病程早期多數(shù)患者僅表現(xiàn)為遇冷或接觸冷水時(shí)出現(xiàn)手指或足趾雷諾現(xiàn)象，但這些病例中并非出現(xiàn)肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過(guò)，而是更多的病例出現(xiàn)發(fā)紺為主要表現(xiàn)過(guò)程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時(shí)尚可出現(xiàn)肢體疼痛、麻木，也可有關(guān)節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現(xiàn)紫癜或皮膚紫色花紋。
1.皮膚、黏膜損害 最常見為反復(fù)發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無(wú)瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周，多數(shù)病例可反復(fù)發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關(guān)節(jié)處的皮損有時(shí)可出現(xiàn)皮膚潰瘍。
雖然遇冷、外傷、運(yùn)動(dòng)、長(zhǎng)期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無(wú)關(guān)，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進(jìn)行性發(fā)展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復(fù)出現(xiàn)寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現(xiàn)有時(shí)可為疾病活動(dòng)的惟一癥狀。
2.關(guān)節(jié) 多關(guān)節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現(xiàn)，全身任何關(guān)節(jié)均可受累，但以手和踝關(guān)節(jié)最為常見。有時(shí)癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無(wú)關(guān)節(jié)癥狀的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。關(guān)節(jié)肌肉的癥狀有時(shí)與整個(gè)病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失，這種關(guān)節(jié)病變常無(wú)明顯的晨僵現(xiàn)象。
3.腎損害 半數(shù)以上的患者有腎臟受累的表現(xiàn)，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現(xiàn)為急、慢性腎小球腎炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)急進(jìn)性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥。腎臟損害有時(shí)是無(wú)癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過(guò)常規(guī)化驗(yàn)或隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細(xì)胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對(duì)本病檢查時(shí)應(yīng)對(duì)腎臟及其功能做常規(guī)檢查。
4.消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現(xiàn)肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無(wú)癥狀的，嚴(yán)重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進(jìn)性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽(yáng)性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時(shí)患者可出現(xiàn)上消化道出血或便血，大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性;腸系膜動(dòng)脈供血不足時(shí)可引起腹瀉或便秘。個(gè)別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。
5.神經(jīng)系統(tǒng) 約1/3的患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現(xiàn)為腦病、腦神經(jīng)麻痹、錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血、出血和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)可有神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對(duì)稱性周圍神經(jīng)病變，早期表現(xiàn)為感覺異常，也可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。
6.其他 本病也可累及心臟，表現(xiàn)為心肌炎、冠狀動(dòng)脈炎、一過(guò)性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無(wú)癥狀性的。肺部受累可表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和輕度胸膜炎。個(gè)別病例可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)和胰腺受累的現(xiàn)象，往往是通過(guò)病理學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)的。有時(shí)可出現(xiàn)全身淺淋巴結(jié)腫大或下肢淋巴結(jié)腫大。
對(duì)遇冷時(shí)出現(xiàn)或加重的非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應(yīng)高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過(guò)測(cè)定體內(nèi)冷球蛋白陽(yáng)性時(shí)可確診本病。但應(yīng)依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，最后通過(guò)免疫學(xué)檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學(xué)類型。

1.原發(fā)性寒性蕁麻疹 本病為常染色體顯性遺傳性疾病，部分為獲得性?；颊唧w內(nèi)既無(wú)冷寒血素，也無(wú)冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時(shí)全身出現(xiàn)蕁麻疹，可能是由于冷刺激使肥大細(xì)胞釋放組織胺所致。此病在病情發(fā)作過(guò)程中不出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腎炎及其他癥狀。
2.冷溶血素綜合征 該綜合征是由體內(nèi)存在的冷溶血素(其本質(zhì)為IgG抗體)，于溫度低于20℃ 時(shí)，在補(bǔ)體介導(dǎo)下，與紅細(xì)胞結(jié)合并使其發(fā)生溶血所致。其臨床特征為遇冷后出現(xiàn)畏寒、高熱、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、支氣管哮喘、高血壓、心動(dòng)過(guò)速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑒定冷溶血素的Donath-Landsteiner試驗(yàn)陽(yáng)性，通常滴度在1∶2～1∶64為陽(yáng)性，Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性。一般無(wú)關(guān)節(jié)癥狀、腎炎及其他系統(tǒng)表現(xiàn)，體內(nèi)冷球蛋白不高，類風(fēng)濕因子及抗核抗體陰性，補(bǔ)體水平正常。
3.冷凝集素綜合征 該綜合征是體內(nèi)存在過(guò)高的冷凝集素，在冷刺激時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合而造成急性溶血綜合征。經(jīng)免疫學(xué)檢查證實(shí)：冷凝集素屬于κ輕鏈型IgM抗體，具有冷球蛋白特性，通常與I抗原相互作用，在補(bǔ)體介導(dǎo)作用下可引起溶血。冷凝集素綜合征分急性、亞急性和慢性3種類型，前兩型系繼發(fā)于某些病毒感染，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹、淋巴瘤等。而慢性型為特發(fā)性。三型的共同特征為遇冷后肢端、鼻、耳等處的淺表血管內(nèi)紅細(xì)胞自發(fā)性凝集而引起發(fā)紺，受累部位溫度上升后發(fā)紺消失。血液生化學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)自身血液在低于20℃時(shí)自動(dòng)凝固。37℃時(shí)Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性。在20～30℃時(shí)輕度酸化血液后可發(fā)生補(bǔ)體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，白細(xì)胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗(yàn)也為陽(yáng)性。少數(shù)病例蛋白電泳可在γ和β區(qū)出現(xiàn)副蛋白峰。
總之，冷溶血素綜合征和冷凝集素綜合征都是冷溶血性貧血，原發(fā)性冷球蛋白血癥是一種免疫復(fù)合物性血管炎疾病，無(wú)溶血性貧血，較易鑒別。