下肢深靜脈血栓形成

(一)發(fā)病原因
經典的Virchow理論認為：血管壁損傷、血流異常和血液成分改變是引起靜脈血栓的3個主要因素。目前，分子水平的研究成果對這一理論有了新的認識。靜脈正常的內皮細胞能分泌一系列抗凝物質，如前列腺素I2(PGI2，前列腺環(huán)素)、抗凝血酶輔助因子、血栓調節(jié)素和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)等。但在某些情況下，靜脈內皮層可從抗凝狀態(tài)轉化為前凝血狀態(tài)，內皮細胞產生組織因子、von Willebrand因子和纖維連結蛋白等，內皮層通透性增加，并可見到白細胞黏附于內皮細胞表面，而內皮細胞原有的抗凝功能受到抑制。炎性細胞對血栓形成起著觸發(fā)和增強作用，其分泌的白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)能促使纖維蛋白原沉積，并抑制纖溶;TNF可抑制內皮細胞血栓調節(jié)素的表達，使內皮細胞從抗凝狀態(tài)轉化為前凝血狀態(tài)。
許多靜脈血栓起源于血流緩慢的部位，如小腿腓腸肌靜脈叢、靜脈瓣袋等，臨床上發(fā)現(xiàn)肢體制動或長期臥床的患者容易形成靜脈血栓，這些都提示血流緩慢是血栓形成的因素之一。與脈沖型血流相比，靜態(tài)的流線型血流容易在靜脈瓣袋底部造成嚴重的低氧狀態(tài)，缺氧使內皮細胞吸引白細胞黏附并釋放細胞因子，繼而損傷靜脈內皮層。血流淤滯造成活化的凝血因子積聚，并不斷消耗抗凝物質，凝血-抗凝平衡被打破，從而導致靜脈血栓形成。因此血流淤滯是血栓形成的又一因素。
血液中活化的凝血因子在血栓形成過程中起著重要的作用，被激活的凝血因子沿內源性和外源性凝血途徑激活凝血酶原，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，最終形成血栓。如沒有活化的凝血因子，即使存在血流淤滯和血管損傷，血栓仍不會形成。同樣單有活化的凝血因子，也無法形成血栓，活化的凝血因子很快會被機體清除。因此靜脈血栓是在多因素作用下形成的，而血液成分的改變是血栓形成的最重要因素。體內凝血-抗凝-纖溶3個系統(tǒng)在正常情況下處于平衡狀態(tài)，任何使凝血功能增強、抗凝-纖溶作用抑制的因素都將促使血栓形成。
1.年齡 深靜脈血栓(DVT)可見于任何年齡層者，但統(tǒng)計顯示，隨年齡增大，發(fā)病率逐步增高，80歲人群的發(fā)病率是30歲人群的30余倍。年齡對深靜脈血栓發(fā)病的影響是多方面的，年齡增加，DVT的易患因素也隨之增加。實驗表明，老年人血液中的凝血因子活性較高，小腿肌肉的泵作用減弱使血液在比目魚肌靜脈叢和靜脈瓣袋內淤滯較重，因此DVT的發(fā)病率較年輕人高。
2.制動 臨床上常能見到長期臥床的病人容易患DVT，尸體解剖發(fā)現(xiàn)臥床0～7天的病人DVT的發(fā)病率為15%，而臥床2～12周者，DVT的發(fā)病率達79%～94%。卒中病人中，下肢麻痹者，DVT發(fā)病率為53%，無下肢麻痹者，DVT發(fā)病率只有7%。在長途坐車或坐飛機旅行的人群中，DVT的發(fā)病率也較高。小腿肌肉的泵作用對下肢靜脈的回流起著重要的作用，制動后靜脈血回流明顯減慢，從而增加了DVT發(fā)病的風險。
3.靜脈血栓史 有23%～26%的急性DVT病人既往有過靜脈血栓病史，且這些新形成的血栓往往來自原來病變的靜脈。研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)的DVT病人血液常呈高凝狀態(tài)。
4.惡性腫瘤 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，19%～30%的DVT病人合并有惡性腫瘤，肺癌是最易引發(fā)DVT的一種惡性腫瘤，其他如泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤也容易并發(fā)DVT。有時，DVT可以作為惡性腫瘤的信使，當無明顯誘因下發(fā)生DVT時，應警惕可能患有惡性腫瘤。惡性腫瘤引發(fā)DVT的原因是多方面的，其中最主要的原因是惡性腫瘤釋放促凝物質，提高血液凝血因子的活性。腫瘤病人血液中纖維蛋白原的濃度和血小板計數(shù)常高于正常，而抗凝物質如抗凝血酶、C蛋白及S蛋白濃度卻低于正常。另外，腫瘤的手術治療及化療也是導致DVT的重要因素。乳癌、淋巴瘤、漿細胞病等化療病人中DVT的發(fā)病率明顯增高，這可能與化療藥物對血管內皮細胞的毒性作用、誘導高凝狀態(tài)、抑制纖溶活性、腫瘤細胞壞死及靜脈插管等因素有關。
5.手術 手術后天VT高發(fā)病率顯示手術是DVT重要的易患因素，病人的年齡、手術種類、創(chuàng)傷大小、手術時間及術后臥床時間等都影響DVT的發(fā)生。其中手術類型尤為重要，普外科手術術后DVT的發(fā)病率在19%左右，神經外科手術在24%左右，而股骨骨折、髖關節(jié)成形術、膝關節(jié)成形術則分別高達48%、51%和61%。手術中用核素掃描已能發(fā)現(xiàn)約有半數(shù)病人在下肢有125I標記的纖維蛋白原沉積，其余的在術后3～5天均能發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原沉積，但這并不表明DVT術后馬上發(fā)生。有統(tǒng)計顯示，腹部手術后有25%的病人在出院后6周內發(fā)生DVT。手術引發(fā)DVT的原因包括圍術期的制動，術中術后體內凝血、抗凝及溶栓系統(tǒng)的異常，以及靜脈血管的損傷等。
6.創(chuàng)傷 創(chuàng)傷死亡的尸體解剖發(fā)現(xiàn)62%～65%的死者有DVT發(fā)生。由于創(chuàng)傷可能導致下肢骨折、脊髓損傷、靜脈血管損傷及需要手術治療等，使創(chuàng)傷病人容易發(fā)生DVT。另外機體創(chuàng)傷后血液處于高凝狀態(tài)，也促使血栓形成。
7.原發(fā)性血液高凝狀態(tài) 常見于有基因突變或遺傳性抗凝物質缺陷的病人，在所有DVT病人中有5%～10%是由原發(fā)性血液高凝引起的。正常人體抗凝系統(tǒng)包括抗凝血酶、C蛋白系統(tǒng)、組織因子途徑(外源性凝血途徑)抑制因子等，抗凝血酶能抑制Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa因子，血管內皮細胞表面的肝素及肝素樣黏多糖能促進其抗凝作用。C蛋白、S蛋白系統(tǒng)可使凝血酶和血栓調節(jié)素在內皮細胞表面結合，抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子的活性?；蛉毕輰е驴鼓镔|缺乏，使血液處于高凝狀態(tài)。原發(fā)性抗凝物質缺乏在人群中的比例約為0.5%，這其中包括純合子基因缺陷和雜合子基因缺陷。純合子基因缺陷者發(fā)生血栓的比例較雜合子高得多。原發(fā)性血液高凝者DVT首次發(fā)生的時間常在45歲以前，往往在某些情況下(如手術、創(chuàng)傷等)誘發(fā)，且血栓容易反復發(fā)生，血栓的部位常不典型，臨床上?？梢娔c系膜靜脈血栓、顱內靜脈竇血栓等。
8.產后 產后深靜脈血栓發(fā)生率較高，而國內妊娠期DVT病人較為少見。產后DVT的發(fā)生與血液呈高凝狀態(tài)密切相關。產后子宮內胎盤剝離能在短期內迅速止血，不致發(fā)生產后大出血，除子宮本身收縮外，與血液高凝狀態(tài)直接相關。妊娠時胎盤產生大量雌激素，足月時達最高峰，體內雌三醇的量可增加到非孕時的1000倍，雌激素促進肝臟產生各種凝血因子，同時妊娠末期體內纖維蛋白原大量增加，加重高凝狀態(tài)，有可能導致DVT發(fā)生。
9.口服避孕藥 早在20世紀60年代有報道口服避孕藥易引發(fā)DVT，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，患DVT的育齡婦女中有1/4與服用避孕藥有關，調查還發(fā)現(xiàn)，育齡婦女停用避孕藥后DVT引發(fā)的肺栓塞明顯降低。避孕藥易引發(fā)DVT的原因可能與凝血因子Ⅴ變異有關，使凝血因子Ⅴ降低了C蛋白的抗凝作用。避孕藥中雌激素的劑量越大，越容易引起DVT，劑量>50μg的避孕藥相對于劑量<50μg的避孕藥形成血栓的危險性更大。第三代避孕藥較第二代避孕藥易引發(fā)DVT，因為第三代避孕藥中的孕激素主要為去氧孕烯、肟炔諾酮或孕二烯酮，這些孕激素也易引起血栓形成。調查顯示服用第三代避孕藥的育齡婦女并發(fā)DVT的是不用避孕藥的8倍。
雌激素還用于治療男性前列腺肥大和女性更年期綜合征，以及哺乳婦女的退乳。這些人中DVT的發(fā)病率也較高。雌激素有升高血液黏滯度、提高血液纖維蛋白原、血漿凝血因子Ⅶ 和Ⅹ的濃度、增加血小板的黏附性和聚集作用，因此容易形成血栓。
10.血型 已發(fā)現(xiàn)血型與DVT存在一定的關系，A型血的人最容易患DVT，相對而言，O型血患DVT的風險最小。其原因尚不完全清楚，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)不同血型的人血管內皮細胞表面的某些結構不同，O型血內皮細胞表面的von Willebrand因子明顯減少。
11.人種 DVT在歐洲的發(fā)病率較亞洲高得多，雖然種族差異可能導致機體凝血、抗凝系統(tǒng)的不同，但生活習慣及飲食結構的不同，同樣也可能影響DVT的發(fā)生，調查發(fā)現(xiàn)美洲黑人DVT的發(fā)病率較同一種族的非洲黑人要高。
12.中心靜脈插管 臨床上中心靜脈插管越來越多，使得DVT的發(fā)生率也相應增高，尤其在上肢DVT的病人中有65%與中心靜脈插管有關。靜脈插管不僅損傷血管壁，同時在靜脈插管的表面也容易形成血栓。導管的種類對DVT的發(fā)生有很大的影響，聚四氟乙烯(PTFE)導管或表面涂有肝素的導管發(fā)生DVT的機會較其他導管小。導管的口徑、靜脈穿刺次數(shù)、放置時間及所灌注的藥物均會影響DVT的發(fā)生。
13.腸炎 臨床上常有報道腸炎病人合并肺栓塞。腸炎引起DVT的原因不清楚，只是發(fā)現(xiàn)這些病人血液中血小板計數(shù)、凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量及纖維蛋白原濃度明顯升高。腸炎引發(fā)的DVT部位常不典型，如顱內靜脈竇血栓等。
14.系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人常合并動靜脈血栓形成、反復流產、血小板減少癥及神經系統(tǒng)疾病等。這可能與活動期體內狼瘡性抗凝血酶抗體及抗心肌磷脂抗體較高有關。其他一些自身免疫病者也有類似情況。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人中抗凝血酶抗體含量高的發(fā)生靜脈源性肺栓塞的機會是對照組的6倍，而抗心肌磷脂抗體較高的是對照組的2倍。
15.其他 肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全等是否是DVT的易患因素目前尚有爭論，多因素統(tǒng)計分析認為肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全不是獨立的易患因素，這些病人易患DVT可能與相伴的其他易患因素有關。
以上15種易患因素中，絕大部分是血液成分改變呈高凝狀態(tài)導致下肢深靜脈血栓形成，因此Virchow理論中血液成分改變成高凝狀態(tài)是DVT形成的決定因素。
(二)發(fā)病機制
1.病理 靜脈血栓分為3種類型：白血栓、紅血栓和混合血栓。白血栓主要由纖維蛋白、血小板和白細胞等組成，只含少量紅細胞。紅血栓主要由大量紅細胞、纖維蛋白組成，含少量血小板和白細胞。白血栓和紅血栓?；旌显谝黄穑纬苫旌涎?。靜脈血栓剛形成時為白血栓，組成血栓頭，其繼發(fā)衍生的體部及尾部則主要為紅血栓。
靜脈血栓一旦形成，即處于不斷的演變過程中。一方面由于靜脈血栓使靜脈管腔狹窄或閉塞，靜脈血栓表面不斷形成新的血栓，分別向近心端和遠心端衍生，近心端血栓在早期與靜脈管壁之間無粘連，血栓飄浮于管腔中，容易脫落，造成肺栓塞，后期成纖維細胞、芽狀毛細血管侵入血栓，血栓機化后與管壁形成緊密粘連。另一方面靜脈血栓形成的早期，受累靜脈表面的內皮細胞分泌溶栓物質，溶解血栓。同時白細胞，尤其是單核細胞侵入血栓，激活尿激酶型纖溶酶原活化劑(u-PA)和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)，增強溶栓活性，使靜脈血栓內形成許多裂隙。溶栓作用及血栓內纖維收縮、碎裂，使得裂隙不斷擴大，新生的內皮細胞逐漸移行生長于裂隙表面，最終可使大多數(shù)被堵塞的靜脈再通。這種再通靜脈的瓣膜常被破壞，有一部分管腔內殘留纖維粘連。靜脈再通過程長短不一，一般需要半年～10年。
下肢髂股靜脈血栓以左側多見，為右側的2～3倍，可能與左髂靜脈行徑較長，右髂動脈跨越其上，使左髂靜脈受到不同程度的壓迫有關。
下肢靜脈血栓，尤其是主干靜脈血栓形成后，患側肢體血液回流受阻。在急性期，血液無法通過主干靜脈回流，使靜脈內壓力迅速增高，血液中的水分通過毛細血管滲入組織中，造成組織腫脹。同時，靜脈壓增高，迫使側支靜脈擴張、開放，淤積的血液通過側支靜脈回流，使腫脹逐漸消退。
2.病理分類
(1)根據栓塞血管部位劃分：下肢DVT有3種類型，即周圍型、中心型和混合型。
①周圍型：也稱小腿肌肉靜脈叢血栓形成，血栓形成后，因血栓局限，多數(shù)癥狀較輕。經治療多數(shù)可消融或機化，也可自溶。少數(shù)未治療或治療不當，可向大腿擴展而成為混合型。小栓子脫落可引起輕度肺動脈栓塞，臨床上常被忽視。
臨床上主要表現(xiàn)為小腿疼痛和輕度腫脹，活動受限。癥狀與血栓形成時間一致。主要體征為足背屈時牽拉腓腸肌引起疼痛(Homan征陽性)及腓腸肌壓疼(Neuhof征陽性)。
②中央型：也稱髂股靜脈血栓形成。左側多見，表現(xiàn)為臀部以下腫脹，下肢、腹股溝及患側腹壁淺靜脈怒張，皮膚溫度升高，深靜脈走向壓痛。血栓可向上延伸至下腔靜脈，向下可累及整個下肢深靜脈，成為混合型。血栓脫落可導致肺動脈栓塞，威脅病人生命。
③混合型：即全下肢深靜脈及肌肉靜脈叢內均有血栓形成?？梢杂芍車蛿U展而來，開始癥狀較輕未引起注意，以后腫脹平面逐漸上升，直至全下肢水腫始被發(fā)現(xiàn)。因此，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)與血栓形成的時間不一致。也可以由中央型向下擴展所致，其臨床表現(xiàn)不易與中央型鑒別。
(2)根據累及范圍劃分：根據栓塞累及的血管范圍，下肢深靜脈栓塞分為全肢型和局段型。
①全肢型：病變累及整個下肢深靜脈主干。依再通程度不同又分為3型：Ⅰ型，深靜脈主干完全閉塞;Ⅱ型，深靜脈主干部分再通，其中分為2個亞型。ⅡA，部分再通以閉塞為主，僅表現(xiàn)為節(jié)段性再通;ⅡB，部分再通以再通為主，深靜脈已呈連續(xù)通道，但管徑粗細不均，再通不完全。Ⅰ、Ⅱ型的血流動力學以深靜脈血液回流障礙為主。Ⅲ型，深靜脈主干完全再通，但瓣膜悉遭破壞，管壁外形僵直，或者擴張迂曲，其血流動力學已由回流障礙轉為血液倒流。
②局段型：病變只限于部分靜脈主干，如髂靜脈、髂-股靜脈、股淺靜脈、股-腘靜脈、腘靜脈、脛腓干靜脈、腓腸肌靜脈叢或小腿深靜脈血栓后遺癥等。