小兒人類皰疹病毒6,7,8型感染性疾病
1.HHV-6感染引起的疾病 HHV-6原發(fā)感染后,其核酸可長期潛伏于體內(nèi)。HHV-6的核酸主要潛伏在外周血單核細胞、唾液腺、腎及支氣管的腺體內(nèi),在一定條件下,HHV-6可被激活,引起再感染。HHV-6激活機制尚不清楚,研究顯示體內(nèi)存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨細胞病毒感染時,可激活HHV-6。
(1)幼兒急疹(exanthema subitum,ES):幼兒急疹是嬰幼兒常見的一種以高熱、皮疹為特點的疾病,多發(fā)生于春秋季,無性別差異。典型臨床表現(xiàn)是:
①發(fā)熱1~5天,體溫多達39℃或更高。
②熱退后出疹,皮疹為紅色斑丘疹,分布于面部及軀干,可持續(xù)3~4天。部分患兒軟腭可出現(xiàn)特征性紅斑(Nagayamas spots)。
③其他癥狀:包括眼瞼水腫、前囟隆起、咳嗽、腹瀉、驚厥等。
典型體征除皮疹外一些患兒頸部淋巴結腫大。
1988年首次從ES患者外周血多形核白細胞分離出HHV-6。此后又從ES患者CD4 、CD8 、CD3 、單核細胞/巨噬細胞分離到HHV-6。應用中和試驗測定ES疾病不同階段的HHV-6抗體,其結果陽性率為18%~100%。目前已確認HHV-6感染是引起ES的病因。絕大多數(shù)ES由HHV-6 B組感染引起,極少由A組感染引起。
(2)高熱驚厥及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥:兒童原發(fā)或再激活HHV-6感染后只有40%表現(xiàn)為ES,60%并不出現(xiàn)典型ES癥狀,而只以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)。對以發(fā)熱為表現(xiàn)的急診患兒的病因?qū)W檢查發(fā)現(xiàn),39.6%是由HHV-6感染引起。研究證實,由HHV-6感染引起的高熱驚厥占高熱驚厥病因的30%~70%。曾有人觀察到,在243例患急性熱性疾病而被送到急診室的2歲以下兒童中,34例(14%)有原發(fā)性HHV-6感染的證據(jù)。感染證據(jù)包括從高熱驚厥患兒腦脊液中檢測到HHV-6 DNA、HHV-6IgG抗體滴度恢復期較急性期增高≥4倍,HHV-6 IgM抗體陽性等。部分患兒高熱驚厥后可出現(xiàn)腦海馬的硬化,進而引起癲癇發(fā)作。
除引起高熱驚厥外,HHV-6原發(fā)感染還可引起其他嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦膜炎或腦炎。從腦炎患者腦脊液中可檢測到HHV-6 DNA及抗體。HHV-6感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)病機制可能是在急性HHV-6感染后,HHV-6以潛伏形式持續(xù)存在于腦脊液及外周血淋巴細胞中,部分病人只存在于腦脊液中,HHV-6再激活后可引起高熱驚厥或腦炎。有研究對13例健康成人腦組織進行檢查,在其中11例的前額外皮層、基底神經(jīng)節(jié)標本中檢測到HHV-6 DNA,從而證實有潛伏感染。
(3)非嗜異性傳染性單核細胞增多癥(nonheterophile-negative infectious mononucleosis):傳染性單核細胞增多癥(IM)是由EB病毒(EBV)原發(fā)感染引起的自限性淋巴細胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM,病人年齡與典型EBV IM相似。
①臨床表現(xiàn)包括:
A.發(fā)熱,病程較EBV性IM長,部分患者可超過30天。
B.有咽峽炎,扁桃體充血、腫大、覆蓋假膜。
C.肝脾腫大。
D.腹膜后淋巴結腫大。
E.視力模糊。
②實驗室檢查與EBV性IM不同的是:
A.嗜異性凝集試驗為陰性。
B.血象,外周血中非典型淋巴細胞明顯增高,CD38 細胞數(shù)量增多。
C.病因?qū)W檢查,在急性期可檢測到HHV-6 IgM抗體,IgG抗體在恢復期增高≥4倍。
由于HHV-6可被HSV、CMV、EBV激活,或與這些病毒形成雙重感染,因此,在排除其他病毒感染存在后才能確定HHV-6感染病因是IM。
(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)?。罕静∈鞘紫扔扇毡救税l(fā)現(xiàn)的一種壞死性淋巴結炎性疾病。目前在美國、歐洲及亞洲一些地區(qū)均有報道。臨床發(fā)病女性多于男性(2∶1~4∶1),好發(fā)年齡為10~60歲,尤以10~40歲多見。臨床表現(xiàn)以快速進展的頸部淋巴結疼痛或無痛性腫大為其典型癥狀,伴咽痛、畏寒、肌痛等癥狀。除頸部淋巴結腫大外,鎖骨上、腋下、臂淋巴結也可受累,肝脾腫大少見。淋巴結腫大可持續(xù)數(shù)月,偶爾可發(fā)生纖維化。病理改變以副皮質(zhì)區(qū)的擴大及淋巴濾泡活化為其特點,副皮質(zhì)區(qū)也可消失,擴大及消失的改變可在同一淋巴結內(nèi)見到。局灶性壞死也是其特點,但并不是其固有特點。浸潤細胞為多形核細胞,但以巨噬細胞為主,巨噬細胞圍繞在單個或灶性壞死淋巴細胞周圍。
在KF病急性期可測到HHV-6 IgM抗體,恢復期HHV-6 IgG抗體有4倍增高,另外,從大量KF淋巴組織中檢測出HHV-6 DNA和抗原,表明HHV-6是引起KF的病因。
(5)器官移植后感染:接受心、腎、肝、骨髓移植的一些病人在移植后一段時間HHV-6 IgG抗體可以出現(xiàn)明顯增高。另外研究者曾從移植病人的移植器官、淋巴細胞、巨噬/單核細胞、骨髓、肺組織分離出HHV-6病毒。已經(jīng)證實,移植后發(fā)生的HHV-6感染,其中50%以上為感染再激活。再激活時間在骨髓移植病人平均為移植后80天,范圍39~102天。HHV-6再激活時,臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱及白細胞減少。骨髓移植后,HHV-6再激活可引發(fā)間質(zhì)性肺炎和腦炎。移植后HHV-6感染的再激活可引發(fā)對移植器官的排斥。因此,移植后應密切檢測有關項目。骨髓移植后應密切監(jiān)測HHV-6 IgM、IgG抗體水平,必要時考慮應用抗病毒藥治療HHV-6感染,以避免并發(fā)癥和排斥反應的發(fā)生。
有不少研究報告表明,一些疾病或綜合征的發(fā)生可能與HHV-6感染相關,但其因果關系尚未完全確定。這些疾病包括慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)、Sj?gren綜合征(干燥綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、非典型性淋巴細胞增生癥、脊髓發(fā)育不良、慢性骨髓及髓外增生性疾病、淋巴細胞性白血病、特發(fā)性淋巴細胞減少性紫癜、血小板減少性紫癜(我國學者報告,從一組血小板減少性紫癜病例的41%血中檢出了HHV-6的DNA)、噬血細胞綜合征、川崎病等。在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中,存在HHV-6活動感染的證據(jù),但其因果關系均未十分確定,有待更進一步的研究加以證實。
2.HHV-7感染引起的疾病 雖然流行病學研究證實,HHV-7感染普遍存在,但到目前為止,幼兒急疹是惟一明確的與HHV-7感染存在因果關系的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病范圍尚在研究之中。
(1)幼兒急疹(ES):最近的研究證實,HHV-7感染是引起幼兒急疹的另一病原,可占幼兒急疹病因的10%。在HHV-7發(fā)生血清轉化的病人中,ES的檢出率為47%。由HHV-7感染引起的ES,約30%有既往ES發(fā)作史,2次發(fā)作間隔幾個月不等。第1次ES的病因多由HHV-6感染引起。HHV-7與HHV-6感染引起的ES的臨床表現(xiàn)相似。病因?qū)W檢查可測到HHV-7 IgM抗體,HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗體恢復期有≥4倍增高,從部分病人可分離到HHV-7。
(2)高熱驚厥與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥:Torigoe曾報告2例由HHV-7感染引起的ES患兒,除ES表現(xiàn)外,還伴發(fā)高熱驚厥和偏癱癥狀。從病人外周血單核細胞及唾液中分離出來的病毒經(jīng)免疫熒光、PCR、核酸內(nèi)切酶分析證實為HHV-7病毒。2例病人恢復期HHV-7抗體滴度均呈4倍增高,而HHV-6抗體無變化。此外1例病人腦脊液中HHV-7抗體滴度也有增高。這提示,HHV-7感染是引起這2例患兒驚厥及偏癱的病因。因此當病人出現(xiàn)與幼兒急疹相關的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時,除考慮HHV-6感染外,還應考慮HHV-7感染的可能性。
(3)其他疾?。撼鲜黾膊⊥?,嬰兒肝炎綜合征、單核細胞增多癥樣疾病、慢性疲勞綜合征和移植后感染的也可能與HHV-7感染有關,但僅見個例報道,有待進一步研究。
3.HHV-8感染引起的疾病 HHV-8初次感染后,該病毒基因以整合狀態(tài)存在于淋巴細胞內(nèi),基因不表達,表現(xiàn)為潛伏感染,在一定的條件下病毒被激活,但其活化機制還不清楚。HHV-8作為一種新的DNA腫瘤病毒,可引起上皮細胞、內(nèi)皮細胞及淋巴細胞的增生和轉化,最終導致腫瘤的形成。此病毒可能通過兩種機制發(fā)揮致癌作用。第一,病毒原癌基因通過引起宿主細胞DNA突變而直接刺激細胞增生。第二,受HHV-8感染的細胞通過釋放生長因子刺激瘤細胞生長。目前已明確HHV-8感染與下述疾病的發(fā)生密切相關。
(1)卡波濟肉瘤(Kaposis sarcoma,KS):KS是內(nèi)皮細胞增生性惡性腫瘤,組織病理學上可出現(xiàn)新生血管等獨特表現(xiàn)。病變可累及皮膚、淋巴結、內(nèi)臟等。KS可分為4種類型:
①Ⅰ型:典型散發(fā)性KS,又稱特發(fā)型皮膚多形性色素沉著性肉瘤,以老年男性多見,好發(fā)人群為意大利裔及東歐猶太人種。1/3可繼發(fā)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤,預后大多良好。
②Ⅱ型:非洲型KS,流行于非洲中部,以兒童和年輕男性為主,多累及內(nèi)臟淋巴系統(tǒng)及淋巴結,預后差。
③Ⅲ型:醫(yī)源性或移植后KS,其發(fā)生與移植后長期使用免疫抑制劑有關,臨床表現(xiàn)與Ⅱ型接近,發(fā)生率不高。
④Ⅳ型:流行性或AIDS相關性KS,40%的艾滋病患者可合并KS,其中95%是同性戀或異性戀,AIDS相關性:KS是引起12%艾滋病病人死亡的病因。
到目前為止,研究證實,HHV-8感染與各型KS的發(fā)生均有密切關系,從各型KS患者標本中,HHV-8的檢出率均超過60%,特別是Ⅳ型,HHV-8 DNA的檢出率達100%,HHV-8感染作為KS的病因已經(jīng)明確。
(2)淋巴系統(tǒng)疾?。?br />
①以體腔為主的淋巴瘤(body cavity based lymphoma,BCBL):BCBL是1989年后發(fā)現(xiàn)的一種發(fā)生于艾滋病病人體腔內(nèi)的淋巴細胞癌,并無固體瘤組織。免疫正常者也可患BCBL,但很少見。BCBL的診斷需考慮流行病學、病理學、基因以及臨床等各方面情況。該病預后差,生存時間為2~6個月。在歐洲與北美洲,HHV-8感染可發(fā)生于所有與艾滋病相關的BCBL患者。通過半定量PCR及Sounthen印跡試驗,在BCBL細胞內(nèi)可檢測出大量的HHV-8 DNA,可以間接證實HHV-8是BCBL發(fā)生的病因。
②多發(fā)性Castleman病(MCD):MCD又稱多發(fā)性血管濾泡性淋巴增生性疾病,是非典型性多克隆淋巴增生,累及多個淋巴器官,表現(xiàn)為嚴重的多系統(tǒng)受累。MCD與KS疾病關系密切,特別是在艾滋病患者,KS與MCD的關系更密切。在艾滋病相關性MCD患者HHV-8感染的發(fā)生率可達100%,這些患者可以合并或不合并KS,在免疫正常的MCD患者,HHV-8的檢出率達40%。這些結果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。
(3)皮膚疾患:有研究者從增生性和非增生性皮膚疾病的病變組織內(nèi)檢出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮細胞癌(SCC)、紫外線角化癥(AK)、Bowen病(BD)、Paget病(PD)等,后者包括:慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮膿皰等。從BD和SCC的HHV-8檢出率分別為71.4%和50%,AK為33.3%,PD為16.7%,而非增生性皮膚疾患的總檢出率為16.7%。這些結果表明,HHV-8感染與部分增生性及非增生性皮膚疾病有關。
對HHV-6,7,8感染的診斷,應結合臨床表現(xiàn)及多項病因?qū)W檢查結果進行綜合判斷。根據(jù)臨床表現(xiàn)特點和實驗室檢查,除外細菌等其他感染性疾病即可確診。
ES鑒別診斷應考慮與肺炎球菌膿毒血癥,及風疹、腺病毒、腸道病毒等感染、性傳播疾病及其他發(fā)疹性疾病相鑒別。并發(fā)腦膜炎、腦炎時,應注意與其他細菌等感染引起的顱內(nèi)感染相鑒別。KF病主要應與霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤相鑒別。
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