老年急性白血病

(一)發(fā)病原因
人類白血病的確切病因至今未明。許多因素被認(rèn)為和白血病發(fā)生有關(guān)。病毒可能是主要因素，此外尚有電離輻射、化學(xué)毒物或藥物、遺傳因素等。
1.病毒 已證實(shí)雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動(dòng)物的自發(fā)性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在電鏡下大多呈C型。人類白血病的病毒病因研究已有數(shù)十年歷史，但至今只有成人T細(xì)胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報(bào)道成人T細(xì)胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在日本西南部、加勒比海區(qū)域及中部非洲為高發(fā)流行區(qū)。1980年在ATL，細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ATL相關(guān)抗原，并在電鏡下發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。美國Gallo和日本的日昭賴夫分別從病人培養(yǎng)細(xì)胞株中分離出C形反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，分別命名為HTLV-Ⅰ和ATLV，以后證實(shí)二者是一致的。這是對人類白血病病毒病因研究的重大貢獻(xiàn)。ATL高發(fā)區(qū)也是HTLV-Ⅰ感染的高發(fā)區(qū)。HTLV-Ⅰ具有傳染性，可通過乳汁母嬰傳播，通過性交和輸血傳播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和毛細(xì)胞白血病，EB病毒和ALL-L3亞型的關(guān)系尚未完全肯定。其他類型白血病尚無法證實(shí)其病毒病因，并不具有傳染性。
2.電離輻射 電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關(guān)。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射，特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數(shù)月仍可觀察到染色體的斷裂和畸變。1945年日本廣島和長崎遭原子彈襲擊后幸存者中發(fā)生白血病數(shù)較未輻射地區(qū)高30倍和17倍。放射治療強(qiáng)直性脊柱炎和32P治療真性紅細(xì)胞增多癥，白血病發(fā)生率均較對照組為高。據(jù)我國1950～1980年調(diào)查，臨床X線工作者白血病發(fā)病率9.61/10萬(標(biāo)化率9.67/10萬)，而其他醫(yī)務(wù)人員為2.74/10萬(標(biāo)化率2.77/10萬)。放射可誘發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，并且發(fā)病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期為2～16年。診斷性照射是否會(huì)致白血病尚無確切的根據(jù)，但孕婦胎內(nèi)照射可增加出生后嬰兒發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性。
3.化學(xué)物質(zhì) 苯致白血病作用比較肯定。苯致急性白血病以急粒和紅白血病為主。苯致慢性白血病主要為CML。烷化劑和細(xì)胞毒藥物可致繼發(fā)性白血病也較肯定。多數(shù)繼發(fā)性白血病是發(fā)生在原有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和易產(chǎn)生免疫缺陷的惡性腫瘤經(jīng)長期烷化劑治療后發(fā)生，發(fā)病間隔2～8年。化療引起的繼發(fā)性白血病以ANLL為主，且發(fā)病前常有一個(gè)全血細(xì)胞減少期。近年來國內(nèi)陸續(xù)報(bào)道乙雙嗎啉致繼發(fā)性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強(qiáng)的致染色體畸變物質(zhì)。服乙雙嗎啉后1～7年發(fā)生白血病。
4.遺傳因素 某些白血病發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。單卵雙胎如一人患白血病，另一人患白血病的機(jī)會(huì)為20%。家族性白血病占白血病例總數(shù)0.7%，偶見先天性白血病。某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發(fā)病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich綜合征等，如Down綜合征，急性白血病發(fā)生率比一般人群高20倍。上述多數(shù)遺傳性疾患具有染色體畸變和斷裂，但極大多數(shù)白血病不是遺傳性疾病。
(二)發(fā)病機(jī)制
白血病起源于骨髓單個(gè)造血祖細(xì)胞或干細(xì)胞的惡性變，隨后惡性的細(xì)胞(克隆)進(jìn)行復(fù)制和擴(kuò)增。此種惡變細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)為成熟障礙，ALL在原幼淋巴細(xì)胞后的水平，ANLL在原粒及早幼粒細(xì)胞后的水平喪失分化成熟能力。這種過度增殖而不能分化成熟的白血病細(xì)胞在骨髓大量堆積，造成骨髓壓增加，竇樣隙屏障破裂，使不成熟的白血病細(xì)胞進(jìn)入周圍血。白血病細(xì)胞也可經(jīng)循環(huán)至組織，并保持繼續(xù)增殖的能力，造成臟器組織的白血病浸潤。
白血病由一個(gè)造血祖細(xì)胞或干細(xì)胞惡變而來的理由為：①幾乎所有ALL的白血病細(xì)胞均有免疫球蛋白(Ig)或T細(xì)胞受體(TCR)基因重排的克隆表達(dá);
②同一病人的所有白血病細(xì)胞具有同樣的細(xì)胞遺傳學(xué)異常、6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多數(shù)獲完全緩解(CR)的病人復(fù)發(fā)時(shí)，其白血病細(xì)胞基因型及表型再現(xiàn)診斷時(shí)的克隆。造血細(xì)胞發(fā)生白血病變的機(jī)制仍不清楚，某些染色體的異常與白血病的發(fā)生有直接關(guān)系，染色體的斷裂和易位可使癌基因的位置發(fā)生移動(dòng)和被激活，染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。白血病細(xì)胞染色體重排對細(xì)胞癌基因結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)發(fā)生改變，使基因產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)和量的改變，后者可能和白血病的發(fā)生和維持有一定關(guān)系。如APL(M3)伴t(15;17)，使位于17號(hào)染色體長臂上的RARα基因與位于15號(hào)染色體長臂上的早幼粒細(xì)胞白血病基因(PML)發(fā)生融合，產(chǎn)生融合受體PML-RARα，這是APL發(fā)病和全反式維A酸治療有效的分子基礎(chǔ)。t(9;22)產(chǎn)生異常的酪氨酸激酶蛋白，t(8;14)產(chǎn)生生長調(diào)節(jié)蛋白(myc)的過度表達(dá)，t(1;19)形成一個(gè)新的DNA結(jié)合蛋白，這些都可能與白血病發(fā)生有聯(lián)系。
白血病細(xì)胞大量增殖和正常造血細(xì)胞抑制的確切機(jī)制尚未確定，但生長因子、正常和白血病細(xì)胞的生長因子受體，以及生長因子受體的反應(yīng)性對二類細(xì)胞的增殖和抑制有重要作用。生長因子受體或從細(xì)胞膜傳至細(xì)胞核的生長因子轉(zhuǎn)錄信號(hào)，均有白血病細(xì)胞表達(dá)的癌基因所編碼。有人觀察到白血病細(xì)胞可產(chǎn)生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病細(xì)胞無限增殖有關(guān);幾種正常的CSF在體外對白血病克隆細(xì)胞均有刺激作用;周圍血紅細(xì)胞、血小板減少，骨髓中白血病細(xì)胞占絕對優(yōu)勢是急性白血病常見的血液學(xué)特征，推測由于正常造血干細(xì)胞被白血病細(xì)胞排擠所致，但部分病人骨髓增生低下，難以用白血病細(xì)胞排擠解釋，認(rèn)為是白血病細(xì)胞通過細(xì)胞介導(dǎo)或體液機(jī)制抑制正常造血細(xì)胞。后證實(shí)白血病細(xì)胞浸出物或培養(yǎng)基中有一種抑制性活性物質(zhì)，特異性地抑制處于DNA合成期的正常祖細(xì)胞集落形成單位(CFU-C);多種淋巴細(xì)胞白血病的白血病細(xì)胞表面有大量白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，其可能作為封閉因子阻斷IL-2與正?；罨牧馨图?xì)胞結(jié)合，影響正常淋巴細(xì)胞的活性及淋巴因子的釋放，從而有利于白血病細(xì)胞的增殖。