(一)治療
由于不同臨床試驗(yàn)的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，且往往排除一般情況差和伴有明顯不良預(yù)后因素的高齡患者，至今涉及老年急性白血病(尤其是老年ALL)治療的國(guó)際文獻(xiàn)較少，有關(guān)治療策略觀點(diǎn)也存在不少分歧，甚至相互矛盾。然而有一個(gè)基本認(rèn)識(shí)是相同的，就是老年患者是否適宜使用強(qiáng)烈化療，應(yīng)衡量全身狀況加以酌定。有人認(rèn)為對(duì)一般情況差，有重要臟器合并癥，骨髓增生低下，原始細(xì)胞剛過(guò)30%和外周血嚴(yán)重全血細(xì)胞減少的老年患者，采用輸血和抗生素等支持治療，同樣可以延長(zhǎng)生存，而若貿(mào)然嘗試強(qiáng)化療，反而可能招致發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，促成早期死亡。
1.老年ALL的治療 老年ALL的常用化療方案與年輕患者無(wú)異，惟療效遠(yuǎn)為遜色，其總體治療水平目前為CR率35%～58%，早期死亡率12%～50%，生存期通常≤6個(gè)月，且上述療效10年來(lái)沒(méi)有長(zhǎng)足進(jìn)步。Hussein等用L-10M方案(長(zhǎng)春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)磷酰胺(CTX)等)治療成人ALL，>50和≤50歲患者組的CR率分別為35%和79%，中位CR期為8.6和22.9個(gè)月，生存期為1和17.7個(gè)月，而>50歲組的治療相關(guān)死亡率達(dá)50%。Delannoy等使用OPAL方案(長(zhǎng)春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、門冬酰胺酶 (L-asp))，>60歲患者的CR率44%，早期死亡率29.4%。Ferrari等比較VP(長(zhǎng)春新堿(VCR)，潑尼松(Pred))和VDLP(VP+柔紅霉素(DNR)和門冬酰胺酶(L-asp)方案對(duì)老年ALL的療效，顯示VDLP比VP方案的CR率較高(77%∶53%)，因耐藥致治療失敗者較少(0%∶25%)，復(fù)發(fā)率較低(50%∶74%)，但總生存期卻相對(duì)較短(4∶10個(gè)月，P>0.05)。鑒于老年患者對(duì)化療和蒽環(huán)類藥的心臟毒性耐受差，一般認(rèn)為應(yīng)適當(dāng)減少誘導(dǎo)化療劑量，有人主張可僅用3種而不用4種或以上藥物組成的方案，或主張減少皮質(zhì)激素的用量，緩解后治療的藥物劑量同樣需做適當(dāng)刪減。Kantarjian等對(duì)老年ALL用VAD(長(zhǎng)春新堿(VCR)，多柔比星(Adr)，地塞米松(DXM)3藥方案誘導(dǎo)化療，CR率58%，早期死亡率12%，緩解后繼以傳統(tǒng)的6MP、MTX，再加α-干擾素維持治療，間以原誘導(dǎo)方案強(qiáng)化，使緩解患者的3年CR率達(dá)22%，但3年總生存率<10%。上述近、遠(yuǎn)期療效較既往報(bào)道為優(yōu)。作者認(rèn)為老年ALL采用VAD方案的CR率較高，CR期較長(zhǎng)，緩解后使用巰嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)以及生長(zhǎng)因子作溫和維持，不予強(qiáng)烈鞏固強(qiáng)化，有利于減少治療毒性死亡，延長(zhǎng)生存。此外，Wiernik等設(shè)計(jì)以不含蒽環(huán)類的MOAD方案(甲氨蝶呤(MTX)、長(zhǎng)春新堿(VCR)、門冬酰胺酶(L-asp)、地塞米松(DXM)誘導(dǎo)，并用與誘導(dǎo)治療類似，同樣不含蒽環(huán)類的藥物鞏固強(qiáng)化，再用巰嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)維持，使>50歲的ALL 14例中，CR11例，其中4例CCR>2年。
2.老年AML的治療
(1)誘導(dǎo)緩解治療：
①常規(guī)劑量誘導(dǎo)緩解治療：目前認(rèn)為對(duì)一般情況良好，無(wú)重要臟器功能障礙的老年AML，常規(guī)劑量的強(qiáng)化療(通常指柔紅霉素(DNR)+阿糖胞苷(AraC)標(biāo)準(zhǔn)方案)應(yīng)作為首選治療。Johnson和Liu綜合15個(gè)中心年齡≥60歲的AML 2255例，以常規(guī)劑量的蒽(蒽醌)環(huán)類和阿糖胞苷(AraC)誘導(dǎo)化療，平均CR率46(28～58)%，CR期10.5(8～16)個(gè)月，生存期3(1.5～9)個(gè)月，治療相關(guān)死亡率30(11～48)%。老年患者使用強(qiáng)化療緩解率較低的原因除對(duì)化療耐藥外，主要是骨髓抑制期死亡率較高，故一般主張減少用藥劑量。CALGB指出，>60歲患者用柔紅霉素(DNR )30mg/m2比45mg/m2 CR率較高(47%∶31%)，而早期死亡率較低(41%∶54%)。Kahn等認(rèn)為老年AML采用減量比標(biāo)準(zhǔn)劑量DAT方案(柔紅霉素(DNR)，阿糖胞苷(AraC)，硫鳥(niǎo)嘌呤(6TG)可明顯降低誘導(dǎo)期死亡率(25%∶60%)，而所獲CR率相似(30%∶25%)，但治療耐藥明顯增加(45%∶15%)。然而也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)劑量比減量化療的療效明顯要好。UCLA用標(biāo)準(zhǔn)劑量DAT方案(柔紅霉素(DNR )60mg/m2，阿糖胞苷(AraC )200mg/m2，6TG 100 mg/m2)，老年和年輕患者組的CR率均為76%,中位CR期分別為14和16個(gè)月。EORTC使>65歲患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和小劑量細(xì)胞毒治療，CR率分別為58%和0%，2.5年生存率為13%和0%。AMLCG采用，IAD9方案，也證明老年AML用柔紅霉素(DNR )60mg/m2比30mg/m2的CR率較高(52%∶45%)，且不增加早期死亡率(20%∶31%)。
為提高療效和降低治療毒性，過(guò)去15年來(lái)，伊達(dá)比星(4-去甲氧柔紅霉素)、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗腫瘤新藥曾被用于取代柔紅霉素(DNR)，聯(lián)合阿糖胞苷(AraC)，作為AML的誘導(dǎo)治療方案。年輕患者的治療結(jié)果已證明伊達(dá)比星(Ida)和米托葸醌(MTZ)的療效優(yōu)于柔紅霉素(DNR)，但老年患者使用伊達(dá)比星(Ida)或米托葸醌(MTZ)取代柔紅霉素(DNR)，現(xiàn)在多數(shù)作者認(rèn)為雖然CR率略高(其差異無(wú)顯著性)，治療耐藥發(fā)生率明顯降低，但誘導(dǎo)期死亡率卻更高，中位DFS和總生存率并不明顯延長(zhǎng)。
在DA方案基礎(chǔ)上附加第3種藥，如硫鳥(niǎo)嘌呤(6TG)組成DAT方案)或依依托泊苷(VP-16)(DAE方案)，也被探索可否提高老年AML的療效，結(jié)果顯示在CR率，DFS和生存期方面，DAT和DAE方案與DA方案相比同樣無(wú)明顯差別。然而以上結(jié)果仍需進(jìn)一步深入評(píng)價(jià)。
②大劑量阿糖胞苷(AraC)(HD Ara C)誘導(dǎo)緩解治療：HD阿糖胞苷(A ra C)(2～3g/m2)單獨(dú)和聯(lián)合柔紅霉素(DNR)，米托蒽醌(MTZ)和門冬酰胺酶(L-asp)誘導(dǎo)治療AML，雖然并不比常規(guī)劑量DA方案增加CR率，但對(duì)年輕患者確可延長(zhǎng)DFS.對(duì)老年AML，HD 阿糖胞苷(Ara-C)的CR率一般為40%左右，而有關(guān)血液學(xué)和非血液學(xué)(皮膚，消化道和CNS)毒性明顯嚴(yán)重，早期死亡率更高，DFS和總生存期并不延長(zhǎng)。有報(bào)道≤50和>50歲患者使用HD阿糖胞苷( Ara C)的CNS毒性發(fā)生率分別為5%和19%，因此HD 阿糖胞苷(Ara C)不宜作為多數(shù)老年AML的常規(guī)治療方法。HD阿糖胞苷( Ara C)的治療毒性是劑量限制性的，且與患者年齡及肝，腎功能有關(guān)，腎功能障礙對(duì)預(yù)示CNS毒性的發(fā)生可能比年齡增高更重要。對(duì)老年患者若減少劑量，用HD阿糖胞苷( Ara C)(0.5～2g/m2)，治療毒性將顯著減輕(CNS毒性發(fā)生率可降至2%～8%)，有人認(rèn)為可選擇性使用。
③小劑量：LD阿糖胞苷(Ara C)誘導(dǎo)緩解治療最初LD阿糖胞苷(Ara C)是作為一類誘導(dǎo)分化劑以治療AML，但由于大部分患者在接受該治療后也出現(xiàn)明顯骨髓抑制，現(xiàn)認(rèn)為L(zhǎng)D阿糖胞苷(Ara C)發(fā)揮的主要還是細(xì)胞毒作用。文獻(xiàn)報(bào)道LD阿糖胞苷(Ara C)治療老年AML的CR率為16%～50%。Tilly等對(duì)≥65歲患者隨機(jī)使用LD阿糖胞苷( Ara C )20mg/m2×21天或常規(guī)劑量RA方案(紅比腙和阿糖胞苷(Ara C)，CR率分別為32%和52%，PR率為22%和2%，早期死亡率為10%和31%，中位生存期為8.8和12.8個(gè)月(差異無(wú)顯著性)。因此與常規(guī)化療相比，LD 阿糖胞苷(Ara C)的治療特點(diǎn)是緩解率低，治療相關(guān)死亡較少，生存期較短。應(yīng)當(dāng)提醒的是LD阿糖胞苷( Ara C)有累積毒性，患者仍需住院和相應(yīng)的支持治療，少數(shù)報(bào)道老年患者使用LD阿糖胞苷( Ara C)因全血細(xì)胞減少導(dǎo)致發(fā)生并發(fā)癥的死亡率也達(dá)20%～25%。目前認(rèn)為本治療僅適用于一般情況較差，伴多器官衰竭，或病情進(jìn)展緩慢，骨髓增生低下的患者，而不應(yīng)作為老年AML的常規(guī)治療方法。其他誘導(dǎo)分化治療還有小劑量三尖杉?jí)A，小劑量阿克拉霉素，小劑量米托蒽醌，骨化三醇(1，25-(OH)2 VitD3、羅鈣全)和維A酸等，惟其療效都不盡如人意。
④口服化療誘導(dǎo)緩解治療：蒽環(huán)類是AML誘導(dǎo)緩解的基本藥物。伊達(dá)比星(Ida)是惟一可經(jīng)口服給予的蒽環(huán)類藥。有人認(rèn)為口服伊達(dá)比星(Ida)發(fā)揮的細(xì)胞毒作用并不亞于靜脈給藥。隨機(jī)試驗(yàn)證明，口服伊達(dá)比星(Ida) 20mg/m2×3天與靜注多柔比星(Adr )30mg/m2×3天;兩者各加阿糖胞苷(AraC )100mg/m2靜滴7天，治療不同年齡原發(fā)AML的CR率分別為67%和58%，療效無(wú)顯著差別。文獻(xiàn)報(bào)道老年AML單用口服伊達(dá)比星(Ida)(15～30mg/m2×3天)，或口服Ida(20～25mg/m2×3天)聯(lián)合LD 阿糖胞苷(Ara C)[10～20mg/m2×(7～10天)]誘導(dǎo)治療的CR率分別為6%～40%和40%～47%不等。還有用口服伊達(dá)比星(Ida)+依托泊苷(VP16)療者。1994年Ruutu等采用ETI方案CVP16 80mg/m2×5天，硫鳥(niǎo)嘌呤(6TG )200mg/m2×5天，伊達(dá)比星(Ida )15mg/m2×3天)，三藥均以口服給藥，治療一組老年AML(年齡65～87歲，中位73歲)，獲CR率60%，早期死亡率4%，緩解后繼續(xù)予原方案鞏固并疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)維持，中位生存期9.9個(gè)月。其結(jié)果明顯好于接受DAT5+1方案的同齡對(duì)照組(CR率23%，早期死亡率23%，中位生存期3.7個(gè)月)。
不同患者對(duì)口服Ida的生物利用度差異甚大，平均約為30%左右，這或可部分解釋不同作者報(bào)告的療效高低為何明顯不同。應(yīng)該指出雖然口服伊達(dá)比星(Ida)如的髓外毒性可能較少。但仍可產(chǎn)生明顯的骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少，患者同樣要住院接受治療。
(2)緩解后治療：老年AML采用常規(guī)緩解后治療(包括原誘導(dǎo)方案鞏固，不同藥物±HD阿糖胞苷( Ara C)強(qiáng)化以及長(zhǎng)期維持治療)的中位DFS和總生存期一般<12個(gè)月。限于老年患者對(duì)反復(fù)強(qiáng)化療的耐受差，多數(shù)作者主張緩解后治療的方案、劑量應(yīng)作適當(dāng)刪減。目前認(rèn)為對(duì)年輕AML在強(qiáng)烈鞏固治療后加用維持治療并不進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期療效，但對(duì)老年AML長(zhǎng)期維持可能有益于延長(zhǎng)緩解生存。德國(guó)急性白血病協(xié)作組(GALG)報(bào)道，強(qiáng)烈鞏固治療后加或不加維持治療的3年DFS分別為30%和17%。維持治療可用疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)或LD 阿糖胞苷(Ara C)，也有加用α-干擾素或雄激素等。Bassan等對(duì)老年緩解患者用原誘導(dǎo)方案鞏固加疏嘌呤(6MP)和阿糖胞苷(Ara C)維持，平均CR期12個(gè)月，2年生存率24%，少數(shù)患者生存超過(guò)5年。Montastrue等對(duì)已獲CR的老年AML使用口服疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)和雄激素維持，間以減量原誘導(dǎo)方案鞏固，每2～3月一次連用3年，使2年DFS達(dá)(33%±22%)，明顯優(yōu)于使用多藥強(qiáng)烈序貫化療的對(duì)照組(13%±16%)。然也有報(bào)道老年AML緩解后采取HD阿糖胞苷( Ara C)治療可以延長(zhǎng)生存。Ferrant等對(duì)平均年齡64歲的32例緩解患者使用HD阿糖胞苷( Ara C )2g/m2，12 小時(shí)1次，連用4天，獲中位生存期22個(gè)月，3年生存率41%，3年LFS29%，但HD阿糖胞苷(AraC)不應(yīng)作為老年患者的常規(guī)緩解后治療方法，而應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)患者全身狀況慎重選擇治療對(duì)象。
(3)造血生長(zhǎng)因子的應(yīng)用：化療患者使用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)通常有兩個(gè)目的：
①于化療后使用GM-或 G-CSF可縮短中性粒細(xì)胞減少期，降低嚴(yán)重感染的發(fā)生和死亡率，由此可提高老年患者的CR率，然而本法也有刺激AML白血病克隆增殖的潛在危險(xiǎn)。
②于化療前和化療期使用GM-或G-CSF可促進(jìn)白血病細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，以增強(qiáng)S期特異細(xì)胞毒藥物(如阿糖胞苷(AraC))對(duì)白血病細(xì)胞的殺滅而提高療效，但潛在威脅是正常造血干細(xì)胞對(duì)化療的敏感性也可能因此增加。
若干隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明老年AML化療后使用GM-或G-CSF不降低CR率，不增?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰捶⒙?，中谢洠细胞恢冈~奔潿加脅煌潭人醵?與對(duì)照組相比，一般可提前3～7天)，然對(duì)患者的實(shí)際效用未獲一致認(rèn)可。ECOG報(bào)道老年患者化療后用莫拉司亭(GM-CSF)可使感染并發(fā)癥明顯減少，CR率提高(莫拉司亭(GM-CSF)組60%，安慰劑組44%)，總生存期明顯延長(zhǎng)(分別為10.6和4.8個(gè)月)，但不延長(zhǎng)DFS。CALGB的觀察則與之相反，認(rèn)為無(wú)論嚴(yán)重感染發(fā)生率、死亡率、CR率、DFS和總生存期，莫拉司亭(GM-CSF)組并不比對(duì)照組有任何明顯改善。
老年AML化療期和化療后使用莫拉司亭(GM-CSF)的多中心隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)壳岸嘉醋C明可增加CR率。EORTC還認(rèn)為對(duì)老年患者也不延長(zhǎng)DFS和總生存期。但法國(guó)GOELAM報(bào)道可改善老年(主要是<65歲=患者的DFS(非格司亭(G-CSF)組23個(gè)月，安慰劑組11個(gè)月)和總生存期(2年生存率分別為39%和27%)。進(jìn)一步的明確評(píng)價(jià)尚需等待時(shí)日。與年輕患者相比，老年急性白血病的療效差，死亡率高，這與老年患者的機(jī)體內(nèi)在條件和疾病生物學(xué)特征有關(guān)。老年患者治療方案，劑量強(qiáng)度的掌握應(yīng)權(quán)衡患者的一般狀況，重要臟器功能狀態(tài)以及其他相關(guān)因素加以確定，并格外重視治療的個(gè)體化。
(二)預(yù)后
年齡是急性白血病的一個(gè)重要、獨(dú)立的預(yù)后因素。一般粗略估計(jì)，老年患者的CR率僅及年輕患者的一半。Hamblin等指出初診時(shí)>50歲的AML，年齡與化療CR率呈線性負(fù)相關(guān)。英國(guó)MRC的AML18方案試驗(yàn)顯示<50歲成人CR率可>70%，50～59歲為68%，60～69歲52%，70～75歲39%，>75歲僅為22%。急性白血病的生存率同樣隨患者年齡增長(zhǎng)而下降，ECOG復(fù)習(xí)1973～1996年2882例AML的生存資料，中位生存期和5年總生存率<55歲組(1938例)分別為14個(gè)月和24%，>55歲組(944例)分別為6個(gè)月和7.6%，差異非常顯著，老年白血病預(yù)后差的主要原因與老年患者的生物學(xué)特征有關(guān)。