真性紅細(xì)胞增多癥

1.PV是一種多能干細(xì)胞疾病根據(jù)干細(xì)胞增殖分化理論，干細(xì)胞的異?？芍苯訉?dǎo)致各系造血細(xì)胞的異常。由于PV在外周血表現(xiàn)為全血細(xì)胞增多，在骨髓組織學(xué)上表現(xiàn)為三系細(xì)胞增生，故在50年代人們就推測(cè)PV為干細(xì)胞疾患。1976年，Adamson等對(duì)兩名PV的婦女進(jìn)行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其皮膚成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB)，而外周紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA)。這表明它們來源于A型同功酶的干細(xì)胞，從而證實(shí)了PV是干細(xì)胞疾患的推斷。應(yīng)用Southem雜交和PCR等分子生物學(xué)技術(shù)，采用X連鎖基因多態(tài)性和滅活式樣分析，進(jìn)一步肯定了上述結(jié)論，發(fā)現(xiàn)約80%女性PV患者其外周血中性粒細(xì)胞為單克隆性，而T淋巴細(xì)胞為多克隆。
2.PV的細(xì)胞和分子水平缺陷在半固體培養(yǎng)基中，PV患者骨髓細(xì)胞培養(yǎng)能形成自發(fā)性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和繼發(fā)性細(xì)胞增多癥患者均無或很少有自發(fā)性集落形成。且與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥不同，PV患者血漿及尿中的促紅細(xì)胞生長素(EPO)水平不增高，因此人們推測(cè)可能與EPO)信號(hào)傳導(dǎo)途征異常，也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關(guān)，但對(duì)PV患者EPOY-R結(jié)構(gòu)的研究表明PV患者并無EPO-R基因結(jié)構(gòu)異常。最近研究發(fā)現(xiàn)PV系祖細(xì)胞對(duì)EPO、胰島素樣生長因子1(1GF-1)高度敏感，從而導(dǎo)致了紅系細(xì)胞的不可控制的產(chǎn)生。PV患者隨著病程進(jìn)展，骨髓中纖維母細(xì)胞不斷增多是對(duì)巨核細(xì)胞釋放的血小板衍生生長因子(PDGF)反應(yīng)性增殖的結(jié)果，Pv本身并不累及纖維母細(xì)胞。
3.大系列的PV細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明約40%的患者有染色體核型異常，初診時(shí)常見異常有del(20)(q11)、+8和+9，這些異常可見于PV病程的始終，對(duì)臨床表現(xiàn)和病程影響很少，可能與疾病本身有關(guān)。目前認(rèn)為與PV可能相關(guān)的染色體異常還有del(1)(P11) 、del(3)(P11;p14)、t(1;6)(q11;p21)和t(1;9)(q19;q14)。由于del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常，人們正在就此著手尋找PV的發(fā)病靶基因，現(xiàn)已確定一個(gè)共同缺失片段并已構(gòu)建跨越此片段的人工酵母染色體，此工作正在進(jìn)一步研究之中。
在歐洲血統(tǒng)猶太人中發(fā)現(xiàn)的家族性PV，表明PV可能存在有遺傳易感因素。此外有人認(rèn)為PV是受Friend病毒變種“紅細(xì)胞增生性病毒”感染所致，將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內(nèi)，可引起紅細(xì)胞容量增多和脾腫大，但在人類還未得到充分證實(shí)。
(一)發(fā)病原因
本病的病因尚不清楚。大多數(shù)病人的血漿和尿中EPO水平不但不增加，反而顯著減少。細(xì)胞培養(yǎng)顯示PV患者紅系祖細(xì)胞EPO受體的數(shù)目、親和力和表達(dá)與正常人無差異，對(duì)編碼EPO基因進(jìn)行序列分析也未發(fā)現(xiàn)異常，上述結(jié)果顯示該病的發(fā)病無EPO受體這一環(huán)節(jié)。近代研究表明PV不是正常干細(xì)胞的過度增生，而是由單一細(xì)胞起源的異?？寺⌒栽鲋乘?。
(二)發(fā)病機(jī)制
骨髓紅細(xì)胞系顯著增生導(dǎo)致外周血細(xì)胞容量增多的發(fā)病機(jī)制可能與下列因素有關(guān)。
1.“內(nèi)生性”紅細(xì)胞克隆的形成 骨髓體外進(jìn)行干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，正常骨髓細(xì)胞形成晚期紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)需要在培養(yǎng)基中加EPO，而PV患者的骨髓細(xì)胞不加入EPO即能生長，提示本病患者這種不依賴EPO生成的紅細(xì)胞克隆具有“腫瘤”性質(zhì)。如果PV患者的骨髓培養(yǎng)也另外加入EPO，則在形成的CFU-E中，既有PV的細(xì)胞，又有正常紅細(xì)胞，說明PV患者體內(nèi)除PV細(xì)胞克隆外，尚殘留正常干細(xì)胞，但其增殖受到PV克隆的抑制。目前認(rèn)為PV的異?？寺∈菑膯我患?xì)胞起源，持續(xù)增生，具有優(yōu)勢(shì)抑制正常克隆，同時(shí)具有細(xì)胞遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，臨床上可發(fā)現(xiàn)PV轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例。
2.紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO敏感性增強(qiáng) PV患者及正常人的骨髓細(xì)胞做干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，加入相同濃度EPO，PV患者早期紅系祖細(xì)胞集落(BFU-E)和CFU-E數(shù)均比正常人顯著增多，亦比患者不加EPO時(shí)生長CFU-E明顯增多。當(dāng)培養(yǎng)中加入EPO抗體后，PV患者CFU-E生成數(shù)即減少。上述結(jié)果提示PV患者紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性增強(qiáng)，這也是導(dǎo)致紅細(xì)胞增多的原因之一。
3.多能干細(xì)胞水平增殖異常 正常紅細(xì)胞含A型和B型2種葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的紅、粒細(xì)胞和血小板僅含A型一種，而成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中仍含A、B二型G-6-PD同工酶，說明本病是起源于同一多能干細(xì)胞水平的單一克隆性疾病。
4.細(xì)胞凋亡的異常 有研究發(fā)現(xiàn)PV患者有核紅細(xì)胞生存時(shí)間明顯長于正常人，PV集落對(duì)IL-3，SCF都高度敏感，而這些因子均能延緩紅系祖細(xì)胞發(fā)生凋亡。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PV患者和正常對(duì)照在缺乏細(xì)胞因子的培養(yǎng)條件下均發(fā)生細(xì)胞凋亡，但PV患者的細(xì)胞凋亡少于正常對(duì)照，這種差異可能與PV患者bcl-2高表達(dá)有關(guān)。
5.其他 另有實(shí)驗(yàn)提示PV患者血清中可能有一種糖蛋白，能刺激紅細(xì)胞生成，對(duì)粒細(xì)胞和血小板也有刺激作用，稱為骨髓刺激因子。此因子的抗原性與：EPO不同，但需要少量EPO參與才能起作用。其性質(zhì)有待進(jìn)一步研究。