流行性感冒

 (一)發(fā)病原因
流行性感冒病毒屬正黏病毒科，是一種有包膜的RNA病毒，外觀形態(tài)呈直徑80～100nm的球狀或長達(dá)數(shù)千納米的絲狀，病毒由包膜和核殼體構(gòu)成(圖1)。
包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)，雙層類脂膜和糖蛋白突起，該類糖蛋白突起包含血凝素(HA)及神經(jīng)氨酸酶(NA)兩種類型，均具有抗原性，并有亞型特異性，核殼體為薄螺旋絲狀，呈螺旋對(duì)稱，直徑9～15nm，包括核蛋白(NP)，三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA。
1.流感病毒的分型及命名 根據(jù)病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原性不同，將流感病毒分為甲，乙，丙三型;按照HA和NA抗原的不同又將同型病毒分為若干亞型，亞型劃分是根據(jù)基因分析和瓊脂免疫雙擴(kuò)散的結(jié)果，世界衛(wèi)生組織1980年公布的流感病毒命名原則如下：型別/宿主/分離地點(diǎn)/分離年代/病毒株序號(hào)(血凝素亞型和神經(jīng)氨酸酶亞型)，例如A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)，意即：甲型流感病毒/宿主為馬/在新加坡分離/時(shí)間為1952年3月/亞型為H7N3，至今甲型流感病毒已發(fā)現(xiàn)的血凝素有15個(gè)亞型(H1～15)，神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型(N1～9)，與人有關(guān)的主要有甲1(H1N1)，甲2(H2N2)，甲3(H3N2)和乙型。
2.流感病毒的穩(wěn)定性 流感病毒在pH6.5～pH7.9間最穩(wěn)定，對(duì)高溫抵抗力弱，加熱至56℃數(shù)分鐘后即喪失致病性，100℃ 1min即被滅活，在低溫環(huán)境下，病毒較為穩(wěn)定，4℃能存活1個(gè)多月，-70℃可存活5個(gè)月以上，流感病毒對(duì)干燥，紫外線照射及乙醚，甲醛等常用消毒劑都很敏感。
3.流感病毒的基因組產(chǎn)物
(1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和復(fù)制過程中起著重要作用。
①宿主細(xì)胞(包括紅細(xì)胞)的表面具有血凝素受體，流感病毒通過血凝素與其結(jié)合，使流感病毒得以吸附于宿主細(xì)胞膜，由于流感病毒對(duì)紅細(xì)胞的吸附表現(xiàn)為紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，血凝素故此而得名，流感病毒吸附于宿主細(xì)胞表面后，啟動(dòng)了病毒包膜與細(xì)胞膜的融合過程，病毒對(duì)宿主細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)穿入，然后經(jīng)胞飲作用，以囊泡形式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。
②在囊泡內(nèi)的低pH值環(huán)境中，HA裂解為HA-1和HA-2亞單位，發(fā)生構(gòu)象改變，存在于HA-2的氨基酸末端上的融合序列裸露，激活溶解多肽，使已經(jīng)以囊泡形式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的病毒核殼體得以破囊釋出。
(2)神經(jīng)氨酸酶(NA)：NA是流感病毒包膜的另一類糖蛋白突起，但數(shù)量顯著少于血凝素，它可以裂解寡聚多糖與末端神經(jīng)氨酸殘基(即N-乙酰神經(jīng)氨酸，又名涎酸)之間的結(jié)合鍵，宿主細(xì)胞表面的血凝素受體即含有與寡聚多糖偶聯(lián)的涎酸，神經(jīng)氨酸酶對(duì)它們所含涎酸的降解作用具有重要的病毒生物學(xué)意義：
①神經(jīng)氨酸酶對(duì)宿主細(xì)胞表面受體所含唾液酸的破壞，可使流感病毒得以從感染細(xì)胞內(nèi)出芽釋放，并使釋放出細(xì)胞外的流感病毒解除聚集狀態(tài)，彼此分散開來，從而有利于其播散。
②呼吸道黏液分子內(nèi)亦含有涎酸成分，神經(jīng)氨酸酶對(duì)其發(fā)揮的裂解活性，使流感病毒突破黏液的阻滯，易于在呼吸道黏膜擴(kuò)散。
由于神經(jīng)氨酸酶在流感病毒復(fù)制過程中所發(fā)揮的重要作用，而且神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)在甲，乙型流感病毒具有高度保守性，因此，研制中的許多新型抗流感病毒藥物以NA作為藥物效應(yīng)的靶點(diǎn)。
(3)核殼體蛋白(RNP)：即與病毒RNA共同構(gòu)成核殼的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，包括核蛋白(NP)及三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)，三種聚合酶蛋白均系在宿主胞質(zhì)內(nèi)合成，然后再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，在甲，乙型流感病毒所有結(jié)構(gòu)蛋白中，PB-1是同源性最高的一種蛋白，其功能為負(fù)責(zé)病毒mRNA合成啟動(dòng)后的延伸，PB-2是依賴于病毒RNA的RNA聚合酶，其功能為識(shí)別和結(jié)合由宿主細(xì)胞聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的帽狀結(jié)構(gòu)，可從宿主細(xì)胞上切下帽狀結(jié)構(gòu)并連接到病毒特異性的mRNA的5端上，帽狀結(jié)構(gòu)是病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的引物，起始RNA的轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后的加工過程中，PB-2可能參與切除mRNA 5端帽狀結(jié)構(gòu)，PA在病毒RNA合成中的作用尚未完全闡明，可能是一種激酶或一種解旋蛋白。
(4)膜蛋白(MA)是流感病毒包膜的結(jié)構(gòu)成分之一，包括M1，M2，M1含有252個(gè)氨基酸，是病毒體中含量最豐富的一種多肽，具有型特異性，是流感病毒分型的主要依據(jù)之一，M1可能在子代病毒裝配中起重要作用，同時(shí)對(duì)核糖核蛋白顆粒起保護(hù)作用，M2是一種完整的膜蛋白，含有97個(gè)氨基酸，僅見于甲型流感病毒，M2以四聚體形式大量存在于受染宿主細(xì)胞表面，而在病毒體中含量很少，其功能為質(zhì)子通道作用，用以控制HA合成過程中高爾基體腔內(nèi)的pH值，以及病毒脫囊過程中囊泡內(nèi)部的酸化。
4.流感病毒的變異 快速的變異是流感病毒的一大特點(diǎn)，流感病毒變異主要是由于HA和NA抗原結(jié)構(gòu)的改變，尤其是HA，這是因?yàn)闄C(jī)體針對(duì)HA產(chǎn)生的抗體是中和性抗體，故流感病毒通過改變HA的抗原特性可有效地實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，由于其基因組由多個(gè)節(jié)段所組成，病毒易于發(fā)生變異，基因組自發(fā)的點(diǎn)突變聚集到一定程度時(shí)，即引起抗原性漂移(antigenic drift)，這種在較小程度上發(fā)生的基因變異，每年或每幾年均在甲型或乙型流感病毒中頻繁發(fā)生，若兩種不同亞型毒株感染細(xì)胞，使其基因組發(fā)生重組，則可引起抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，導(dǎo)致新血清型的出現(xiàn)，HA及NA的各自變異不斷組合成新的變異株，當(dāng)變異使人群中對(duì)原有流行株所建立的免疫屏障不再能發(fā)揮有效的保護(hù)作用時(shí)，變異株攻擊侵入已充分易感的人群，則引起疫情爆發(fā)，這是導(dǎo)致流感大流行反復(fù)發(fā)生的重要原因，顯著的變異主要發(fā)生于甲型流感病毒，乙型流感病毒則少見得多，而丙型流感病毒一般不發(fā)生。
(二)發(fā)病機(jī)制
流感病毒可感染呼吸道的所有各類細(xì)胞，并能在其內(nèi)復(fù)制，其致病的主要機(jī)制是病毒復(fù)制引起的細(xì)胞損傷及死亡，流感病毒一旦進(jìn)入和定植于呼吸道上皮，經(jīng)胞飲作用，黏附和穿入呼吸道上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，持續(xù)4～6h，新的病毒顆粒從細(xì)胞膜上芽生，借神經(jīng)氨酸酶的作用而釋放，再感染鄰近的上皮細(xì)胞，短期內(nèi)致大量呼吸道上皮細(xì)胞受染，受染細(xì)胞發(fā)生壞死，脫落及局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)引起全身中毒反應(yīng)如發(fā)熱，身痛和白細(xì)胞減少等，病毒復(fù)制致細(xì)胞病變是流感發(fā)病的主要原理，循環(huán)中過量的干擾素可能與全身癥狀有關(guān)，但不發(fā)生病毒血癥，單純流感的病理改變主要表現(xiàn)在呼吸道中上部損害，氣管受累明顯，纖毛上皮細(xì)胞變性，壞死和脫落，胞質(zhì)內(nèi)可見包涵體，黏膜充血水腫及單核細(xì)胞浸潤，但基底細(xì)胞層無損害，起病4～5天后基底層細(xì)胞開始增生，形成未分化的上皮細(xì)胞，2周后纖毛上皮細(xì)胞形成而恢復(fù)，流感病毒性肺炎的病理特征為肺內(nèi)廣泛出血，肺臟呈暗紅色伴水腫，氣管，支氣管內(nèi)有血性分泌物，黏膜充血，氣管，支氣管的纖毛上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血，水腫和輕度炎細(xì)胞浸潤，肺泡中纖維蛋白原滲出，內(nèi)含中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。