急性呼吸窘迫綜合征

　　(一)發(fā)病原因

　　在許多情況下，創(chuàng)傷者可發(fā)生呼吸損害。多發(fā)性肋骨骨折、肺挫傷、肺破裂、血胸和氣胸等造成胸廓及胸腔內(nèi)的直接損傷是常見的原因。頭部創(chuàng)傷后意識昏迷者，由于血液和胃內(nèi)容物的誤吸或神經(jīng)源性反射性肺水腫，引起呼吸損害也不少見。近年來，對非胸廓的創(chuàng)傷者發(fā)生的急性呼吸衰竭，越來越被注意;如大量輸血及輸液過多，骨折后的脂肪栓塞，以及創(chuàng)傷后感染，都是造成呼吸窘迫綜合征的熟知原因。

　　1.休克 創(chuàng)傷者由于大量失血造成的低血容量，可致心輸出量降低，同時(shí)也造成肺血流量減少。由于肺血容量的減少和源源不斷地接受體循環(huán)而來的微型栓子，可堵塞肺血管床，致阻礙氣體交換的進(jìn)行。破壞的血細(xì)胞和組織分解產(chǎn)物引起的支氣管和肺小血管收縮，可使毛細(xì)血管通透性增加，引起肺間質(zhì)充血、水腫，使呼吸阻力加大。因而在持久性休克的基礎(chǔ)上，加上其他因素，如大量輸液、輸血等，即可導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征。

　　2.脂肪栓塞 脂肪栓塞是多發(fā)骨折后常見的并發(fā)癥。大的脂肪滴可阻塞肺小動脈并使之?dāng)U張。小脂肪滴可彌散于很多微小血管，造成廣泛性微循環(huán)栓塞。同時(shí)中性脂肪在脂酶的作用下，分解成游離脂肪酸，它造成的化學(xué)性炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致肺水腫和肺出血，臨床上表現(xiàn)有低氧血癥，是肺功能損害的一個(gè)重要指標(biāo)。

　　3.輸液過多 在嚴(yán)重創(chuàng)傷者中，由于應(yīng)激反應(yīng)，水和鹽潴留的反應(yīng)時(shí)間較為持久，常超過72h。因此，傷后大量輸液可使幾升水潴留在體內(nèi)，擴(kuò)大了細(xì)胞外液量。同時(shí)大量電解質(zhì)溶液還可稀釋血漿蛋白，降低血漿的膠體滲透壓，促使肺水腫加重。此外，如果肺臟本身又直接受到各種不同原因的損害，例如挫傷、誤吸、休克或膿毒癥等，則較正常肺臟更易潴留水分。因此，即使是輕微的輸液過量，也易造成肺水腫。所以，輸液過量在發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的諸多因素中，是占有相當(dāng)重要的地位。有作者研究狗發(fā)生肺水腫時(shí)的四肢、小腸和肺毛細(xì)血管靜水壓的差別，發(fā)現(xiàn)四肢毛細(xì)血管壓為16mmHg，小腸毛細(xì)血管壓為15.4mmHg時(shí)，才發(fā)生水腫;而肺毛細(xì)血管壓為7.6mmHg時(shí)，即發(fā)生肺水腫。

　　4.感染 化膿性感染可使細(xì)菌毒素或細(xì)胞破潰產(chǎn)物進(jìn)入肺循環(huán)。在內(nèi)毒素作用下，體內(nèi)釋放出血管活性物質(zhì)，如5-羥胺、組胺乙酰膽堿、兒茶酚胺等，能使毛細(xì)血管通透性增加。感染還可以轉(zhuǎn)移至肺部，從而并發(fā)肺功能衰竭。在休克、多發(fā)性創(chuàng)傷和大量輸液等因素，則容易使病人發(fā)生膿毒癥，其發(fā)生呼吸功能衰竭的機(jī)制見圖1。

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　　5.顱腦創(chuàng)傷 嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷常并發(fā)肺水腫。這是因?yàn)槟X創(chuàng)傷可以激發(fā)強(qiáng)烈的交感神經(jīng)沖動，導(dǎo)致顯著的末梢血管收縮，隨即迅速發(fā)生急性心力衰竭和肺水腫。若預(yù)先應(yīng)用α腎上腺素能阻滯藥，可防止此種損害。最近發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后肺水腫的積液內(nèi)蛋白質(zhì)含量很高，故除高壓性水腫外，還可能有通透性水腫因素的存在。

　　6.誤吸 誤吸作為引起呼吸窘迫綜合征的原因之一，近來受到重視。誤吸大量的酸性胃內(nèi)容物是非常嚴(yán)重的情況，小量pH低于2.5的酸性分泌物，也能造成嚴(yán)重后果，引起化學(xué)性肺炎和肺部感染，從而導(dǎo)致呼吸衰竭。

　　7.氧中毒 呼吸衰竭時(shí)，常用高濃度氧治療，但長期使用反而造成肺損害。決定氧中毒的主要因素是吸入氧的壓力和吸氧時(shí)間，吸入氧壓力愈大，時(shí)間愈長，氧對機(jī)體的可能損害就愈大。肺氧中毒時(shí)，支氣管的纖毛運(yùn)動可受到明顯抑制。100%氧吸入6h，即可產(chǎn)生無癥狀的急性支氣管炎。Sevitt通過大量尸檢所見，認(rèn)為透明膜和增生性肺炎為人肺氧中毒的特征。其主要的病理生理改變是通氣-灌流比例失調(diào)，大量血液流過肺的水腫、不張、突變和纖維變的區(qū)域，致使肺內(nèi)生理分流顯著增多，形成靜脈血摻雜增加，于是產(chǎn)生持續(xù)性的低氧血癥。晚期則有氣體彌散障礙，二氧化碳排出受阻，此時(shí)即使吸入高濃度氧，并不能提高動脈氧分壓，只能加重對肺的毒性損害，實(shí)驗(yàn)中可見動物常死于嚴(yán)重缺氧性心跳停搏。

　　ARDS的病因基多，按性質(zhì)分類見表1，每類又有若干種疾病或致病因素。

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　　ARDS的病因各異，但是病理生理和臨床過程基本上并不依賴于特定病因，共同基礎(chǔ)是是肺泡-毛細(xì)血管的急性損傷。肺損傷可以是直接的，如胃酸或毒氣的吸入，胸啊創(chuàng)傷等導(dǎo)致內(nèi)皮或上細(xì)胞物理化學(xué)性損傷。而更多見的則是間接性肺損傷。雖然肺損傷的機(jī)制迄今未完全闡明，但已經(jīng)確認(rèn)它是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征的一部分。在肺泡毛細(xì)血管水平由細(xì)胞和體液介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，涉及兩個(gè)主要過程即炎癥細(xì)胞的遷移與聚集，以及炎癥介質(zhì)的釋放，它們相輔相成，作用于肺泡毛細(xì)血管膜的特定成分，從而導(dǎo)致通透性增高。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　迄今對于本征發(fā)生的機(jī)制還不很清楚。下面一些曾被學(xué)者們設(shè)想過的機(jī)制，還沒有一種能解釋所有的發(fā)病情況。每一具體病人的發(fā)病，常需借助幾種機(jī)制來闡明。

　　1.肺水腫的產(chǎn)生 創(chuàng)傷、休克及各種致病因素等使肺循環(huán)血液灌流不足，都可直接損害肺泡和毛細(xì)血管。通過各種損害介質(zhì)，如微血栓、血管活性物質(zhì)或炎癥反應(yīng)介質(zhì)等引起肺泡-毛細(xì)血管膜的損害，使其通透性增加，液體便可從毛細(xì)血管內(nèi)漏至肺泡或間質(zhì)中，產(chǎn)生肺水腫。此外，休克、創(chuàng)傷或其他致病因素使腦血流灌注不足，腦代謝作用降低，產(chǎn)生反射性肺血管痙攣，從而引起肺靜脈壓增加。輸液過量等也都會加速肺水腫的產(chǎn)生。

　　有人觀察到血循環(huán)中的粒細(xì)胞、血小板及組織巨噬細(xì)胞中，都含有各種炎癥介質(zhì)，如粒細(xì)胞的溶酶體水解酶及磷脂酶，當(dāng)它們被釋放進(jìn)入肺循環(huán)中，便可使肺泡毛細(xì)血管膜產(chǎn)生廣泛性損害，使通透性增加，蛋白質(zhì)、血細(xì)胞及液體便可漏出血管外。同時(shí)血小板可分解出組胺、血清素及激肽，使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，細(xì)胞間隙加寬，蛋白質(zhì)等易于滲出，也都有利于肺水腫的形成。

　　開始，水腫液僅出現(xiàn)在肺小動脈周圍的肺間質(zhì)組織，以后逐漸增多，流至呼吸性細(xì)支氣管，最后充滿整個(gè)肺泡，發(fā)生通氣/血流灌注比例失調(diào)，形成低氧血癥。

　　2.肺內(nèi)微血栓形成 Solliday等認(rèn)為各種損害因素，都有可能使體內(nèi)兒茶酚胺量增高，有時(shí)在治療過程中也可引起醫(yī)源性兒茶酚胺增加。兒茶酚胺增加有利于誘發(fā)血小板凝集，形成微血栓，當(dāng)它們流至肺臟，即可阻塞肺的小動脈，引起肺循環(huán)障礙。凝集的血小板還可釋放出血清素和組胺，產(chǎn)生支氣管痙攣，影響肺的通氣功能。當(dāng)血栓形成，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白時(shí)，也會釋出血管活性肽，后者可更加重局部血管及支氣管痙攣，肺動脈壓增高，肺泡毛細(xì)血管通透性增加，從而產(chǎn)生肺泡及間質(zhì)出血、水腫、肺泡內(nèi)纖維蛋白沉積。此外，栓塞可影響肺營養(yǎng)血管的血流灌注，引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞，最后使肺順應(yīng)性降低，產(chǎn)生呼吸窘迫綜合征。但Malik等認(rèn)為，微血栓形成必須與血管內(nèi)凝血同時(shí)存在，才會發(fā)生呼吸窘迫綜合征。

　　3.肺泡表面活性物質(zhì)生成減少 當(dāng)呼吸窘迫綜合征發(fā)生時(shí)，常有I型肺泡上皮細(xì)胞損害，它的破壞，不但嚴(yán)重地?fù)p害肺泡毛細(xì)血管在血管屏障的完整性，而且還必須由Ⅱ型上皮細(xì)胞分化代替破壞了的I型上皮細(xì)胞，所以直接影響了肺泡表面活性物質(zhì)的數(shù)量和質(zhì)量。此外，由于肺泡水腫液體充盈，肺泡表面活性物質(zhì)的活性亦有降低，肺泡將趨于萎縮，因此肺容量即可下降，產(chǎn)生呼吸困難。

　　創(chuàng)傷、手術(shù)或其他疾病以后發(fā)生的呼吸窘迫綜合征，往往有一定潛伏期，表面活性物質(zhì)的半衰期是18～24h，兩者在時(shí)間上近似，因此，有人認(rèn)為呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，是由于表面活性物質(zhì)產(chǎn)生減少所致。

　　4.ARDS的病理基礎(chǔ)是由多種炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等)介導(dǎo)的肺臟局部炎性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)失控所致的肺毛細(xì)血管膜損傷。其主要病理特征為由肺微血管通透性增高而導(dǎo)致的肺泡滲出液中富含蛋白質(zhì)的肺水腫及透明膜形成，可伴有肺間質(zhì)纖維化。

　　在出現(xiàn)臨床癥狀后的前18h內(nèi)，肺大體表現(xiàn)不甚顯著，僅有少量散在的充血和肺不張區(qū)。在休克后18～72h，則病變嚴(yán)重，表現(xiàn)為整個(gè)肺葉呈出血性病變。鏡檢有嚴(yán)重肺靜脈充血、散在的血栓栓塞形成、間質(zhì)水腫、血管和支氣管周圍出血和肺泡出血。72h后可見透明膜和支氣管肺炎，繼而出現(xiàn)彌散性纖維變性改變，滲出性增殖性改變可同時(shí)相間存在。病理改變的特點(diǎn)可歸納如下：

　　(1)滲出期(24～48h)：肺泡和間質(zhì)水腫，毛細(xì)血管充血，I型肺泡細(xì)胞破壞，早期透明膜形成。水腫液的蛋白含量及成分與血漿相近似。肺微血管的內(nèi)皮細(xì)胞大致上是完整的，未見細(xì)胞連接處缺口。不過在間質(zhì)內(nèi)可發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞，提示肺微血管內(nèi)皮發(fā)生短暫的漏縫。可能由于內(nèi)皮細(xì)胞較強(qiáng)的修復(fù)能力，使內(nèi)皮層短暫的損害難以被發(fā)覺。

　　(2)細(xì)胞增殖期(3～7天)：Ⅱ型細(xì)胞增生，炎性細(xì)胞浸潤肺間隔，透明膜機(jī)化。Ⅱ型細(xì)胞在滲出期后，作為最初修復(fù)反應(yīng)，開始迅速增殖，這與基礎(chǔ)疾病未能得到控制而產(chǎn)生持續(xù)的損傷性刺激有關(guān)。在此期，中性白細(xì)胞附著在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，肺血管微血栓形成。肺實(shí)質(zhì)的改變表現(xiàn)為上皮層增厚，間質(zhì)明顯腫大，微血管大為減少或受擠壓而塌陷。此期的間質(zhì)腫大是由于水腫以及細(xì)胞增殖。

　　(3)纖維增殖期(>7～10天)：透明膜和肺泡隔的纖維化，肺泡管纖維化。

　　(4)鏡檢所見：肺泡呈擴(kuò)張，肺泡孔明顯增大，肺泡壁中毛細(xì)血管更加清晰，部分Ⅰ型肺泡及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，在肺泡毛細(xì)血管內(nèi)可見有纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞集聚現(xiàn)象。大部分肺組織中，白細(xì)胞顯著增加，在紅細(xì)胞和肺泡表面，可見有纖維素樣物質(zhì)附著。Ⅱ型細(xì)胞的核染色質(zhì)變粗，核周空隙增寬，線粒體紊亂或消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，板層體結(jié)構(gòu)破壞或有排空現(xiàn)象，所以Ⅱ型細(xì)胞的胞質(zhì)中出現(xiàn)大小不等的空泡。在肺泡腔內(nèi)，可見游離或成團(tuán)的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脫落的Ⅱ型細(xì)胞，有的肺泡腔中還布滿水腫液或其他黏液樣分泌物。肺間質(zhì)部分組織間隙增寬，可出現(xiàn)不同程度水腫，偶見彈力纖維和膠原纖維排列稀疏和紊亂。病變嚴(yán)重處肺泡結(jié)構(gòu)模糊，界限不清，肺泡上皮細(xì)胞的表面可被縱橫交錯(cuò)的纖維素所覆蓋。

　　(一)炎癥細(xì)胞的遷移與聚集 幾乎所有肺內(nèi)細(xì)胞都不同程度地參與ARDS的發(fā)病，而作為ARDS急性炎癥最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一的則是多形核白細(xì)胞(PMNs)。分離人且間質(zhì)中僅有少量PMNs，約占1.6%。在創(chuàng)傷、膿毒血癥、急性胰腺炎、理化刺激或體外循環(huán)等情況，由于內(nèi)毒素脂多糖(LPS)、C5a、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等因子作用，PMNs在肺毛細(xì)血管內(nèi)大量聚集，首先是附壁流動并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，再經(jīng)跨內(nèi)皮移行到肺間質(zhì)，然后藉肺泡上皮脫屑而移至肺泡腔。這一過程有多種黏附分子的參與和調(diào)控。PMNs呼吸暴發(fā)和釋放其產(chǎn)物是肺損傷的重要環(huán)節(jié)。肺泡巨噬細(xì)胞(AMs)除作為吞噬細(xì)胞和免疫反應(yīng)的抗原遞呈細(xì)胞外，也是炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，參與ARDS的發(fā)病，經(jīng)刺激而激活的AMS釋放IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-87等促使PMNs在肺趨化和聚集很可能是ALI的啟動因子。血小板聚集和微栓塞是ARDS常見病理改變，推測血小板聚集和微栓塞是ARDS常見病理改變，推測血小板及其產(chǎn)物在ARDS如病機(jī)制中也起著重要作用。近年發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞不單是靶細(xì)胞，也能參與炎癥免疫反應(yīng)，在ARDS在次級炎癥反應(yīng)中具有特殊意義。

　　(二)炎癥介質(zhì)釋放 炎癥細(xì)胞激活和釋放介質(zhì)是同炎癥反應(yīng)伴隨存在的，密不可分，這里僅為敘述方便而分開討論。以細(xì)菌LPS刺激為例，它與巨噬細(xì)胞表面受體結(jié)合，引起細(xì)胞脫落和細(xì)胞小器釋放眾多介質(zhì)，包括：①脂類介質(zhì) 如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板活化因子(PAF);②反應(yīng)性氧代謝物 有超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥根(OH·)和單體氧(IO2)，除H2O2外，對稱氧自身虛夸。③肽類物質(zhì) 如PMNs/AMs蛋白酶、補(bǔ)體底物、參與凝血與纖溶過程的各種成份、細(xì)胞因子，甚至有人將屬于黏附分子冢族的整合素也列如此類介質(zhì)。

　　(三)肺泡毛細(xì)血管損傷和通透性增高 維持和調(diào)節(jié)毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)完整性和通透性的成分包括細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞間連接、細(xì)胞骨架以及胞飲運(yùn)輸與細(xì)胞底物的相互作用。ARDS的直接和間接損傷對上述每個(gè)環(huán)節(jié)都可以產(chǎn)生影響。氧自身基、蛋白酶、細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物以及高荷電產(chǎn)物(如中性粒細(xì)胞主要陽離子蛋白)等可以通過下列途徑改變膜屏障的通透性;⑴裂解基底膜蛋白和(或)細(xì)胞粘附因子;⑵改變細(xì)胞外系纖維基質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu);⑶影響細(xì)胞骨架的纖絲系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞變形和連接撕裂。

　　病理生理

　　(一)基本病理生理 可用圖1表達(dá)。需要指出的是，一般都認(rèn)為ARDS的損傷及其病理改變是彌漫性的，而近年來從影像學(xué)和應(yīng)用惰性氣體測定氣體交換的研究表明，肺損傷并非過去理解的那樣彌漫和均一，因此提出一個(gè)“兩室模型”：一室為接近正常的肺，對于所施加于它的壓力和通氣反應(yīng)并無異者;二室為病肺，其擴(kuò)張和通氣減少，但接受不成比例的血流。在早期兩室中許多可開放的肺單位可以隨著所施壓力的增加或體位的改變而互換，因此表態(tài)壓力-窖曲線顯著滯后和呈雙相形態(tài)。早期肺水腫使肺泡容量減少，從某種意義上說只是充盈氣量減少，而非肺容量本身降低，在功能殘氣位總的肺和胸廓容量均在正常范圍，特異性肺順應(yīng)性(specific compliance)即順應(yīng)性/肺容量也屬正常。

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　　(二)氧耗-氧供的病理性依賴和多器官功能衰竭

　　近年來一些研究發(fā)現(xiàn)在ARDS存在氧耗-氧供(Vo2Qo2)關(guān)系異常，并認(rèn)為這上ARDS和多器官功能衰竭的共同病理生理基礎(chǔ)。健康人氧供可以有變化，即使減少，而器官的氧攝取和消耗維持相對穩(wěn)定，即在臨界閾值以上器官氧耗并不依賴氧供。乃是因?yàn)榫植看鷥斪饔煤凸嘧⒚?xì)血管截機(jī)種增加和氧攝取增加所致。在ARDS這種代償機(jī)制耗竭，在所有氧供水平都出現(xiàn)氧耗對氧供的絕對依賴或病理性依賴(圖2)。這種病理現(xiàn)象在肺表現(xiàn)為VA/Q比例失調(diào)，在肺外器官則為組織與毛細(xì)血管間氧交換障礙。Vo2/Qo2關(guān)系異常導(dǎo)致細(xì)胞氧合和代謝障礙，引起損傷。氧供求失衡源于局部代償機(jī)制耗竭，其解釋一說是血流重新分布，流向低拉耗器官如骨骼肌，引起重要臟器氧供不敷需要;另一種廉潔是重要器官毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，組織水腫，彌散距離增大以及毛細(xì)胞截面積減少。引起損傷的基本原因是炎癥細(xì)胞的普遍激活和介質(zhì)釋放。目前比較傾向于后一觀點(diǎn)，并認(rèn)為ARDS和多器官功能衰竭具共同的發(fā)病機(jī)制，由于肺毛細(xì)血管床特別豐富，往往成為炎癥損傷的最先靶器官。ARDS早期搶救有效或引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的病因被自限或控制，則病程僅表現(xiàn)為ARDS而不出現(xiàn)多器官功能衰竭。ARDS發(fā)展或演變?yōu)槎嗥鞴偎ソ?，感染可能是最重要的觸發(fā)或推動因素。
【病理改變】
各種病因所致的ARDS病理變化基本相同，可以分為滲出、增生和纖維化三個(gè)相互關(guān)聯(lián)和部分重疊的階段。
(一)滲出期 見于發(fā)病后第一周。肺呈暗紅或暗紫的肝樣變，可見水腫、出血。重量明顯增加。24小時(shí)內(nèi)鏡檢見肺微血管充血、出血、微血栓，肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)有蛋白質(zhì)水腫液及炎癥細(xì)胞浸潤。若為感性病因引起者，肺泡腔PMNs聚集和浸潤更為明顯。72小時(shí)后由血漿蛋白凝結(jié)、細(xì)胞碎化、纖維素形成透明膜，灶性或大片肺泡萎陷不張。在急性滲出期Ⅰ型細(xì)胞受損壞死。
(二)增生期 損傷后1～3周，肺Ⅱ型上皮細(xì)胞增生覆蓋剝落的基底膜，肺泡囊和肺泡管可見纖維化，肌性小動脈出現(xiàn)纖維細(xì)胞性內(nèi)膜增生，導(dǎo)致血管腔截面積減少。
(三)纖維化期 生存超過3～4周的ARDS患者肺泡隔和氣腔壁廣泛增厚，散在分隔的膠原結(jié)締組織增生致彌漫性不規(guī)則纖維化。肺血管床發(fā)生廣泛管壁纖維增厚，動脈變形扭曲，肺行血管擴(kuò)張。即使非感染性病因引起的ARDS，在后期亦不避免地合并肺部感染，常見有組織壞死和微小膿腫。