(OH)2D3和降鈣素(Calcitonin，CT)的調(diào)控。血鈣降低時，PTH升高，PTH可增加腎臟1α-羥化酶的活性，使25-(OH)D3轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3，從而促進(jìn)腸鈣的吸收;PTH還能保持骨吸收和腎小管對鈣的重吸收。人體僅僅通過飲食并不能獲得充足的維生素D，必須有適當(dāng)?shù)娜展庹丈浜途S生素D的補(bǔ)充。鈣吸收下降與維生素D不足有關(guān)。隨年齡增加，腎小球濾過率下降，則需要更多25-(OH)2D3才能產(chǎn)生相同量1，25-(OH)2D3;同時，老年人的戶外活動減少，從而減少了日光照射，25-(OH)2D3的產(chǎn)生也降低。這兩種因素相互影響，加之年齡增加腎臟1α-羥活化酶的活性對PTH產(chǎn)生相對抵抗，亦影響了1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生。絕經(jīng)后婦女的腸黏膜對1，25-(OH)2D3也產(chǎn)生一定抵抗，因此，多種因素共同作用可導(dǎo)致鈣的吸收減少。
無論男性還是女性，隨年齡增長，人體的鈣吸收明顯下降，約半數(shù)老人其吸收分?jǐn)?shù)小于25%，甚至低于15%。
鈣的吸收=腸鈣攝入-(糞鈣排泄+尿鈣)。如果要保持正鈣平衡，每天至少要口服鈣500mg;若吸收分?jǐn)?shù)僅為15%時，則鈣攝入每天至少900mg。成人約30歲左右骨量達(dá)最高峰值。骨量峰值越大，以后發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)會越小，但人的一生中不斷進(jìn)行骨重建，更新骨組織，隨之必然會導(dǎo)致骨的丟失，人體為最佳發(fā)揮骨的力學(xué)功能，不僅減輕體重，而且在不影響負(fù)重的情況下，非常節(jié)省骨結(jié)構(gòu)的材料，骨質(zhì)很少儲備，為保持自身穩(wěn)定，機(jī)體不得不釋出骨鈣，當(dāng)其達(dá)到一定程度，則將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者將伴發(fā)骨折與骨痛。
鈣的吸收與骨量有一定關(guān)系，而骨量的多少與下列因素有關(guān)：
①遺傳因素：在生長發(fā)育期遺傳因素更為重要，直達(dá)到骨量最高峰值。隨著生長結(jié)束，骨骼大小趨于穩(wěn)定，但總骨量還會增加10%～15%。由于遺傳因素不同，黃種人的骨骼較歐美人為小。
②骨骼的機(jī)械負(fù)荷量：重體力勞動和大運動量能使骨量增加，不好活動的生活方式使骨量減少。
③個人營養(yǎng)及生活習(xí)慣：充足鈣的攝入在兒童及青少年甚為重要，高鈣攝入者，其骨量可增高3%～20%不等。不同人種、不同年齡的鈣攝入量不僅與維生素D攝入多少有關(guān)，也與飲食內(nèi)容(動物蛋白、纖維素、鈉鹽)、生活嗜好(抽煙、飲酒、飲用咖啡)、服用藥物(含鋁抗酸藥、皮質(zhì)類固醇)等有關(guān)。
老年人常發(fā)生負(fù)鈣平衡，常由于鈣攝入減少，或由于鈣排出過多，最終必然導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨骼的力學(xué)性能降低。當(dāng)鈣缺少時可引起各種疾病，在老年引起骨質(zhì)疏松。曾有學(xué)者對人群進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果表明膳食鈣水平對決定骨密度和以后發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性相當(dāng)重要。增加奶類的攝入量與獲得峰值骨量和防止骨質(zhì)疏松有相關(guān)關(guān)系。青少年期骨骼生長迅速，是骨量增加的關(guān)鍵時期，此時攝入足夠的鈣，可提高其峰值骨密度。在年輕時若獲得較高的峰值骨量，可提高機(jī)體日后對骨量丟失的耐受性，延緩老年期骨量丟失造成的骨折危險性。
1990年Dawson-Hughes等比較兩組不同膳食鈣攝入的絕經(jīng)婦女補(bǔ)鈣效果，結(jié)果表明，以往膳食鈣攝入低于400mg/d的112例婦女，補(bǔ)鈣后能顯著延緩脊柱、股骨頸和橈骨的骨密度下降，而以往膳食鈣攝入量在400～650mg/d的124例婦女，補(bǔ)鈣后對骨密度下降的延緩無明顯效果。Reid等對絕經(jīng)3年以上、平時輸入膳食鈣平均750mg/d的婦女，補(bǔ)充鈣劑1000mg/d，結(jié)果顯示補(bǔ)鈣后能明顯延緩中軸骨和四肢骨的骨量丟失。Chapuy的研究結(jié)果也表明補(bǔ)鈣和維生素D能防止骨密度下降和降低脊柱骨折率。有報道顯示居住在產(chǎn)奶地區(qū)的人群比非產(chǎn)奶地區(qū)具有更高的骨量和較少的骨折發(fā)生率。目前在發(fā)達(dá)國家，雖然營養(yǎng)條件較好，但由于盛行減肥，降低熱量，奶制品較前明顯減少，不少人習(xí)慣于飲碳酸飲料。而且不少成年婦女，其每日鈣攝入量常低于400～500mg，日久可使骨礦含量明顯降低，低鈣攝入可引起骨量丟失從而增加骨質(zhì)疏松的危險。
許多學(xué)者主張對青少年、妊娠和哺乳婦女和老人應(yīng)考慮額外補(bǔ)充鈣制劑，世界衛(wèi)生組織推薦11～15歲之間的青少年每天鈣攝入量700mg，16～19歲500～600mg。1994年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)建議青少年每天攝入鈣量1200～1500mg。一些學(xué)者建議老年人同時給予維生素D 400U/d，以促進(jìn)鈣的沉積，提高成年期的峰值骨密度。65歲以上的老人每天應(yīng)攝入1500mg。
骨的健康發(fā)育和維持非常必要，貧乏的骨會增加骨質(zhì)疏松性骨折的危險，鈣劑的補(bǔ)充可明顯延緩骨的丟失，減少骨折的發(fā)生率，并可抑制因缺鈣繼發(fā)的甲狀旁腺激素分泌亢進(jìn)而引起的骨質(zhì)疏松。對骨質(zhì)疏松來說，無論是從預(yù)防角度或作為治療措施，都應(yīng)根據(jù)不同情況給予充足的鈣，但選擇鈣制劑應(yīng)考慮其含鈣量，是否含維生素D，生物利用度和安全性等問題。此外，研究表明對骨質(zhì)疏松采用降鈣素或氟化鈉治療者，補(bǔ)鈣可有相加作用;應(yīng)用雌激素治療者，補(bǔ)鈣也可減少雌激素用量，一旦雌激素選擇用量最大，并合適時，補(bǔ)鈣可起相加作用，但超量鈣的攝入并不能增加骨量。
我國曾進(jìn)行了4次大規(guī)模的營養(yǎng)調(diào)查，結(jié)果顯示我國人民缺鈣嚴(yán)重，因而在我國采取食補(bǔ)和藥補(bǔ)的方法，提高鈣攝入量，是增加健康、預(yù)防疾病、提高國民素質(zhì)的關(guān)鍵。
臨床上常用葡萄糖酸鈣和氯化鈣注射液等鈣制劑靜脈注射，從理論上講，注射鈣一般用于治療手足抽搐及甲狀旁腺激素缺乏性手足抽搐。此外還可用于對抗高血鉀造成的心肌抑制作用、治療過敏性疾病和鉛中毒、鎂中毒、有機(jī)氟中毒和輔治心力衰竭。但靜脈應(yīng)用鈣劑對補(bǔ)鈣并沒有多大幫助。
若日常飲食中難以獲得足夠的鈣，或由于人們需要更多的鈣(如孕婦、兒童等)，通常多采用口服補(bǔ)鈣的形式來補(bǔ)償體內(nèi)鈣的不足?？诜}劑因其化學(xué)性質(zhì)、劑型等方面的不同，在生物利用度和療效上存在很大的差異。口服鈣劑只有通過腸道吸收，才能被利用，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、外液而沉積于組織。鈣的吸收通過主動和被動轉(zhuǎn)運兩個途徑，前者依賴于維生素D存在，后者主要通過鈣的濃度梯度擴(kuò)散。鈣的生物利用度受很多因素影響，一方面同人體自身狀況有關(guān)，如嬰兒的吸收率高與成人，而老年人的吸收率則差。另一方面與攝入的鈣劑量、體內(nèi)鈣狀況和攝入的食物成分有關(guān)。體內(nèi)缺鈣，則鈣吸收率高。若食物中含草酸多(如菠菜、筍、莧菜、茭白等)，鈣與草酸可形成難溶性的草酸鈣，使鈣吸收率下降。因而補(bǔ)鈣時應(yīng)調(diào)解飲食結(jié)構(gòu)以促進(jìn)鈣的吸收。一般認(rèn)為維生素D和機(jī)體對鈣的需要是決定鈣吸收的主要因素，而攝入鈣吸收不良是造成鈣缺乏的重要原因之一，不同生物利用率的鈣來源對骨的形成也可造成不同的影響。Gallagher等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女對食物中的鈣的吸收率低于同齡正常婦女，表明鈣吸收不良與老年骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關(guān)。一些學(xué)者根據(jù)體外試驗鈣補(bǔ)充劑的溶解度來預(yù)測鈣劑的生物利用度并不科學(xué)。
Sheikh等對目前常用口服鈣劑的鈣凈吸收率進(jìn)行了研究，碳酸鈣39±3%，乳酸鈣32±4%，醋酸鈣32±4%，牛奶31±3%，檸檬酸30±3%和葡萄糖酸鈣27±3%，但無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，目前的鈣劑總體生物利用度不高，為更好地促進(jìn)鈣的吸收和利用，提高鈣的生物利用度，一些學(xué)者提出了使用活性鈣劑，其鈣的游離度高，內(nèi)含生物碳酸鈣，鈣含量高，并含有多種維生素、氨基酸和人體必需的微量元素。一些研究者認(rèn)為老年人補(bǔ)鈣的同時應(yīng)補(bǔ)充維生素D，因為老年人戶外活動少，體內(nèi)維生素D的合成下降，腸道鈣磷吸收下降，補(bǔ)充維生素D可增加鈣劑的生物利用度。文獻(xiàn)報道鈣劑的應(yīng)用可增強(qiáng)雌激素對骨的保護(hù)作用，因此鈣劑除可用于正常補(bǔ)鈣外，尚用于骨質(zhì)疏松癥的防治。盡管充足的鈣攝入是一種抗骨量吸收的因子，但補(bǔ)鈣能在多大程度上延緩絕經(jīng)后婦女骨量丟失尚是一個未知數(shù)，目前的觀點認(rèn)為這主要取決于補(bǔ)鈣婦女的年齡和平時膳食中鈣的攝入量。
對于骨質(zhì)疏松患者補(bǔ)充鈣劑可促進(jìn)其治療作用。亦有一些學(xué)者認(rèn)為單純應(yīng)用鈣劑不能抑制去勢后大鼠骨高轉(zhuǎn)換和重建負(fù)平衡，雖予補(bǔ)鈣，但骨丟失仍舊繼續(xù)進(jìn)行。因此補(bǔ)鈣并不能防止絕經(jīng)后骨丟失。但眾多的研究結(jié)果顯示，生命初期的鈣攝入對成年人骨質(zhì)是一個重要的決定因素，尤其絕經(jīng)前婦女能攝入足夠的鈣，對預(yù)防骨質(zhì)疏松將十分有效。
目前市場上補(bǔ)鈣劑品種很多，有無機(jī)鹽類：碳酸鈣、氯化鈣、碳酸氫鈣;有機(jī)鈣：枸櫞酸(檸檬酸)鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、L-蘇氨酸鈣、氨基酸鈣;其他：氧化鈣和氫氧化鈣以及各種不同的復(fù)方鈣劑不同的鈣制劑臨床上有不同的特點，目前市場上常用的鈣劑有：
①碳酸鈣：因其元素鈣含量高，而被臨床上廣泛使用。但其水溶性差，生物利用度較差。通過研究人們發(fā)現(xiàn)山梨醇有助于提高鈣鹽的生物利用度，現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的碳酸鈣片有用山梨醇作輔料的制劑，以促進(jìn)鈣的吸收。
②凱思立D：含碳酸鈣和維生素D2，劑型為咀嚼片，有利于片劑的崩解和吸收，從而提高其生物利用度。而且在主藥中加入了維生素D2，可促進(jìn)鈣的吸收。但腎功能失調(diào)、尿鈣或血鈣濃度過高的病人，洋地黃化的病人忌用或遵醫(yī)囑服用。③維丁鈣片：含碳酸鈣和維生素D2等，用于妊娠和授奶期婦女以及發(fā)育期兒童鈣質(zhì)的補(bǔ)充，含服或咀嚼后服用。
④維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)是一種新型高鈣和維生素D補(bǔ)充劑，維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)為碳酸鈣補(bǔ)充劑，含元素鈣量最高達(dá)40%，且含有維生素D，可促進(jìn)鈣的吸收。
⑤鈣素母：甜味可口，適于小兒服用，但其生物利用度較低，需同時服用維生素D以促進(jìn)其吸收。
⑥鈣維D：含磷酸鈣和維生素D2，適于鈣質(zhì)缺乏癥。
⑦司特立補(bǔ)鈣劑：即枸櫞酸鈣片，其生物利用度高于碳酸鈣，含鈣量高。主要促進(jìn)骨骼和牙齒的鈣化，維持神經(jīng)肌肉的興奮性，降低毛細(xì)管的滲透性。至今尚未發(fā)現(xiàn)毒副作用，適于老年人使用。
⑧活性鈣：近年來活性鈣越來越多，以天然牡蠣科動物的貝殼為主要原料，直接或加上輔料制成的各種鈣劑，易吸收，生物利用度高。目前活性鈣品種很多，劑型也在不斷改進(jìn)，有活性鈣片、活性鈣沖劑、活性鈣糖漿、活性鈣咀嚼片。但在臨床上要注意鈣劑中的額外成分可能會給人體健康帶來潛在影響，服用某種補(bǔ)鈣劑是否安全，不僅應(yīng)考慮補(bǔ)鈣劑的攝入是否過量，而且應(yīng)考慮服用補(bǔ)鈣劑是否有其他有害物質(zhì)積聚的可能。碳酸鈣為臨床上最常用的鈣制劑，現(xiàn)在市場上牡蠣殼的碳酸鈣被稱為天然的“補(bǔ)鈣劑”，而這種化石樣的牡蠣在形成過程中可被重金屬污染。Bourgoin及其合作者已在普通的牡蠣殼中證實了有相當(dāng)數(shù)量的鋁、硅、鉀、鎂的污染存在，因而在臨床上應(yīng)用補(bǔ)鈣劑時，有必要進(jìn)行選擇。
在臨床上對鈣劑的選擇應(yīng)按以下幾條標(biāo)準(zhǔn)來考慮，以充分有效的利用鈣劑的防治作用。
①鈣元素含量高：指元素鈣含量高，不是指鈣片本身的重量。鈣吸收主要在小腸上部，受許多因素影響，其中腸腔內(nèi)鈣離子濃度高低是一個重要因素。鈣離子濃度高，則吸收好，反之則吸收差。鈣片中鈣元素含量高，不僅能滿足每日攝鈣量的生理要求，而且有利于腸鈣的吸收。
②鈣劑攝入胃腸道后變成可溶性鈣離子。才能被人體吸收，一個高質(zhì)量的鈣劑，不僅鈣元素的含量高，而且攝入后釋放的可溶性鈣離子的程度高。
③吸收充分，生物利用度高。腸鈣吸收除與鈣離子的濃度有關(guān)外，還受維生素D與腸吸收功能狀況的影響。維生素D可以促進(jìn)腸鈣吸收，使鈣的吸收更充分;不含維生素D的鈣劑，鈣吸收則會受到限制。目前一些鈣制劑中加入的一些維生素D，其目的就是促進(jìn)鈣的吸收。老年人腸鈣功能吸收減退，在鈣劑中加入維生素D對促進(jìn)鈣吸收和利用更為重要。在應(yīng)用羥乙基磷酸鈉(HEBP)治療骨質(zhì)疏松時，HEBP須空腹時服用，且避免同鈣劑一同服用，以防HEBP同鈣相結(jié)合影響鈣在腸道的吸收和HEBP的吸收。
④鈣吸收后能很好地向骨中沉積。促進(jìn)新骨形成。鈣經(jīng)腸吸收入血后向骨中沉積受多種因素影響，包括內(nèi)分泌因素、血中鈣、磷濃度、維生素D水平、骨鈣素含量等，維生素D除促進(jìn)腸鈣吸收外，對骨鈣的沉積也有影響。對骨鈣影響最大的是骨鈣素，骨鈣素是血鈣向骨中沉積過程中所必需的。文獻(xiàn)報道維生素K對骨鈣素活性有影響，鈣劑中加入維生素K將有助于骨鈣的沉積。
⑤除含鈣以外還含有其他人體必需的微量元素以及對人體有益的營養(yǎng)成分。如氨基酸螯合鈣，特別還含有磷。鈣磷的比例應(yīng)維持在2∶1，以利于鈣與磷的吸收與骨鈣的沉積。
⑥藥物的酸堿度適中。偏酸和偏堿對胃腸道都有刺激。
⑦含糖量低、無色素、無矯味劑、無防腐劑、無激素，適于長期服用。
⑧毒副作用小、用藥安全度大。
總之，在鈣劑的應(yīng)用中，應(yīng)該是鈣元素含量高，生物利用度好，骨鈣沉積效果好，而且毒副作用小。
口服鈣劑最好在飯后1～1.5h內(nèi)服用，3～4次/d。服用補(bǔ)鈣劑的同時宜吃一些含有蛋白質(zhì)豐富的食物，蛋白質(zhì)可以明顯增加鈣的吸收，其機(jī)制可能在蛋白質(zhì)消化過程中游離一部分氨基酸和鈣作用，使之成為可溶性鈣鹽。不宜吃某些植物性食物，尤其是菠菜，因植物性食物都含有植酸和草酸，可與鈣形成不溶性鈣鹽，影響鈣的吸收。宜多食食醋，可使腸道酸化，有利于鈣電離成易被人體吸收的鈣離子，提高補(bǔ)鈣劑的生物利用度。
鈣在體內(nèi)必須達(dá)到一定的平衡，過度補(bǔ)鈣與缺鈣一樣，必然會導(dǎo)致體內(nèi)鈣代謝的不平衡。盲目補(bǔ)鈣弊大于利，雖然口服鈣劑的使用一般不會導(dǎo)致高鈣血癥，但過度的補(bǔ)鈣可導(dǎo)致疲倦、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐和體重下降等中毒癥狀，嚴(yán)重的高鈣血癥可出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛及背部和四肢疼痛、口渴、多尿等。因而補(bǔ)鈣應(yīng)適宜，而不可過度，在腎結(jié)石或原因不明的高尿鈣情況下應(yīng)禁用鈣劑。
2.維生素D 維生素D為類骨醇衍生物，種類很多，以維生素D2及維生素D3為重要，二者結(jié)構(gòu)相似，D2比D3在側(cè)鏈上多一個甲基和一個雙鍵。人體內(nèi)可由膽固醇轉(zhuǎn)變成7脫氫膽固醇，并存儲于皮內(nèi)，在日光的紫外線照射下，經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)使B環(huán)裂開轉(zhuǎn)化為維生素D3，故7-脫氫膽固醇稱為維生素D3元。食物中的麥角固醇不被人體吸收，在日光和紫外線照射下，B環(huán)斷鍵，轉(zhuǎn)化為易吸收的維生素D2，因此，麥角固醇又被稱為D2元。
維生素D2及維生素D3為無色晶體，性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱、對氧、酸及堿較穩(wěn)定。D2與D3對人體有相同的生理功能，但在體內(nèi)代謝中起作用的是1，25-(OH)2D3。
活性維生素D3對鈣代謝起調(diào)控作用，活性維生素D3有兩種來源，一是皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射的光化學(xué)途徑合成活性維生素D3，二是從含有維生素D的食物中經(jīng)腸道吸收，85%由乳糜微粒形成，由淋巴吸收轉(zhuǎn)運。25(OH)D3必須腎小管上皮細(xì)胞線粒體的1α羥化酶羥化生成1α，25-(OH)2D3，成為一種具有高度生理活性的物質(zhì)，可直接作用于腸黏膜細(xì)胞，甲狀旁腺細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞及成骨細(xì)胞中的1，25-(OH)2D3受體，成為對鈣代謝具有調(diào)解作用的鈣調(diào)解激素。由于其在體內(nèi)代謝生成，很低的含量即可影響骨骼系統(tǒng)的代謝過程，是人體重要的鈣調(diào)解因子之一，故1，25(OH)2D3又被稱為維生素D激素。
(1)25-(OH)D是維生素D的活性形式主要作用與小腸黏膜、骨骼和腎小管上皮，這些組織存在1，25-(OH)2D3的靶細(xì)胞。
1，25-(OH)2D3的生理效應(yīng)是提高血鈣、血磷濃度，有利于新骨的形成與礦化。維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素是3種主要的鈣代謝調(diào)解激素。
在體內(nèi)，維生素D不僅參與鈣、磷代謝調(diào)劑，在體內(nèi)許多組織中發(fā)現(xiàn)了1，25-(OH)2D3的受體，如胰島細(xì)胞、皮膚角質(zhì)細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等。1，25-(OH)2D3能促進(jìn)細(xì)胞分化，增進(jìn)骨基質(zhì)的蛋白合成，增加促骨形成細(xì)胞因子TGF。及TGF受體數(shù)量，促進(jìn)骨形成。活性維生素D3還有助于增強(qiáng)肌力，改善肌肉協(xié)調(diào)功能，并具有免疫調(diào)解作用。
(2)活性維生素D對骨與軟骨的作用在缺乏1，25-(OH)2D3時骨吸收增加，骨基質(zhì)產(chǎn)生減少，骨形成減少，骨的礦化減低，骨的機(jī)械性能減弱?；钚跃S生素D在體內(nèi)的重要靶細(xì)胞是成骨細(xì)胞，在成骨細(xì)胞中1，25-(OH)2D3受體集中，在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D3能增加轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的合成及胰島素樣生長因子(IGF-I)受體數(shù)量，Ⅰ型膠原和骨基質(zhì)中骨橋蛋白通過相關(guān)的基因啟動，轉(zhuǎn)錄而合成增加。這些成骨細(xì)胞合成的基質(zhì)和蛋白對骨的代謝和礦化過程十分重要，保證了成骨過程的進(jìn)展和成骨的質(zhì)量。1，25-(OH)2D3被認(rèn)為是骨加速生長的一個重要刺激因子，也是形成青春期骨峰值的關(guān)鍵性因子之一。
1，25-(OH)2D3及24，25-(OH)2D也能調(diào)解軟骨生長，在生長發(fā)育期的骺板軟骨細(xì)胞中檢測到1，25-(OH)2D3受體。軟骨細(xì)胞內(nèi)對TGF-β合成呈劑量依賴性關(guān)系。
(3)活性維生素D對肌肉的作用：骨骼肌是活性維生素D代謝產(chǎn)物的靶器官，維生素D缺乏時出現(xiàn)肌無力。肌肉收縮和肌肉松弛功能異常，這也是導(dǎo)致老年骨質(zhì)疏松患者易發(fā)生髖部骨折的因素之一。
1，25(OH)2D3一方面通過基因途徑，另一方面通過肌細(xì)胞膜的Ca2+通道調(diào)節(jié)，蛋白酶A及C信息轉(zhuǎn)錄的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。肌漿鈣是調(diào)節(jié)肌肉收縮-松弛周期的關(guān)鍵成分，缺乏維生素D的鼠骨骼肌超微結(jié)構(gòu)顯示肌漿網(wǎng)狀組織有形態(tài)學(xué)改變及線粒體容量代謝性增加。肌肉細(xì)胞最終分化成肌小管，亦受維生素D受體的調(diào)解和控制。
(4)活性維生素D對PTH的作用：活性維生素D的代謝產(chǎn)物通過增加腸鈣吸收并增強(qiáng)對鈣的敏感性間接抑制PTH，也可以經(jīng)甲狀腺腺細(xì)胞1，25-(OH)2D3受體直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生。血清維生素D濃度減低會導(dǎo)致維生素D對PTH分泌的正常抑制功能減弱，發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并使骨吸收增強(qiáng)。老年甲狀旁腺維生素D受體數(shù)量減少，甲狀旁腺細(xì)胞增生，伴隨血中PTH升高，說明PTH分泌不僅受血鈣濃度調(diào)解，而且還直接受血清1，25-(OH)2D3的濃度調(diào)解。
維生素D對骨的代謝作用總結(jié)為如下2個方面：
①使骨的吸收下降：增加鈣、磷的吸收;增加骨的礦化;間接抑制PTH生長與分泌;直接抑制甲狀旁腺的增生及PTH的合成與釋放。
②增加骨量與改善骨質(zhì)量：增加骨基質(zhì)蛋白的量與質(zhì);促進(jìn)骨生長因子的生長和被激活;維持正常骨重建過程。
國內(nèi)外的研究資料均已證實成年后隨增齡出現(xiàn)腸鈣吸收減少。小腸鈣吸收必須依賴于腎合成的1，25-(OH)2D3，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者都存在維生素D的生成與代謝障礙，導(dǎo)致活性維生素D的減少，這與雌激素的減少、皮膚7-脫氫膽固醇合成降低、腸道1，25-(OH)2D3受體減少、腎功能生理性減低及腸道對維生素D的吸收減少等多種機(jī)制有關(guān)。
老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制中，由于活性維生素D不足，出現(xiàn)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH升高促進(jìn)了骨吸收。
Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥因雌激素降低，除了使骨鈣丟失，對分布于腸道和腎小管上的腎激素受體刺激減弱，導(dǎo)致鈣吸收抑制外，雌激素還是1α羥化酶的重要輔助因子，可協(xié)助活性維生素D3的形成，雌激素還可降解骨對PTH的敏感性，因此當(dāng)雌激素不足時，鈣吸收會減少，1，25-(OH)2D3的合成也會受影響。骨對PTH的敏感性增強(qiáng)，這時即使沒有甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，PTH不增高，也會增強(qiáng)骨的吸收。由于雌激素不足而造成的維生素D活化及維生素D受體缺陷而引起的鈣吸收減少大約是60%～70%絕經(jīng)后Ⅰ型骨質(zhì)疏松婦女的主要特征。
骨質(zhì)疏松患者血內(nèi)25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3水平都降低，而PTH水平增高，經(jīng)補(bǔ)充維生素D3和鈣劑后，血清維生素D3水平升高，同時PTH水平降低。
普通維生素D對骨代謝性疾病的治療作用有限。目前臨床常用的活性維生素D制劑有1，25-(OH)2D3(鈣三醇)與1α-(OH)2D3(阿法D3)或阿法化醇兩種。1，25-(OH)2D3是對骨組織、甲狀旁腺、小腸等靶器官有直接作用的活性物質(zhì)。
作為骨質(zhì)疏松癥防治的長期用藥劑量1α-(OH)D3為0.5～1μg/d，1，25-(OH)2D 5μg/d(分兩次)，是安全劑量。
1，25-(OH)2D3和1α-(OH)D3口服后在小腸內(nèi)被吸收，代謝后經(jīng)膽汁由腸道排出。
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療：
活性維生素D3對女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及男性老年性骨質(zhì)疏松癥有良好的療效及降低骨折的作用。
日本進(jìn)行了大量1α-(OH)D3防治骨質(zhì)疏松癥的研究，Chen等(1997)報道，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，每天用1α-(OH)D3 0.75μg及鈣劑150mg，治療1年后，L2～4的骨密度(BMD)上升了2.1%，單純服用鈣劑組下降了2.1%，1α-(OH)D3治療組的骨吸收指標(biāo)：尿脫氧吡啶酚下降;骨形成指標(biāo)：骨鈣素上升，提示1α-(OH)D3有增高骨密度的作用，可能與骨吸收受抑制有關(guān)。
另一項多中心的前瞻性、雙盲研究，對600位絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥患者分別用1α-(OH)D3 1.Oμg/d和安慰劑治療1年后，1α-(OH)D3組腰椎骨折率明顯低于安慰劑組。對700多位婦女平均口服1α-(OH)D3 0.83μg/d，3年髖部骨折發(fā)生率比安慰劑組降低50%以上。
患有骨質(zhì)疏松癥的老年婦女和男性首先為原發(fā)性維生素D缺乏(維生素D缺乏癥)，合并亞臨床型或極少數(shù)為臨床型的骨軟化癥為特征的，小劑量的維生素D2或D3治療對老年骨質(zhì)疏松癥有助于保證骨量，糾正骨軟化及降低骨折率。老年期骨細(xì)胞的死亡、骨質(zhì)量的退變、微骨折的修復(fù)能力降低與骨質(zhì)量密切相關(guān)，因此增加了骨折發(fā)生的危險性?；钚跃S生素D3及其衍生物對于年齡相關(guān)的骨重建及骨形成過程缺陷起積極的影響，不會抑制和影響骨的重建過程，對低轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松癥，活性維生素D制劑是適應(yīng)證。1α-(OH)D3及1，25-(OH)2D3可以保存和改善骨重建的作用，同時可以改善骨基質(zhì)蛋白的合成和骨質(zhì)量，并增強(qiáng)骨的機(jī)械性能。一些研究表明1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3在骨折的愈合過程中也有有益的作用?；钚跃S生素D制劑還能改善肌肉的收縮、舒張功能，及神經(jīng)肌肉的調(diào)解功能與平衡功能，從而減少跌倒危險，降低骨折發(fā)生率。有研究表明1α-(OH)D3的衍生物可能誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子。
一項前瞻性研究對66例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女(平均67歲)每天口服1α(OH)D3 0.5μg，鈣劑500mg，3年后治療組橈骨BMD增加了2%，對照組降低了7.8%，有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。
每天口服1α-(OH)D3，二后椎體骨量增加2.0%～6.0%，橈骨BMD增加2.5%，每天口服0.74μg能使腰椎骨密度得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的維持，而血中PTH和ALP則下降了。
最近Aloia，OttGaUa和Tilyard等的研究指出，在長達(dá)3年多的1α-(OH)D3治療中，椎體骨折率降低4%～5%。從理論上說，所有骨質(zhì)疏松癥患者用活性維生素D治療都必須攝取一定量的鈣(包括從飲食中攝取)，以保證正鈣平衡。每日鈣的攝入不宜低于500mg，也不宜超過800mg，在此前提下，長期應(yīng)用小劑量的0.5～1.0μg 1α-(OH)D3或0.5μg 1，25-(OH)2D3是安全的。
活性維生素D的代謝物對于防止皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥也是有效藥物。糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，增加腎臟的鈣丟失，代償性的PTH增加，使骨量丟失。骨質(zhì)量下降。此外，糖皮質(zhì)激素還能抑制成骨細(xì)胞功能，降低生長激素和睪酮對骨質(zhì)的成骨作用。1，25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3通過改善腸道對鈣的吸收及直接抑制甲狀旁腺內(nèi)PTH的合成與釋放，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生達(dá)到對抗上述不良作用的效果。活性維生素D還能增強(qiáng)原先受到糖皮質(zhì)激素抑制的同種骨生長因子和骨基質(zhì)蛋白的刺激作用。
對于糖基質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥采取小劑量維生素D(400U/d～5萬U/周)和鈣劑(500～1000mg/d)聯(lián)合治療，效果不如應(yīng)用活性維生素D代謝物有效。
1α-(OH)D3與1，25-(OH)2D3都能糾正腎病人中繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的低血鈣癥，使肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛癥狀緩解，并在生化指示及放射檢查上都有改善。
聯(lián)合用藥：
氟制劑的聯(lián)合應(yīng)用：Baylink認(rèn)為對氟化物有效應(yīng)者或接受高劑量氟化物者，若存在維生素D抵抗則會加重鈣的缺失和PTH升高，盡管骨量增加，但骨小梁斷裂，以致骨質(zhì)量下降。氟化物治療的這種副作用可能是因PTH增高引起的骨丟失，以及骨的軟化所致。骨化三醇能促進(jìn)骨的礦化和成骨細(xì)胞活性。Baylink等在氟化物有效應(yīng)者和鈣吸收不良者應(yīng)用骨化三醇，可治療激發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，減慢骨吸收率，而使氟化物的成骨作用被增強(qiáng)。研究者認(rèn)為二者的聯(lián)合應(yīng)用是氟制劑應(yīng)用的最佳方案。
雌激素的聯(lián)合應(yīng)用：雌二醇與1，25-(OH)2D3對骨細(xì)胞的刺激作用在預(yù)防骨折中可能具有重要作用。
活性維生素D制劑和雌激素聯(lián)合治療時必須注意高血鈣的危險性。其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用：長期應(yīng)用降鈣素或雙磷酸鹽可能造成PTH升高，這種升高現(xiàn)象可以由活性維生素D3的聯(lián)合治療而得到控制。在活性維生素D3與新型雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用時骨細(xì)胞有活化作用，可保留骨重建單位。
活性維生素D治療上的新應(yīng)用：
活性維生素D有廣闊的應(yīng)用前景，除治療骨質(zhì)疏松外，在抗腫瘤、免疫調(diào)解、細(xì)胞分化調(diào)控及促進(jìn)激素分泌等諸多方面開拓了新的治療領(lǐng)域。
活性維生素D3治療的惟一副作用是因為個體應(yīng)用劑量過大引起的高血鈣癥及高尿鈣癥。在年輕患者中早期表現(xiàn)是尿鈣水平增高，在已經(jīng)確診的老年疏松癥患者中，因腎的排泄功能衰退，高血鈣可能先于高尿鈣癥的出現(xiàn)。
腎功能改變或腎結(jié)石形成只發(fā)生在極少數(shù)應(yīng)用極高劑量的維生素D患者中。
3.性激素 絕經(jīng)和年齡增長是婦女骨丟失的兩個不利因素。婦女和男性在獲骨峰值后，隨年齡增長，骨緩慢丟失。從將要絕經(jīng)開始，在增齡影響基礎(chǔ)上，絕經(jīng)有關(guān)的骨加速丟失持續(xù)10年左右。為此婦女的骨要比男性多丟失15%～20%，婦女一生約丟失松質(zhì)骨50%，男性30%，因此婦女較早較多地發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，對絕經(jīng)后婦女的骨健康，絕經(jīng)較增齡更重要，在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最常見。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的特點是：
①伴隨絕經(jīng)骨加速丟失;
②絕經(jīng)早期骨加速丟失以松骨為主。其臨床表現(xiàn)和處理明顯區(qū)別與其他類型骨質(zhì)疏松癥。
性激素補(bǔ)充療法HPT是一種醫(yī)療措施。當(dāng)肌體缺乏性激素，并由此發(fā)生或?qū)l(fā)生健康問題時，需要外源地給予具有性激素活性的藥物，以糾正與性激素不足有關(guān)的健康問題。
卵巢功能減退、內(nèi)分泌失調(diào)、最終雌激素不足是絕經(jīng)前后心里及器官功能失調(diào)的基本原因，補(bǔ)充雌激素是緩解這些問題的病因治療，因此是首選療法。大量臨床實踐、基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)研究證明雌激素是一個健康婦女不可缺少的內(nèi)分泌激素，從而確定了HRT在預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的重要作用，是預(yù)防、治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選療法。
在使用HRT的絕經(jīng)后婦女觀察到雌激素可以抑制骨轉(zhuǎn)換，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制其破骨活性。其作用概括起來可以歸納為下述3個途徑：
①對鈣調(diào)解激素的影響。促進(jìn)降鈣素(CT)分泌，抑制骨吸收;增強(qiáng)肝25羥化酶、腎1α羥化酶活性，提高1，25雙羥維生素D水平，促進(jìn)腸鈣吸收;降低甲狀旁腺激素(PTH)對血鈣水平反應(yīng)的起點，抑制PTH分泌，減少骨吸收。
②對骨吸收因子的影響。高濃度前列腺素E2(PGE2)刺激骨吸收;白介素-1(IL-1)參與破骨細(xì)胞的形成及活化，促進(jìn)產(chǎn)生PGE2白介素-6(IL-6)募集破骨細(xì)胞，刺激骨吸收;腫瘤壞死因子(TNF)刺激骨吸收。雌激素可以降低PGE2，抑制IL-1-6，抑制釋放TNF等。
③直接作用。1988年后相繼發(fā)現(xiàn)人類成骨和破骨細(xì)胞有雌激素受體，證明骨是雌激素靶組織，雌激素可直接作用于骨。
HRT前景-選擇性作用靶細(xì)胞：1990年第六屆國際絕經(jīng)大會提出理想的HRT應(yīng)能有效緩解癥狀;預(yù)防泌尿生殖器官萎縮;預(yù)防絕經(jīng)后骨加速丟失;保護(hù)心血管功能;促進(jìn)心理健康，提高社會交往能力;無陰道出血;不增加癌的危險，若有一種選擇性地作用于靶組織的雌激素才可達(dá)到上述要求。該類要在骨、心血管等需要雌激素保護(hù)的靶組織保留雌激素樣活性，而在子宮、乳腺等需要避免雌激素促生長作用的靶組織有抗雌激素的作用。替勃龍(利維愛)基本不刺激子宮內(nèi)膜增生，據(jù)認(rèn)為是第一個用于HRT的有組織選擇性、具有雌激素活性的淄體激素。選擇性雌激素受體調(diào)解劑(SERM)已被寄予厚望。
(1)HRT的用法：
①生理性補(bǔ)充：施以HRT，目的是盡可能地使絕經(jīng)后婦女體內(nèi)器官功能生理地正常運行，既保持功能健康，并非使其婦科內(nèi)分泌恢復(fù)到生育期中卵巢周期中的水平，后者主要為適應(yīng)生殖功能的需要。為生理的補(bǔ)充，因此多主張用天然雌激素，即化學(xué)結(jié)構(gòu)為雌二醇，雌酮或雌三醇。用量控制血E2濃度在60pg/ml左右，或相當(dāng)?shù)拇萍に鼗顒臃秶鷥?nèi)，不宜超過150pg/ml。
②以補(bǔ)充雌激素為中心：性激素主要有3類：雌激素、孕激素和雄激素。臨床實踐表明，婦女健康不可缺雌激素，而絕經(jīng)后婦女的健康并不需要孕激素。絕經(jīng)后卵巢間質(zhì)、腎上腺仍繼續(xù)產(chǎn)生雄激素，相對也不缺乏雄激素。
在絕經(jīng)過渡期，要根據(jù)個體卵巢功能及雄、孕激素缺乏的狀況臨床調(diào)整月經(jīng)的需要、患者的主訴及全面健康狀況進(jìn)行HRT?；旧鲜莻€體化治療，無固定的模式。絕經(jīng)過渡期與卵巢內(nèi)分泌功能衰退相應(yīng)，首先是缺乏孕激素，雌激素呈現(xiàn)波動性下降，因此補(bǔ)充首先以孕激素為主，當(dāng)有雌激素低落時，應(yīng)給予雌激素，也可給予人工周期樣HRT。

　　在絕經(jīng)后，HRT是以補(bǔ)充雌激素為中心，以解決與雌激素不足有關(guān)的健康問題為目的的一種治療方法。要預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病通常需要長期補(bǔ)充，隨之而來可能在某些婦女中出現(xiàn)副作用。長期服用雌激素的主要副作用是刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增生，繼而可能發(fā)展為癌。其次可能誘導(dǎo)個別婦女乳腺細(xì)胞的異常生長或癌的發(fā)生。
有子宮的婦女，為預(yù)防絕經(jīng)后退化性疾病，需長期合用雄、雌激素，因此要選擇適合某個婦女的孕激素。
雄激素明顯地促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，提高基礎(chǔ)代謝率，增加骨形成，精力充沛，喚起性欲。對某些絕經(jīng)后的婦女，根據(jù)健康的需要可加用雄激素。但是，雄激素有明顯的皮膚副作用，如多毛，還有體重增加及對心血管的副作用，因此應(yīng)注意選擇制劑和使用時機(jī)和時間。
(2)適應(yīng)證：從防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥考慮，HRT的適應(yīng)證為有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松的危險因素，如骨質(zhì)疏松家族史，初潮晚、絕經(jīng)早、人工絕經(jīng)、雌激素不足性閉經(jīng);低骨峰值;骨快速丟失;攝入低鈣、低維生素D、高蛋白、高磷、高咖啡因、高鈉、維生素K、B6、B12等缺乏;低體重;長期失重;長期用藥：如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、抗癲癇類、含鋁抗酸藥、鋰、肝素、GnRH類似物等;長期缺乏運動;濫用煙、酒，缺少陽光的居住環(huán)境等。
(3)禁忌證：
①腫瘤：雌激素依賴性腫瘤，如：有或懷疑有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌;雌激素可能促生長的腫瘤，如：肝、腎腫瘤、黑色素瘤等;孕激素可能促生長的腫瘤如：腦膜瘤。
②嚴(yán)重的肝、腎功能障礙。
③血卟啉癥。
④紅斑狼瘡。
⑤近6個月內(nèi)患有明確的血栓栓塞病。
(4)慎用：下列為HRT的慎用情況，經(jīng)權(quán)衡利弊和知情同意后，可在婦科醫(yī)師及有關(guān)醫(yī)師共同監(jiān)測下慎用HRT。
①明顯的子宮內(nèi)膜移位癥;
②有臨床意義的子宮肌瘤;
③嚴(yán)重的乳腺纖維瘤史;
④與雌激素有關(guān)的血栓栓塞病史;
⑤已控制的高血壓;
⑥已控制的糖尿病;
⑦耳硬化癥;
⑧癲癇;
⑨嚴(yán)重的膽囊疾病，肝血管瘤;
⑩有乳腺癌家族史。有上述情況者使用HRT時，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)膭┬汀┝考坝盟幫緩健?br /> (5)方法：當(dāng)需要用，并且可以用HRT時，下一步要考慮的是如何用。臨床實踐中，要依次考慮以下幾個方面，選擇恰當(dāng)?shù)男约に?、藥物、用藥途徑和劑量等?br /> 雌激素的選用是性激素補(bǔ)充療法的中心，為藥學(xué)研究開發(fā)的重點，藥物類別，使用途徑及其劑型的內(nèi)容為最豐富，以下以雌激素為重點展開介紹。
①雌激素。用于HRT的雌激素從化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為天然和合成2大類。
A.天然雌激素包括：雌二醇(E2)、雌酮(E1)及其結(jié)合物、雌三醇(E3)、結(jié)合的馬雌激素。
B.合成類雌激素。主要有以下幾種：乙烯雌酚(DES)、炔雌醇(炔雌醇，EE)、乙炔雌二醇三甲醚(為EE衍生物)、乙炔雌三醇環(huán)戊醚，為雌三醇的衍生物。
乙炔雌三醇環(huán)戊醚(尼爾雌醇(維尼安)有緩解婦女絕經(jīng)后骨丟失的作用，由于結(jié)構(gòu)的改變，其雌激素活動明顯增強(qiáng)，用于HRT療效明顯，但也應(yīng)視為一種對子宮內(nèi)膜有促生長作用的雌激素。
與合成類雌激素比較，用天然雌激素有以下優(yōu)點：對肝代謝影響比較弱，比較符合生理;可用現(xiàn)行較簡便方法測得體內(nèi)雌激素水平，便于監(jiān)測。
②孕激素。按結(jié)構(gòu)也分兩類：天然和合成。
A.天然：孕酮。
B.合成有兩類：結(jié)構(gòu)衍生于孕育酮與17α-OH孕酮和衍生于19去甲睪酮。前者有較強(qiáng)的抗雌激素作用，該類中甲羥孕酮較接近天然孕酮，無明顯雄激素及對抗雌激素改善血脂的作用，使用最多。
③雄激素。按結(jié)構(gòu)也有天然與合成2類，用于HRT的，前者有睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、去氫表雄酮，后者有甲基睪酮。
(6)應(yīng)用模式：
①單用雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的情況。有子宮的婦女若單用雌激素，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測子宮內(nèi)膜。
②單用孕激素：有周期用及連續(xù)用兩種。前者多用于絕經(jīng)過渡期，改善卵巢功能衰退過程中伴隨的癥狀;后者可短期用于絕經(jīng)后癥狀重、需要HRT又存在對雌激素禁忌證者。
③合用雌、孕激素：適用于有完整子宮的婦女。合用孕激素的目的在于對抗雌激素促子宮內(nèi)膜的過度生長。此外，對增進(jìn)骨健康可能有協(xié)同作用?？煞中蜇灪嫌煤吐?lián)合并用兩種。
④合用雌雄激素：適用于不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女。需加用雄激素的目的主要是促進(jìn)蛋白合成，增強(qiáng)肌肉力量，增加骨密度，改善對事物的興趣。
⑤合用雌、孕、雄激素：也適用于有完整的子宮，并需加用雄激素者。
啟用時機(jī)：為達(dá)到預(yù)防的目的，過去主張HRT在絕經(jīng)后盡早開始?，F(xiàn)已觀察到從絕經(jīng)過渡期開始的，與卵巢功能衰退有關(guān)的機(jī)體功能改變明顯影響婦女身心健康，臨床上這部分人群求醫(yī)的人數(shù)正在迅速增長。
用于緩解癥狀，可針對癥狀，短期隨意使用，通常1～2年。用于退化性疾病的預(yù)防，需長期使用，一般應(yīng)堅持5～10年以上。要減少骨質(zhì)疏松性髖部骨折危險性50%，HRT需至少6年以上。但是過去應(yīng)用HRT10年以上，目前停用數(shù)年后，骨折危險與從未用HRT者相似，若持續(xù)HRT10年以上并使用至當(dāng)前者，骨折危險為0.27。停止HRT后，骨丟失再次發(fā)生，因此有建議若隨診中不存在繼續(xù)HRT的禁忌者，又有必要性，HRT可使用至生命終止。
(7)副作用：
①短期HRT的副作用：通常無明顯副作用，部分婦女可能有血壓改變，體重增長，胃腸道反應(yīng)、皮疹、偏頭痛、頭暈、全身腫脹、乳房脹痛，陰道分泌物增多及出血等。
②長期HRT的副作用：除短期HRT的副作用可能發(fā)生外，長期應(yīng)用HRT的副作用主要有下列幾方面：
與性激素有關(guān)的腫瘤：
A.婦科腫瘤。
B.乳腺癌。
選擇性雌激素受體調(diào)解劑為了使更多的婦女接受并享用長期HRT，避免其副作用，就需要一類藥，能在一些組織保留雌激素作用的一些益處，而在另一些組織避免雌激素的副作用，于是選擇性雌激素受體調(diào)解劑應(yīng)運得到發(fā)展。SERM作為一種藥物已存在30余年，但作為一個概念，卻是一件新事物，近年來也在我國備受重視。
性激素補(bǔ)充療法與其他抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展受綜合因素影響，因此治療上需要針對多因素采用多種抗骨質(zhì)疏松藥的聯(lián)合應(yīng)用。
已經(jīng)報道HRT與鈣、維生素D、氟化納類等或與雙磷酸鹽類聯(lián)合應(yīng)用分別比單用HRT、氟化鈉或雙磷酸鹽等對骨密度的增加更為明顯，這種聯(lián)合用法對嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松患者可能增加一個選擇措施。
4.降鈣素 降鈣素主要有4種，即豬(pCT)、人(hCT)、鮭魚(sCT)及鰻魚(eCT)降鈣素，所有種屬降鈣素都是由32個氨基酸構(gòu)成的多肽。
(1)對血鈣的影響：在正常情況下，降鈣素對血鈣的影響很弱，但當(dāng)血鈣過度升高和骨轉(zhuǎn)換升高時，CT的作用隨之加強(qiáng)，血漿鈣值升高10%，可以引起降鈣素分泌量增加2倍，當(dāng)高鈣血癥時，CT分泌增多，抑制骨骼的鈣質(zhì)釋放入血液和細(xì)胞外液，而血液中的鈣質(zhì)仍繼續(xù)進(jìn)入骨骼，導(dǎo)致骨鈣降低。
(2)對骨骼的作用：破骨細(xì)胞具有豐富的降鈣素受體，降鈣素能夠與受體結(jié)合，刺激cAMP的產(chǎn)生，再激活蛋白激酶，短時間內(nèi)迅速抑制破骨細(xì)胞的活性，長期作用則抑制其增值，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，對骨骼起到保護(hù)作用。
CT對成人或成年動物可以抑制進(jìn)端腎小管對鈣磷的重吸收，使尿鈣磷排泄增加，血鈣磷值下降。
降鈣素非常有意義的發(fā)現(xiàn)是CT具有止痛作用，尤其是對于與骨骼相關(guān)的疼痛，如腫瘤骨骼轉(zhuǎn)移、Paget病以及骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)的疼痛等。降鈣素止痛的機(jī)制目前尚不清楚。
目前臨床應(yīng)用的降鈣素有鮭魚降鈣素(Set，品名為密鈣息，由瑞士諾華藥廠生產(chǎn))，注射劑為50U或100U/瓶，供皮下、肌肉和靜脈注射。鼻噴制劑為14制劑量，每噴200U經(jīng)鼻黏膜吸收，在美國和歐洲廣泛應(yīng)用;鰻魚降鈣素(eCT，商品名為益鈣寧，由日本旭化成藥廠生產(chǎn))，每支10U、20U或40U，供肌肉注射。
目前臨床應(yīng)用的降鈣素有注射和鼻噴2種制劑。
骨密度改變：在OVX、肝素、潑尼松(強(qiáng)的松)及制動所誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松動物模型中，使降鈣素能明顯減少上述誘發(fā)因素所致的骨量下降，使骨密度增加，其中以腰椎部位骨密度增加最明顯。
骨折的愈合：降鈣素可以加快骨折的愈合，而不影響骨折愈合速度。
骨形成及骨礦化：研究表明，降鈣素可以增加骨骼生長周徑，加快軟骨形成及礦化。
降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞活性，減慢骨轉(zhuǎn)換的骨吸收相，增加骨量，對于骨轉(zhuǎn)換增高的骨質(zhì)疏松癥患者，降鈣素治療效果較好。降鈣素還具有止痛作用，可以減輕骨質(zhì)疏松癥患者的腰背疼痛以及骨折性疼痛。
研究表明，降鈣素能有效預(yù)防絕經(jīng)早期婦女的松骨骨丟失，尤其是對于高骨轉(zhuǎn)換型的婦女，能降低骨折的發(fā)生率。
對于不愿或不能采用雌激素治療的患者，降鈣素?zé)o疑是個較好的選擇。
降鈣素通常選用的劑量為20～100U/d，低劑量降鈣素也同樣有效，有研究表明，100UsCT隔天注射適用于治療骨質(zhì)疏松癥，而低劑量(20U，3次/周)可以用于預(yù)防健康絕經(jīng)后婦女骨量丟失。
骨質(zhì)疏松癥者每天鼻噴200U的CT，具有顯著療效，對于絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換增高的婦女，200U隔日使用，即可防止骨量丟失，對于絕經(jīng)早期婦女，可以采用50U/次，5次/周的劑量。
我國目前注射用降鈣素(鮭魚降鈣素，密鈣息)及依降鈣素(鰻魚降鈣素，益鈣寧)2種注射制劑，價格均較昂貴，對于骨疏松患者，推薦使用的劑量為益鈣寧20U/次，1次/周肌內(nèi)注射，或10U/次，每周注射兩次;降鈣素(密鈣息)50U隔日或每天肌內(nèi)注射1次sCT，鼻噴劑每天或隔天200U。
最常見的不良反應(yīng)是面部或軀體皮膚潮紅，其次是惡心、嘔吐等腸胃不適反應(yīng)，少數(shù)患者有尿急、多尿的泌尿系統(tǒng)癥狀。鼻噴劑還可以有鼻黏膜充血、鼻塞、鼻黏膜刺激以及少數(shù)患者出現(xiàn)嗅覺減退。治療過程中逐漸減退甚至消失。
綜上所述，降鈣素是一種預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全而有效的藥物。
5.雙磷酸鹽 許多雙磷酸鹽應(yīng)用在骨質(zhì)疏松癥中，其增加骨量明顯有效。
研究說明它能降低骨折發(fā)生率的統(tǒng)計意義，但從它增加骨量，減少骨折發(fā)生率來看，證實其在臨床應(yīng)用中的價值。以下介紹各代雙磷酸鹽的典型藥物。
(1)依屈磷酸鹽(Eti)：本品是第一代雙磷酸鹽類藥物的代表品種，由美國P&G公司開發(fā)，商品名為羥乙磷酸二鈉Didronel。用Eti進(jìn)行間歇療法能顯著減少絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥患者的骨折，增加脊椎骨密度，而且未發(fā)現(xiàn)臨床、生化、骨組織形態(tài)副反應(yīng)，其特點為安全、有效。
(2)氯屈磷酸鹽(Clo)：本品由芬蘭Leiras藥廠生產(chǎn)，商品名為骨磷。用于治療腫瘤和高鈣血癥，以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與制動所致的骨丟失。即使服用大劑量時也不會影響骨的礦化過程。最近的研究還表明，在絕經(jīng)期婦女中，骨磷防止骨丟失的效果與雌激素相似。骨磷可增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和使用皮質(zhì)類固醇的哮喘病人的骨量。副作用為個別患者發(fā)生口腔潰瘍和發(fā)熱。
(3)帕米磷酸鹽(Pam)：本品由瑞士Ciba-Geigy公司開發(fā)，1989年首次上市，商品名為阿可達(dá)Aredia。抑制骨吸收作用比Clo強(qiáng)10倍，抑制可的松藥物誘發(fā)人和動物的骨質(zhì)疏松。
(4)阿侖磷酸鹽(Ale)：由美國Merck公司開發(fā)的新型雙磷酸鹽類藥物，商品名為福善美。它是目前研究與應(yīng)用最多的雙磷酸鹽。國產(chǎn)阿侖磷酸鹽(商品名為“固邦”)。研究證實，國產(chǎn)阿侖磷酸鹽-固邦同樣具有抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)化及增加骨量之功效，并且可以減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。
(5)斯孟磷酸鹽(Cim)：是日本山之內(nèi)制藥公司開發(fā)的新型雙磷酸鹽類藥物，可以通過抑制骨吸收而增加骨質(zhì)疏松患者的骨質(zhì)，但連續(xù)用藥不會出現(xiàn)象羥乙酸鈉那樣的抑制骨質(zhì)礦化現(xiàn)象，且抑制骨吸收作用更強(qiáng)。
6.氟化物 氟為親骨元素，長期高氟攝入可引起氟骨病，表現(xiàn)為骨硬化或骨軟化，伴骨結(jié)構(gòu)減弱。
氟化物通過加強(qiáng)對成骨細(xì)胞的募集及分化而刺激新骨形成，氟化物對成骨細(xì)胞的確切作用仍不清楚，骨對氟化物的反應(yīng)也不肯定。一般認(rèn)為，給予氟化物可增加壓縮強(qiáng)度，但減少彎曲強(qiáng)度。
氟化物治療過程中可出現(xiàn)兩種主要副作用，一為胃刺激，病人有厭食、惡心、嘔吐，但多為輕度，另一突出副作用為下肢疼痛。
氟化物有一定應(yīng)用前景，但有些問題仍應(yīng)需進(jìn)一步研究。
7.甲狀旁腺激素 對骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)用短周期人甲狀旁腺素可使骨量增加。PTH刺激骨吸收，在周期性治療中應(yīng)用序列抗吸收制劑可能增加PTH的合成作用。
8.中藥 對中藥治療骨質(zhì)疏松癥機(jī)理的探討目前正在進(jìn)一步深入，其機(jī)制是對身體的全身性、多環(huán)節(jié)、多通路的調(diào)解作用來實現(xiàn)的?，F(xiàn)用于臨床的中藥有很多，如淫羊藿、黃芪、杜仲、蛇床子、續(xù)斷等，中成藥如：仙靈骨葆，傷科接骨片等。
擇優(yōu)治療方案：
(1)維生素D：400～800U/d，經(jīng)常戶外活動適當(dāng)日照獲得維生素D，日照少的患者口服維生素AD丸，1丸/d。病情嚴(yán)重的可用活性維生素D，例如，法能等。
(2)鈣劑：鈣爾奇D、司特立、螯合鈣等，800～1500mg/d元素鈣(包括食物鈣及鈣劑)，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松尚需治療原發(fā)病，消除危險因素。
(3)性激素替代療法：尼爾雌醇，結(jié)合雌激素(倍美力)、替勃龍(利維愛)、雄性激素(無禁忌證，且有適應(yīng)證時)，劑量隨個體差異而定。另可加用雙磷酸鹽，如阿侖磷酸鹽(固邦)、依替膦酸(邦特林)等。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松尤其骨折、骨痛時，用降鈣素(密鈣息鼻噴劑)等。

　　9.康復(fù)治療 用脈沖電磁場發(fā)送低頻變化脈沖來治療康復(fù)骨質(zhì)疏松有效?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)證明：電刺激能促進(jìn)骨組織生長。脈沖電場差刺激作用將人體生理循環(huán)恢復(fù)到35歲，旺盛狀態(tài)，改變?nèi)梭w生理循環(huán)，使之成熟細(xì)胞增生，促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)展。脈沖電磁對骨壞死，先天性骨缺損，關(guān)節(jié)固定失敗，椎骨融合術(shù)后及老年骨質(zhì)疏松都有一定臨床效果。

　　適當(dāng)?shù)幕顒渝憻拰琴|(zhì)疏松起到一定有益作用，應(yīng)根據(jù)每人的健康狀況特別是心臟的功能，制出適當(dāng)?shù)幕顒臃绞健?/p>

　　(二)預(yù)后

　　老年人骨質(zhì)疏松癥在上述各類骨折中，髖部骨折住院的比例最高，住院時間最長，醫(yī)療費用最大，預(yù)后也最差。根據(jù)國外資料，20%的患者在1年內(nèi)死亡，能存活1年以上者25%喪失活動能力，21%需要借助拐杖方可行走。每年僅此引起的髖部骨折對國家、集體、個人都造成極大的損失與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，病死率驚人。