精神分裂癥

(一)發(fā)病原因
精神分裂癥無(wú)論從生物學(xué)或是方法學(xué)角度而言，都是一個(gè)十分復(fù)雜的疾病。精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防，一直是精神病學(xué)研究的中心課題。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式強(qiáng)調(diào)生物性的病因，按照這一觀點(diǎn)，精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因?yàn)椋詮陌l(fā)現(xiàn)致病微生物后，人們習(xí)慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認(rèn)為是“病因未明”。許多常見(jiàn)疾病都可以認(rèn)為是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當(dāng)然也屬于這一類(lèi)。不過(guò)，這一傳統(tǒng)概念已有所變化，反映在20世紀(jì)70年代以來(lái)疾病模式的變化方面，即由原來(lái)的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化為生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。這意味著對(duì)多數(shù)疾病來(lái)說(shuō)，其發(fā)病不是絕對(duì)地取決于單一因素，例如感染結(jié)核分枝桿菌后不一定就患肺結(jié)核(實(shí)際上多數(shù)不患肺結(jié)核)，是否患病還決定于本人當(dāng)時(shí)的精神和軀體狀況，而這些又和其環(huán)境條件密切相關(guān)。就精神分裂癥而言，有些人認(rèn)為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認(rèn)為，即使在將來(lái)，也無(wú)法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因?qū)W研究將涉及臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦影像學(xué)神經(jīng)發(fā)育和心理社會(huì)因素等多個(gè)領(lǐng)域。
人腦作為一個(gè)有著嚴(yán)密保護(hù)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官，其功能也十分復(fù)雜;研究中，一般較難取得大量活體腦標(biāo)本;而且精神分裂癥患者或是認(rèn)知能力受到損害，或是無(wú)法按要求與科研人員進(jìn)行合作;加之長(zhǎng)期使用抗精神病藥物，使得腦內(nèi)生化狀況發(fā)生變化，進(jìn)而影響腦部的結(jié)構(gòu)、功能或其他方面;停藥又會(huì)導(dǎo)致精神癥狀反復(fù);癥狀的多樣性也是研究的一個(gè)難點(diǎn)，如同一個(gè)患者，在不同時(shí)間會(huì)發(fā)生癥狀波動(dòng);此外，癥狀多樣性和波動(dòng)性又會(huì)因抗精神病藥物的使用而不易識(shí)別，等等，上述種種情況共同構(gòu)成精神分裂癥研究的復(fù)雜性。正是由于這些研究的復(fù)雜性，所以在精神分裂癥的病因?qū)W研究中困難重重。故迄今為止，該病原因尚未完全闡明。
1.遺傳因素 群體遺傳學(xué)研究結(jié)果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質(zhì)因素。最早的家系研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數(shù)倍，患病率隨血緣關(guān)系的密切程度而增加;先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統(tǒng)計(jì)1，087名精神分裂癥先證者親屬中的發(fā)病率，各級(jí)親屬中的發(fā)病幾率(Morbidity risk rate)為4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對(duì)1198例精神分裂癥患者54，576名家屬成員的調(diào)查，近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究，發(fā)現(xiàn)單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。為排除本病發(fā)生的環(huán)境因素而進(jìn)行的雙生子和寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者，其子女被寄養(yǎng)后患病率與不被寄養(yǎng)者相同，明顯高于父母正常的寄養(yǎng)兒。Heston(1966)將本病患者母親的47名子女自幼寄養(yǎng)出去，由健康父母撫養(yǎng)，與50名雙親健康者的子女作對(duì)照。至成年后，實(shí)驗(yàn)組有5人患精神分裂癥，22人有病態(tài)人格;對(duì)照組無(wú)精神分裂癥病人，9人有病態(tài)人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。
20世紀(jì)80年代Sherrington進(jìn)行了相應(yīng)染色體區(qū)域的連鎖分析研究后(Sherrington R，1988)，提出在第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂有一導(dǎo)致精神分裂癥的顯性基因。1年后，Sherrington課題組在進(jìn)行了大規(guī)模樣本研究之后，又撤銷(xiāo)了該假說(shuō)。目前，多數(shù)作者認(rèn)為尋找控制精神分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，精神分裂癥可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。

　　Gottesman等(1982)復(fù)習(xí)了有關(guān)精神分裂癥的遺傳文獻(xiàn)并結(jié)合自己的研究總結(jié)了18點(diǎn)，作為20世紀(jì)對(duì)精神分裂癥進(jìn)行臨床遺傳研究的小結(jié)。
(1)精神分裂癥的終身患病危險(xiǎn)度為1%(到55歲為止)。
(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關(guān)系越近，其危險(xiǎn)度越高。
(3)先證者病情嚴(yán)重程度及其親屬中患者的人數(shù)多少，與其危險(xiǎn)度成正比。
(4)危險(xiǎn)度沒(méi)有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。
(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍，為一般人口的35～60倍。
(6)有一半的MZ不發(fā)病。
(7)這一半不發(fā)病的MZ，其子女的患病率與發(fā)病患者的子女相同，說(shuō)明其基因型有不完全外顯的表現(xiàn)。
(8)MZ分別撫養(yǎng)及在一起撫養(yǎng)，其同病率相同(說(shuō)明共同撫養(yǎng)的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。
(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養(yǎng)者，其患病率與患者自己撫養(yǎng)者相同(說(shuō)明其患病的主要原因不是后天的教養(yǎng)方式或其他疾病問(wèn)題)。
(10)精神分裂癥患者的領(lǐng)養(yǎng)者(養(yǎng)父母)的患病率不高(說(shuō)明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。
(11)正常人的子女由別人領(lǐng)養(yǎng)，其養(yǎng)父母的一方有精神分裂癥，并不使所領(lǐng)養(yǎng)的子女患病率增高，從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態(tài)的教養(yǎng)方式所引起的。
(12)腦外傷或癲癇后出現(xiàn)分裂癥樣精神病的患者，其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。
(13)對(duì)沒(méi)有精神分裂癥家史的人來(lái)說(shuō)，沒(méi)有一種特定的環(huán)境因素可以毫無(wú)例外地引起精神分裂癥。
(14)精神分裂癥的患病率與社會(huì)階層有關(guān)。在貧困階層比較多見(jiàn)，但大多數(shù)是由于患病而淪為貧困階層的。
(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高，從而否定了成為雙生子這一情況本身就會(huì)成為精神刺激，及雙生兒容易產(chǎn)生圍生期創(chuàng)傷，因而易患精神分裂癥的看法。
(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨(dú)癥)與精神分裂癥沒(méi)有什么關(guān)系。
(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說(shuō)明上述事實(shí)。
(18)以目前的手段，在精神分裂癥發(fā)病前，尚無(wú)法予以識(shí)別。
但有學(xué)者對(duì)上述研究提出質(zhì)疑。如至少一半MZ不發(fā)病，是否說(shuō)明環(huán)境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說(shuō)明存在不完全外顯外，是否還與兩者的“微環(huán)境”不同有關(guān);某些研究結(jié)果的不一致是否受到診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的影響;等等。Murray(1985)等學(xué)者因此認(rèn)為，精神分裂癥的病因有兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制，一個(gè)是以遺傳因素為主，另一個(gè)以環(huán)境因素為主。此觀點(diǎn)符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實(shí)。
2.神經(jīng)生化病理的研究 神經(jīng)生化、生理、精神藥理等神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，以及腦成像技術(shù)在臨床研究工作中的應(yīng)用，推動(dòng)了本病神經(jīng)生化基礎(chǔ)的研究，主要有以下幾個(gè)方面：
(1)多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)：多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)主要來(lái)源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過(guò)阻滯DA受體的功能而發(fā)揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以后進(jìn)一步證實(shí)抗精神病藥物的效價(jià)是與D2受體親和力強(qiáng)弱有關(guān)。但氯氮平是例外，在一般臨床治療劑量下，與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對(duì)精神分裂癥并無(wú)特異性，對(duì)躁狂癥亦同樣有效。
支持DA功能亢進(jìn)假說(shuō)的直接證據(jù)來(lái)自對(duì)病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標(biāo)本的受體結(jié)合法，發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)和伏隔核D2受體數(shù)目增加，以后研究發(fā)現(xiàn)與病人生前評(píng)定的陽(yáng)性癥狀呈正相關(guān)(r=0.70)，而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產(chǎn)物，有數(shù)個(gè)研究資料發(fā)現(xiàn)血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關(guān)，精神癥狀較重者，血漿HVA水平較高(Picker，1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血漿HVA較正常人低。
PET研究：采用恰當(dāng)核素標(biāo)記的DA配體(ligand)，可對(duì)病人腦內(nèi)DA受體結(jié)合力進(jìn)行定量研究。一項(xiàng)以11C-methyl piperone為配體的研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內(nèi)有不同(Tune，1985);另一項(xiàng)用11C-raclopride作配體測(cè)定D2受體，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥在蒼白球D2受體數(shù)目較正常人高(Crawley，1986)。
但是，本病DA受體的功能最終結(jié)論，還有待更多的研究工作。
(2)谷氨酸生化假說(shuō)：谷氨酸是皮質(zhì)神經(jīng)元的主要興奮性遞質(zhì)，是皮質(zhì)外投射神經(jīng)元和內(nèi)投射神經(jīng)元的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。用放射性配基結(jié)合法(Radioligand binding method)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)，發(fā)現(xiàn)KA受體結(jié)合力在邊緣皮質(zhì)(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結(jié)合力在前額部增高。
有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)NAAG水平升高，與其相聯(lián)系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經(jīng)元內(nèi)，使神經(jīng)元內(nèi)的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術(shù)(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活體腦的多個(gè)部位同時(shí)進(jìn)行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質(zhì)的背外側(cè)，與對(duì)照組相比明顯下降。此結(jié)果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結(jié)果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經(jīng)生化病理(Weinberger DR，1997)。
在臨床方面，谷氨酸受體拮抗劑，如PCP(phencyclidine，苯環(huán)己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類(lèi)可引起一過(guò)性精神癥狀，出現(xiàn)幻覺(jué)和妄想，使BPRS評(píng)分上升，亦能引起陰性癥狀。推測(cè)NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。
NMDA受體不僅能為谷氨酸(glutamate)激活，同時(shí)亦能為甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA復(fù)合體的激動(dòng)劑(agonist)部位結(jié)合。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給大量甘氨酸通過(guò)血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升，能逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑的行為效應(yīng)。在臨床研究中，高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑(Javitt DC，Ball A，1999)，提高了研究工作者對(duì)這方面工作的興趣。
(3)多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)功能不平衡假說(shuō)：對(duì)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)重要性的認(rèn)識(shí)，并不排除對(duì)DA以及其他系統(tǒng)功能的作用。M.Carlsson(1990)指出：大腦皮質(zhì)控制感覺(jué)輸入和警覺(jué)水平的功能，是通過(guò)包括了紋狀體、丘腦、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的反饋系統(tǒng)完成的。刺激DA機(jī)制可增加感覺(jué)輸入和警覺(jué)水平；而皮質(zhì)紋狀體谷氨酸系統(tǒng)則起抑制作用。故作者認(rèn)為精神分裂癥是由于皮質(zhì)下DA功能系統(tǒng)和谷氨酸功能系統(tǒng)的不平衡所致。
3.環(huán)境中的生物學(xué)和社會(huì)心理因素 精神分裂癥的發(fā)生，除遺傳因素在病因中起重要作用外，環(huán)境中的心理應(yīng)激和軀體疾病的影響，一直是本病病因?qū)W研究的重要方面。許多材料說(shuō)明，精神分裂癥與心理社會(huì)因素有關(guān)，但迄今為止還未能發(fā)現(xiàn)能決定發(fā)生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴(yán)重的刺激，確實(shí)曾在某些過(guò)去健康的人身上引起過(guò)精神病，但引起的是精神分裂癥，還是反應(yīng)性精神病?診斷還有爭(zhēng)論。心理社會(huì)因素過(guò)去稱(chēng)為心因性因素(psychogenic)，該詞由Sommer在1894年提出，當(dāng)時(shí)是指“由于觀念(idea)引起的病態(tài)”。后來(lái)擴(kuò)大了范圍，不僅限于觀念，還包括經(jīng)驗(yàn)、情感和環(huán)境條件等。所以近20年來(lái)，又逐漸改為心理社會(huì)因素。Bolton(1984)建議凡是認(rèn)為與致病有關(guān)的心理社會(huì)因素都應(yīng)符合下列條件：必須是合情合理的;必須要在達(dá)到生活目標(biāo)的過(guò)程中有打擊、挫折作用;必須能根據(jù)病前和病后的情況明確地說(shuō)明這些因素與疾病的關(guān)系(Bolton認(rèn)為Freud的某些解釋就是不明確的，無(wú)法證實(shí)的)。關(guān)于精神分裂癥心理社會(huì)因素的研究大致可歸納為以下幾個(gè)方面。
(1)社會(huì)心理因素：美國(guó)精神病學(xué)家和社會(huì)學(xué)家協(xié)作研究調(diào)查，發(fā)現(xiàn)生活在芝加哥城內(nèi)貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高，以精神分裂癥最明顯(Faris，Dunham，1930～1933)。對(duì)紐約附近社區(qū)調(diào)查的資料發(fā)現(xiàn)了患病率與社會(huì)階層呈負(fù)相關(guān)?；疾÷试诘徒?jīng)濟(jì)社會(huì)階層與高經(jīng)濟(jì)社會(huì)階層之比為9∶1，以低經(jīng)濟(jì)水平階層的患病率最高(Hollinghead Redlish，1958)。臺(tái)灣社區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查資料表明，精神障礙的患病率與社會(huì)經(jīng)濟(jì)和教育程度呈反比，以無(wú)職業(yè)或技術(shù)性很低的人群患病率最高(林宗義，1953)。我國(guó)1982年進(jìn)行的12個(gè)地區(qū)精神疾病流行病學(xué)協(xié)作調(diào)查資料，發(fā)現(xiàn)與上述相似的關(guān)系：精神分裂癥的患病率在經(jīng)濟(jì)水平低的人群為10.16‰，無(wú)業(yè)的人群為7.50‰～25.41‰，明顯高于經(jīng)濟(jì)水平高的人群(4.75‰)和就業(yè)的人群(2.90‰～6.87‰)。推測(cè)可能與物質(zhì)生活艱難、社會(huì)心理應(yīng)激多有關(guān)(沈漁邨，1986)。
(2)家庭教養(yǎng)環(huán)境：有人認(rèn)為，精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多，但后來(lái)的研究未能證實(shí)此觀點(diǎn)。又有人發(fā)現(xiàn)，患者的父母性格怪異或有神經(jīng)癥者較多，為正常人的1倍以上。還有人發(fā)現(xiàn)，患者父母關(guān)系不正常(或是各搞一套，或是一方過(guò)分依從另一方)，但也有不支持的報(bào)道。父母和子女關(guān)系的異常在精神分裂癥發(fā)病中的作用在英、美國(guó)家曾被高度重視，這種異常的關(guān)系被歸納為兩種表現(xiàn)類(lèi)型，即過(guò)分關(guān)心(over-involvement)和關(guān)心不足(under-involvement)。前者包括過(guò)分保護(hù)、相依為命等情況，后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)分關(guān)心的父母較多，關(guān)心不足的較少。對(duì)于這種過(guò)分關(guān)心，究竟是精神分裂癥的原因還是結(jié)果，仍存在爭(zhēng)論。有人認(rèn)為是原因，因此這種母親被稱(chēng)為“精神分裂癥源性母親”(schizophrenogenic mother);有人認(rèn)為是結(jié)果，因?yàn)槟赣H發(fā)現(xiàn)自己的孩子比較“脆弱”，所以特別關(guān)心保護(hù)。另外，還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流(communicating)問(wèn)題，認(rèn)為這種父母有很多是不和諧的婚姻，他們之間以及他們與子女的交流常存在問(wèn)題，彼此不能很好協(xié)調(diào)，即“家庭交流異常”，這種子女以后容易發(fā)生精神分裂癥。這種關(guān)系的研究雖然承認(rèn)有這種現(xiàn)象，但不認(rèn)為是原因，而可能是孩子本身的問(wèn)題引起的結(jié)果。
(3)性格問(wèn)題：20世紀(jì)初就認(rèn)為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，大部分是所謂的分裂樣性格。病前異常性格常在青春期才充分表現(xiàn)出來(lái)，在此以前可以與一般兒童相似。性格問(wèn)題是否是病因，還有爭(zhēng)論，一般認(rèn)為不是直接病因。Bleuler曾認(rèn)為，精神分裂癥患者因?yàn)閺男∮泄之愋愿?，容易跟別人(包括家庭成員)產(chǎn)生格格不入，造成人際關(guān)系緊張，進(jìn)一步發(fā)展沖突，又成為可引起發(fā)病的心理社會(huì)因素。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，精神分裂癥與社會(huì)和人群的隔離不是病因，而是患病的結(jié)果。由于疾病，患者表現(xiàn)為意志要求減退，認(rèn)知功能缺損，衛(wèi)生習(xí)慣不良，加之疾病本身的癥狀，使得患者的就業(yè)機(jī)會(huì)幾乎喪失，難以維系中等以上的社會(huì)地位。隨著疾病的發(fā)展，其社會(huì)地位還將進(jìn)一步下降。這一觀點(diǎn)得到部分研究結(jié)果的支持。
(4)生活事件：生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂癥，在分析這一問(wèn)題時(shí)必須明確以下幾點(diǎn)：
①某些生活事件確實(shí)可以影響癥狀的具體表現(xiàn)，但不能因此就確定它是病因。
②必須區(qū)分某一生活事件是疾病的病因還是后果，大量生活事件的這種因果關(guān)系是很復(fù)雜的，只有少數(shù)生活事件(如地震、戰(zhàn)爭(zhēng))可以說(shuō)不是個(gè)人活動(dòng)的后果。
③某一生活事件對(duì)這個(gè)人有致病作用，對(duì)另一個(gè)人不一定有致病作用;在此時(shí)有致病作用，在另外的時(shí)候不一定有致病作用，不能一概而論。因此，在分析生活事件的意義時(shí)，必須考慮到個(gè)人的過(guò)去經(jīng)歷、性格特點(diǎn)、當(dāng)時(shí)處境、軀體情況和社會(huì)文化背景等?？偟膩?lái)說(shuō)，目前傾向于認(rèn)為生活事件作為單一的因素，不是精神分裂癥的病因。
最近早年環(huán)境中的應(yīng)激與成年精神病理的對(duì)照研究表明(Agid O，ShapivaB，1999)：幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對(duì)對(duì)照組相比較，明顯增加(OR=3.8，P=0.01)，特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3，P=0.01)。
雙親分離的長(zhǎng)期神經(jīng)生物學(xué)的動(dòng)物研究表明，早年生活經(jīng)歷影響成年動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。在動(dòng)物整個(gè)生命過(guò)程中，有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放因子(CRF)在腦脊液中持續(xù)升高，垂體CRF受體密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者認(rèn)為，這可同樣應(yīng)用在人類(lèi)，早年喪親可通過(guò)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的變化影響人類(lèi)精神病理的可傷性(1999)。
4.神經(jīng)發(fā)育研究 多年來(lái)對(duì)精神分裂癥有著這樣的假設(shè)，即該病是由于成年早期發(fā)生了腦部的病理學(xué)改變。這一假說(shuō)得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設(shè)想，大多數(shù)的患者在其成年早期發(fā)生疾病之前，腦部是相對(duì)正常的，而由疾病引起任何腦部的病理改變，會(huì)因疾病的進(jìn)展而變得更明顯。這一概念模式與多數(shù)已知的發(fā)生于成人腦功能障礙相符合，包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發(fā)性的)及退行性疾病。
從上述假說(shuō)到病理性神經(jīng)發(fā)育研究，精神分裂癥的概念走過(guò)了重大的歷史變遷。原因在于，出現(xiàn)了皮質(zhì)發(fā)育不良可重復(fù)的證據(jù)，建立了能解釋上述發(fā)育不良和疾病臨床特點(diǎn)之間關(guān)系的神經(jīng)生物學(xué)模式。
按照神經(jīng)發(fā)育理論，妊娠第2個(gè)3月期神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生遷移，由此確定皮質(zhì)神經(jīng)元的層狀排列、定位以及它們之間的內(nèi)部關(guān)系。上述結(jié)構(gòu)會(huì)維持一生。即使發(fā)生細(xì)胞缺失或繼發(fā)性的病理改變也不會(huì)更改。如果這一階段神經(jīng)細(xì)胞未能成功遷移，則導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數(shù)據(jù)表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異，這種變異發(fā)生在發(fā)病以前，且較為恒定。另外，皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面的研究顯示，精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質(zhì)以及兩者之間的聯(lián)絡(luò)結(jié)構(gòu)的遺傳性缺陷，到成年早期表現(xiàn)為無(wú)法在環(huán)境性應(yīng)激時(shí)恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)皮質(zhì)下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂癥患者的神經(jīng)發(fā)育有缺損，對(duì)于這一發(fā)生于妊娠第2個(gè)3月期的發(fā)育缺損有以下的病原學(xué)解釋。
(1)產(chǎn)科異常：產(chǎn)科并發(fā)癥(OC)作為分裂癥的病因。是以往30年來(lái)眾多研究的焦點(diǎn)。目前大多數(shù)的研究表明，精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時(shí)OC的發(fā)生較多。Goodman(1988)認(rèn)為，OC使發(fā)生精神分裂癥的危險(xiǎn)度增加至少1%。另外，盡管OC在某些環(huán)境中較多見(jiàn)，但這些環(huán)境中精神分裂癥的發(fā)生并未增加，因此OC對(duì)精神分裂癥的預(yù)測(cè)較差。他認(rèn)為是精神分裂癥導(dǎo)致了OC，即已經(jīng)存在的胚胎異常增加了OC的易感性，這種觀點(diǎn)正變得越來(lái)越肯定，它與神經(jīng)病理學(xué)的研究數(shù)據(jù)有更多的相容性。
(2)出生前病毒感染：圍生期病毒感染的觀點(diǎn)十分具有挑戰(zhàn)性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項(xiàng)母孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病，其癥狀相當(dāng)于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行，Mednick對(duì)出生于1957年11月15日至1958年8月14日該地區(qū)的青年(26.16歲)診斷為精神分裂癥者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)胎兒于第4～6個(gè)月暴露于A2病毒流行者，其成年后發(fā)生精神分裂癥明顯高于對(duì)照組。作者推測(cè)：病毒感染影響胎兒神經(jīng)發(fā)育，與精神分裂癥病人皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的紊亂有關(guān)。但是這種觀點(diǎn)尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調(diào)查數(shù)據(jù)還遺留了很多矛盾，至今無(wú)法解決。即使解決了這些矛盾，并獲得了陽(yáng)性結(jié)果，流感病毒感染也至多是少數(shù)病例的病因。另外，即使陽(yáng)性結(jié)果從一個(gè)側(cè)面強(qiáng)調(diào)了第2個(gè)3月期的發(fā)育障礙。增加了精神分裂癥的危險(xiǎn)度，關(guān)于其機(jī)制也很難從病毒的流行學(xué)方面來(lái)解釋。
(3)母孕期及圍生期合并癥：丹麥學(xué)者Schulsinger對(duì)母親患嚴(yán)重精神分裂癥的子女，自1962年開(kāi)始進(jìn)行前瞻性調(diào)查。作者收集了166名高危兒童出生時(shí)助產(chǎn)士的原始資料。產(chǎn)科并發(fā)癥用0至4級(jí)評(píng)分。1972年進(jìn)行追蹤，臨床有3種情況：精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無(wú)精神病。作者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組的并發(fā)癥評(píng)分顯著高于邊緣精神分裂癥。認(rèn)為兩組的遺傳負(fù)荷相接近，是否患病取決于環(huán)境因素的影響。
(4)其他病因?qū)W因素：如酒精會(huì)對(duì)胚胎發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致一些可見(jiàn)于精神分裂癥的改變，如遷移缺損、皮質(zhì)容積減少。然而，流行病學(xué)數(shù)據(jù)不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險(xiǎn)因素的說(shuō)法。有研究發(fā)現(xiàn)，母親在妊娠的第1個(gè)3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關(guān)。由于這一神經(jīng)病理學(xué)改變的發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥的關(guān)系尚不肯定，所以很難將其與其余的神經(jīng)發(fā)育學(xué)數(shù)據(jù)相整合。
如果精神分裂癥的確與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)，那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發(fā)育異常的20年以后?對(duì)這一問(wèn)題的解釋有兩個(gè)假說(shuō)：
①在臨床起病時(shí)又發(fā)生了另外的病理過(guò)程，如Feinberg認(rèn)為，青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內(nèi)發(fā)育異常的繼發(fā)性反應(yīng)，在青春期表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)生物學(xué)和臨床意義。
②青春期并沒(méi)有另外的病理過(guò)程，而是以往的發(fā)育異常與青春期的正常發(fā)育過(guò)程之間的相互作用，最終導(dǎo)致了精神分裂癥。關(guān)于上述假說(shuō)，有學(xué)者提出了進(jìn)一步的神經(jīng)生物學(xué)模型。他們認(rèn)為精神病是前額葉聯(lián)絡(luò)功能的喪失與青少年晚期大腦發(fā)育問(wèn)題相結(jié)合的產(chǎn)物。也就是說(shuō)，在較為成熟的腦部，其他神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)元功能不再或不能行使這一功能，此時(shí)與精神分裂癥有關(guān)皮質(zhì)的早期發(fā)育缺陷才表現(xiàn)出臨床意義，并可能對(duì)腦部多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生延遲性的作用。
5.大腦病理和腦結(jié)構(gòu)的變化以及神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō) 由于新技術(shù)的應(yīng)用，CT、MRI以及組織病理學(xué)研究的新技術(shù)，在臨床病例選擇上重視診斷標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)異常并不罕見(jiàn)。
CT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥病人與年齡相當(dāng)?shù)恼Ｈ藢?duì)照，有明顯的腦結(jié)構(gòu)變化，病人有側(cè)腦室擴(kuò)大(Johnstone，1976)。這些變化見(jiàn)于第1次精神分裂癥樣發(fā)作的病人(Weinberger，1982)。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴(kuò)大外，有腦皮質(zhì)、額部和小腦結(jié)構(gòu)較小，胼胝體的面積、長(zhǎng)度和厚度和對(duì)照組亦有差別(Andreasen，1986)。同時(shí)，在疾病過(guò)程中反復(fù)檢查，并未發(fā)現(xiàn)腦室有繼續(xù)擴(kuò)大，提示這種異常并非因病程的進(jìn)行性發(fā)展造成。最近對(duì)初次發(fā)病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者，以及18名年齡相匹配的正常人作對(duì)照進(jìn)行MRI研究。定量分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初發(fā)精神分裂癥患者的左顳后上回的體積，明顯小于初次發(fā)作的情感性精神病的對(duì)照，有明顯的不對(duì)稱(chēng)性：左側(cè)小于右側(cè)，說(shuō)明顳葉異常見(jiàn)于初次發(fā)病的精神分裂癥，左側(cè)顳后上回灰質(zhì)的體積較小，對(duì)精神分裂癥有特異性(Hirayasu，Shenton，1998)。左側(cè)顳回對(duì)精神分裂癥有特殊意義，因?yàn)樵撈べ|(zhì)的功能與聽(tīng)覺(jué)和言語(yǔ)過(guò)程有關(guān)。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結(jié)構(gòu)異常是由于慢性化或神經(jīng)阻滯劑的作用(Hirayasu Y，1998)。
腦室擴(kuò)大是否與環(huán)境因素有關(guān)，或是遺傳因素造成。用MRI對(duì)15對(duì)單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調(diào)查(Suddath，1990)，發(fā)現(xiàn)已得病和未發(fā)病的同胞，均有相當(dāng)比例的腦結(jié)構(gòu)異常，表明精神分裂癥病人腦結(jié)構(gòu)變化，至少部分與遺傳因素有關(guān)。丹麥作者對(duì)高危子女的前瞻性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)大后得精神分裂癥者，腦室擴(kuò)大較明顯，母孕期有較明顯的圍生期合并癥，推測(cè)腦結(jié)構(gòu)的變化，部分反映了早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
Crow等(1990)根據(jù)對(duì)22個(gè)精神分裂癥尸檢腦標(biāo)本與26個(gè)年齡配對(duì)的對(duì)照組腦標(biāo)本的病理和形態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)病人腦室擴(kuò)大愈向后愈明顯，左右不對(duì)稱(chēng)，主要位于左顳角。這一異常不伴有膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目的增加。作者認(rèn)為左顳角的擴(kuò)大，可能是由于腦發(fā)育受阻所引起。正常腦發(fā)育程序中，顳葉和枕葉的結(jié)構(gòu)發(fā)育相對(duì)較晚，左側(cè)比右側(cè)晚。因此推測(cè)本癥患者腦結(jié)構(gòu)異常，來(lái)源于遺傳控制的腦發(fā)育不對(duì)稱(chēng)。
詳細(xì)的組織病理學(xué)研究，則發(fā)現(xiàn)病人的海馬、額皮質(zhì)、扣帶回和內(nèi)嗅腦皮質(zhì)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的紊亂。這些變化不伴有膠質(zhì)細(xì)胞的增生。推測(cè)是在腦發(fā)育階段神經(jīng)元移行異位或分化障礙造成，破壞了皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)的正常模式，提出了神經(jīng)發(fā)育異常的假說(shuō)(Stefan MD，Murray RM，1997)。對(duì)精神分裂癥病人病前適應(yīng)功能的研究：發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分病人在發(fā)病前有明顯的適應(yīng)功能障礙。對(duì)168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂癥病人用病前適應(yīng)功能表(PAS，Premorbid Adiustment Scale)進(jìn)行評(píng)定，由2位家庭成員做知情人，發(fā)現(xiàn)35%的精神分裂癥病人有明顯的病前功能失調(diào)(Claire，1999)。從兒童開(kāi)始，青少年早期至青少年后期，PAS評(píng)分呈進(jìn)行性加重。發(fā)病年齡愈早，功能失調(diào)愈重。作者認(rèn)為，不同年齡階段的病前功能失調(diào)，代表同一病程的連續(xù)性，支持本病的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)。造成神經(jīng)元移行障礙的原因未明。有作者推測(cè)遺傳因素或病毒感染可起一定作用。
現(xiàn)有資料表明，遺傳因素對(duì)精神分裂癥的發(fā)生十分重要，雖然遺傳模式未明。最近有資料表明，精神分裂癥有神經(jīng)發(fā)育異常，但是否在某種程度上為此病所共有，尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。環(huán)境因素包括胎兒期的感染，圍生期、分娩過(guò)程中的損害以及社會(huì)心理壓力。研究資料提示，精神分裂癥可伴有腦結(jié)構(gòu)的變化：側(cè)腦室擴(kuò)大，特別是顳葉和額葉，可見(jiàn)于疾病發(fā)生早期，與病程發(fā)展無(wú)關(guān)。這些變化起源于遺傳控制的腦發(fā)育不對(duì)稱(chēng)，或與母孕期、圍生期感染等合并癥有關(guān)尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂癥的癥狀，但精神分裂癥病人是否存在DA系統(tǒng)功能過(guò)分亢進(jìn)，尚有待進(jìn)一步證實(shí)。
(二)發(fā)病機(jī)制
半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)的家系調(diào)查、孿生子和寄養(yǎng)子調(diào)查資料，證明遺傳因素在本病的發(fā)生中起一定作用。國(guó)內(nèi)家系調(diào)查資料表明：精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠(yuǎn)較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來(lái)11項(xiàng)研究資料：?jiǎn)温央p生子同病率(56.7%)是雙卵雙生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病與共病率的35～60倍。說(shuō)明遺傳因素在本病發(fā)生中具有重要作用。寄養(yǎng)子研究也證明遺傳因素是本癥發(fā)病的主要因素，而環(huán)境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病并不按類(lèi)型進(jìn)行遺傳，目前認(rèn)為多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認(rèn)為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。
20世紀(jì)90年代中期之后，國(guó)外針對(duì)多基因病提出了工業(yè)化研究設(shè)計(jì)的概念，即大樣本、多基因同步研究，高數(shù)據(jù)通量，嚴(yán)格質(zhì)量控制。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀(jì)之交有關(guān)精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究有明顯突破。
1.精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究
(1)精神分裂癥致病/易感基因的染色體定位：
①1號(hào)染色體：加拿大多倫多大學(xué)的科學(xué)家首先在1號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了造成精神分裂癥的微小區(qū)域。從這一區(qū)段中再準(zhǔn)確地鑒別出精神分裂癥的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學(xué)的這項(xiàng)研究歷時(shí)12年，對(duì)加拿大22個(gè)精神分裂癥高發(fā)生率家族中的300人進(jìn)行全基因組掃描研究，其成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據(jù)。在該項(xiàng)調(diào)查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成，每個(gè)家系平均13.8人，其中5個(gè)家系由20～29人組成。平均每個(gè)家系中有3.6個(gè)精神分裂癥患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗(yàn)。精神分裂癥與1q21-q22區(qū)域高度連鎖(LODs=6.50)。在中國(guó)，由蔡貴慶等(2002)于廣州地區(qū)的32例高發(fā)家系中研究證實(shí)，1q21-23與中國(guó)漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖。
②6號(hào)染色體：Dielh等于1994年首先報(bào)道6號(hào)染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關(guān)聯(lián)，拉開(kāi)了6號(hào)染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后，來(lái)自美國(guó)、德國(guó)的家系研究均證實(shí)染色體6p22-24區(qū)域與精神分裂癥的連鎖，目前這一區(qū)域的候選基因研究正在進(jìn)行之中。
6號(hào)染色體長(zhǎng)臂也被報(bào)道與精神分裂癥相關(guān)。Btzustowicz等在以診斷分類(lèi)的連鎖分析中沒(méi)有獲得陽(yáng)性結(jié)果，但結(jié)合陽(yáng)性癥狀量表做數(shù)量性狀連鎖分析時(shí)發(fā)現(xiàn)6q13區(qū)域D6S1940的陽(yáng)性連鎖結(jié)果。國(guó)內(nèi)華西醫(yī)科大學(xué)鄧紅等采用6號(hào)染色體的28個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記，探討這些位點(diǎn)及其鄰近區(qū)域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關(guān)特征的遺傳易感位點(diǎn)。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個(gè)，核心家系10個(gè)。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者進(jìn)行陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)定。排除診斷不明確、伴有腦器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、嚴(yán)重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，位于6號(hào)染色體短臂的微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記D6S1960與精神分裂癥及其相關(guān)譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結(jié)果的是，早期關(guān)于精神分裂癥與6號(hào)染色體短臂連鎖的陽(yáng)性報(bào)道多集中于近末端的6p22-24，而在中國(guó)人群中則集中于近著絲點(diǎn)區(qū)域。
③8號(hào)染色體：8號(hào)染色體與精神分裂癥有關(guān)的最初證據(jù)也來(lái)自于Pulver的研究報(bào)道。通過(guò)57個(gè)家系的基因組掃描研究，將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S136、D8S258標(biāo)志鄰近區(qū)域。而另一項(xiàng)全球范圍的家系研究中，8p21-23區(qū)域也與精神分裂癥連鎖。由于該區(qū)域存在影響神經(jīng)連接的基因，提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關(guān)的邊緣系統(tǒng)發(fā)育不全。
④13號(hào)染色體：約翰斯·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家1998年在《自然遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表的研究報(bào)道認(rèn)為，導(dǎo)致精神分裂癥的基因位于人體第13對(duì)染色體。這項(xiàng)研究成果是通過(guò)對(duì)冰島高發(fā)家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進(jìn)行全基因組掃描，并加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個(gè)高發(fā)家系中進(jìn)行進(jìn)一步基因組掃描時(shí)，同時(shí)證實(shí)了13q32和8p21-22區(qū)中存在精神分裂癥的可疑基因位點(diǎn)。他們按一級(jí)親屬中所出現(xiàn)的癥狀類(lèi)型分層后發(fā)現(xiàn)，精神分裂樣人格障礙與8p21區(qū)域相關(guān)，而精神性情感障礙與1號(hào)染色體短臂有關(guān)，表明高發(fā)精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類(lèi)而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5-羥色胺2a(5-HT2a)受體基因即位于染色體13q14-21區(qū)域，亦提示13號(hào)染色體特定區(qū)域在精神分裂癥遺傳學(xué)病因中的潛在意義。
⑤X染色體：性別差異是導(dǎo)致精神分裂癥異質(zhì)性的一個(gè)重要因素。與女性相比，男性患者在發(fā)病初期癥狀不明顯，陰性癥狀較多，神經(jīng)認(rèn)知功能參差不齊，藥物反應(yīng)不敏感。尤為重要的是，女性的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于男性，提示精神分裂癥發(fā)生的性別差異可能與性染色體有關(guān)。近年來(lái)的連鎖和關(guān)聯(lián)研究也進(jìn)一步證實(shí)了X染色體區(qū)域的精神分裂癥易感基因的存在。國(guó)內(nèi)，由魏軍等研究小組對(duì)精神分裂癥患者染色體Xp11.3-12.1區(qū)域的3個(gè)基因富含區(qū)(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)HSU99305區(qū)域與精神分裂癥的連鎖關(guān)系。而該區(qū)段中存在突觸調(diào)節(jié)素基因，后者的基因表達(dá)水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質(zhì)區(qū)域存在異常。
⑥22號(hào)染色體：22號(hào)染色體與精神分裂癥間的聯(lián)系來(lái)源于兩方面的證據(jù)：A.腭-心-面綜合征(velo-cardio-facial syndrome，VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現(xiàn)精神分裂樣癥狀，而導(dǎo)致VCFS的遺傳學(xué)病因是22q11染色體區(qū)域的微小缺失。B.精神分裂癥的連鎖和關(guān)聯(lián)研究均提示22q染色體區(qū)段中精神分裂癥易感基因的存在，如兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報(bào)道22q12-13與精神分裂癥的可能連鎖關(guān)系，而其后的11個(gè)獨(dú)立研究資料的薈萃分析結(jié)果也提示了22號(hào)染色體D22S278標(biāo)志與精神分裂癥的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂癥相關(guān)。李濤等在中國(guó)漢族人群的精神分裂癥同胞對(duì)核心家系中，選擇了22號(hào)染色體的6個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)進(jìn)行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發(fā)現(xiàn)IL2Rβ標(biāo)記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實(shí)了22號(hào)染色體與中國(guó)人群中精神分裂癥的相關(guān)性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質(zhì)性。
(2)精神分裂癥的候選基因研究：
①COMT基因：COMT是一種兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解酶，參與多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在于前腦、基底神經(jīng)節(jié)及邊緣系統(tǒng)。其基因含6個(gè)外顯子，已被定位于22號(hào)染色體的22q11.2區(qū)域，具有多種類(lèi)型多態(tài)性，其中Val-158-Met多態(tài)性，即COMT基因的第158密碼子可出現(xiàn)G與A堿基置換，從而導(dǎo)致氨基酸Vol與Met的置換，可導(dǎo)致COMT活性(包括熱不穩(wěn)定性)降低3～4倍，進(jìn)而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分為低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點(diǎn)突變形成NIaⅢ內(nèi)切酶的RFLP，李濤等(1996)曾在中國(guó)漢族178個(gè)單發(fā)精神分裂癥家系中發(fā)現(xiàn)高活性COMT等位基因Val-158可優(yōu)先從父母?jìng)鬟f給精神分裂癥患者同胞，但在該研究組隨后的擴(kuò)大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來(lái)自北京精神衛(wèi)生研究所胡憲章(2000)的報(bào)道中，高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對(duì)精神分裂癥產(chǎn)生保護(hù)作用。來(lái)自Danicls(1996)的研究結(jié)果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實(shí)COMT與暴力行為相關(guān)聯(lián)(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為，而COMTHH基因型患者的80%為無(wú)攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導(dǎo)致精神分裂癥患者的行為障礙。我國(guó)，由李濤等(2000)應(yīng)用COMT位點(diǎn)上6個(gè)SNP標(biāo)志，采用TDT分析方法，在198個(gè)中國(guó)精神分裂癥的核心家系中，論證了染色體22q11區(qū)精神分裂癥易感基因的存在。
②多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(dopamine transporter，DAT)基因定位于人類(lèi)染色體5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重復(fù)序列，這段可變串聯(lián)重復(fù)序列(VNTRs)可影響mRNA成分，導(dǎo)致對(duì)基因調(diào)控表達(dá)的影響。1994年李濤對(duì)中國(guó)人群中精神分裂癥與DAT1基因所進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，獲缺乏關(guān)聯(lián)結(jié)果。其后林嗣萃等(2000)進(jìn)一步將精神分裂癥分為陽(yáng)性和陰性癥狀兩個(gè)亞型作關(guān)聯(lián)分析，支持李濤研究結(jié)果，均無(wú)遺傳關(guān)聯(lián)存在。迄今為止，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究都未能證實(shí)DAT1基因與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。
③多巴胺受體基因：多巴胺受體可分為D1和D2兩個(gè)家族。D1家族包括D1和D5兩個(gè)亞型，可激活腺苷酸環(huán)化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3個(gè)亞型，它們對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究，主要集中于D2受體家族。
A.D2受體基因：D2受體基因定位于11q22-23，已發(fā)現(xiàn)多種的多態(tài)性存在，其中在3’端編碼區(qū)下游10kb處有一個(gè)Taq Ⅰ多態(tài)位點(diǎn)，形成A1和A2兩個(gè)等位基因。1991年Moises等采用多位點(diǎn)連鎖分析法，對(duì)兩個(gè)高發(fā)精神分裂癥家系作研究，結(jié)果不支持D2受體與精神分裂癥間聯(lián)系。但是，此后發(fā)現(xiàn)D2受體Taq Ⅰ多態(tài)位點(diǎn)與精神分裂癥患者中遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)有關(guān)。Chon(1997)發(fā)現(xiàn)女性患者中TD與A1/A2呈負(fù)關(guān)聯(lián)，與A2/A2呈正關(guān)聯(lián)，說(shuō)明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。
在D2受體基因啟動(dòng)子區(qū)-141位點(diǎn)上有一個(gè)胞嘧啶(C)的缺失/插入突變，即-141 CIns/Del。1997年日本群體中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者-141 C缺失的等位基因明顯低，則認(rèn)為-141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險(xiǎn)因子。此后Gerome等(1999)在英國(guó)群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)(P=0.02)，但是日本群體關(guān)聯(lián)是-141 CIns，而英國(guó)群體是-141 Del。
B.D3受體基因：人類(lèi)D3受體基因位于第3號(hào)染色體q13.3區(qū)域，其蛋白產(chǎn)物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統(tǒng)。D3受體可能參與調(diào)節(jié)多巴胺能系統(tǒng)對(duì)思維和情緒的控制。D3受體基因表達(dá)同時(shí)受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過(guò)D3受體恢復(fù)腹側(cè)紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實(shí)現(xiàn)的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性?xún)?nèi)切酶位點(diǎn)及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態(tài)性，此多態(tài)性可能與精神分裂癥的易感性有關(guān)。部分接受長(zhǎng)期抗精神病藥治療而導(dǎo)致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對(duì)氯氮平反應(yīng)較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發(fā)生TD的患者，提示該基因型個(gè)體存在TD發(fā)生的易感性。一項(xiàng)薈萃研究(1999)總結(jié)了既往24項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國(guó)人、非洲人病例，強(qiáng)烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質(zhì)性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態(tài)于精神分裂癥發(fā)生易感性及對(duì)氯氮平反應(yīng)中的意義。
C.D4受體基因：DRD4基因定位于11p15.5，已發(fā)現(xiàn)10余種多態(tài)性，研究較多是第3外顯子48bp重復(fù)序列多態(tài)性，重復(fù)次數(shù)可以為2～10次，組成一個(gè)復(fù)等位共顯性位點(diǎn)。Sommer(1993)檢測(cè)115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復(fù)序列的多態(tài)性分布，與正常人相比，未能證實(shí)與某一個(gè)等位基因相關(guān)聯(lián)。Shaikh(1994)在假設(shè)精神分裂癥為隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂癥患者，無(wú)論與D4受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態(tài)性均無(wú)關(guān)聯(lián)。同時(shí)專(zhuān)項(xiàng)分析86例妄想型精神分裂癥也無(wú)關(guān)聯(lián)。然而在人類(lèi)個(gè)性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時(shí)分別發(fā)現(xiàn)人類(lèi)的找新奇感(novelty seeking)的個(gè)性與多巴胺D4受體基因多態(tài)性顯著關(guān)聯(lián)。當(dāng)48bp重復(fù)次數(shù)越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長(zhǎng)片段等位基因(≥5重復(fù)序列)與找新奇感相關(guān)聯(lián)。
D.D1和D5受體基因：這兩個(gè)受體基因分別定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發(fā)現(xiàn)DRD5基因上有一個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)性，接著Williams(1997)作關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)該微衛(wèi)星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。DRD1基因的5’非編碼區(qū)有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態(tài)性，但與精神分裂癥無(wú)關(guān)聯(lián)。1994年Cichon等報(bào)道DRD1的5’和3’非編碼區(qū)另有4個(gè)多態(tài)性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均與精神分裂癥無(wú)關(guān)聯(lián)。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態(tài)性，有2個(gè)等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比較148例精神分裂癥患者和148例對(duì)照者，均無(wú)差異。然后作者將精神分裂癥分為5個(gè)亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型)，發(fā)現(xiàn)混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關(guān)聯(lián)(P<0.05)。
④5羥色胺能基因：精神分裂癥病因的另一種神經(jīng)生化假設(shè)是5-HT系統(tǒng)異常。5-HT受體可分為5-HT1～5-HT7等7種。又根據(jù)各亞型對(duì)激動(dòng)劑和拮抗劑選擇性不同，再細(xì)分為14種，即5-HT1分為5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分為5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。
A.5-HT2a受體基因：5-HT2a受體主要分布于額葉皮質(zhì)，該基因定位于13q14-21區(qū)域。已發(fā)現(xiàn)多種多態(tài)性，其中第102位堿基T和C置換，即T102C為目前關(guān)聯(lián)分析中應(yīng)用最多。早期工作(Arranz等，1995)表明5-HT2a的T102C多態(tài)與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)，而近期否定結(jié)果為多。Hawi(1997)分析愛(ài)爾蘭247例精神分裂癥與T102C多態(tài)無(wú)關(guān)，在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga(1997)在67個(gè)精神分裂癥核心家系中采用單體型關(guān)聯(lián)(HRR)分析，也不支持關(guān)聯(lián)。賀林等(1999)比較和合并中國(guó)(上海和成都)與蘇格蘭的精神分裂癥患者的T102C多態(tài)分析，共有567例患者和650名正常人，也未發(fā)現(xiàn)5-HT2a關(guān)聯(lián)于精神分裂癥。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂癥中4種癥狀(躁狂、抑郁、妄想和混亂)與5-HT2a的關(guān)系，也為陰性結(jié)果。國(guó)內(nèi)也有數(shù)篇報(bào)道，徐了、陳毅昌(1998)和丁勤等(1999)發(fā)現(xiàn)5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于對(duì)照組，除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外，其他均無(wú)差異(李勝等，1998)。
B.5-HT2c受體基因：該受體基因定位于Xq24，主要與精神分裂癥治療有效藥物氯氮平有很強(qiáng)親和力。在其第2外顯子的第68位堿基上發(fā)生G和C的置換，形成Cys23 Ser多態(tài)性。Sodhi等(1995)未發(fā)現(xiàn)Cys23 Set多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)，但觀察到90%對(duì)氯氮平有良好反應(yīng)的患者具有1個(gè)或2個(gè)Ser23(A2)的等位基因。若無(wú)Ser23等位基因的個(gè)體僅59%有良好療效反應(yīng)。
C.5-HT6受體基因：在人腦尾狀核中表達(dá)最多，并定位于1P35-36區(qū)域。在其第1外顯子267堿基外有一個(gè)堿基置換(C/T)，形成C267T多態(tài)性。Shinkai等(1999)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)5-HT6受體基因的C267T多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。
⑤其他有關(guān)基因：
A.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3(NT-3)基因：神經(jīng)發(fā)育障礙也是精神分裂癥的神經(jīng)病理假設(shè)之一，20余種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)起重要作用，NT-3是其中一種。該基因定位于12p13，在海馬和新皮質(zhì)呈高度表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)多種多態(tài)性，在NT-3基因編碼區(qū)第63位有一個(gè)Gly63Glu多態(tài)。Hattroi等(1995)首先發(fā)現(xiàn)日本群體精神分裂癥與Glu/Glu基因型相關(guān)聯(lián)，此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在歐洲群體未能重復(fù)這一結(jié)果。最近武春燕等(2000)在上海地區(qū)驗(yàn)證了Glu/Glu基因型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)(OR=8.89，P<0.05)。
NT-3基因的啟動(dòng)區(qū)有一個(gè)微衛(wèi)星多態(tài)。Nanko等(1994)發(fā)現(xiàn)日本群體精神分裂癥患者與該微衛(wèi)星多態(tài)的147bp等位基因相關(guān)聯(lián)(P=0.003)，此后有多項(xiàng)研究未能證實(shí)(Gill，1996;Arinami等，1996)。近期鄧紅等(2000)在115個(gè)中國(guó)病例家系中觀察到該多態(tài)的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡，尤其在癥狀較重患者中更為顯著，說(shuō)明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關(guān)聯(lián)。
B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2區(qū)域，其中ε4等位基因與AD顯著關(guān)聯(lián)。由于它與病理老化中認(rèn)知缺損有關(guān)，故Harrington(1995)研究21例19～95歲的歐洲白種人的精神分裂癥患者Apo E基因分布，發(fā)現(xiàn)同樣與ε4呈關(guān)聯(lián);此后有不少報(bào)告持相反結(jié)果。至今這方面研究已發(fā)表17篇，1篇與ε4呈正關(guān)聯(lián)(Harrington)，1篇與ε4反而降低，呈負(fù)關(guān)聯(lián)(Egate，1997)，另有早發(fā)精神分裂癥(<20歲)與ε4關(guān)聯(lián)(Arnold，1997)，其余14篇均為否定結(jié)果。中國(guó)的病例研究也未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性存在(章連生等，1998)。
C.精神分裂癥膜磷脂質(zhì)代謝異常：主要表現(xiàn)為花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導(dǎo)致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾于白種人群中采用傳遞不平衡試驗(yàn)證實(shí)位于lq24-25區(qū)域的鈣離子依賴(lài)型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)，而非鈣離子依賴(lài)的cPLA2基因與精神分裂癥無(wú)關(guān)。Hudson等認(rèn)為，精神分裂癥患者中鈣離子依賴(lài)型cPLA2基因啟動(dòng)子區(qū)polyA序列的增加可能是導(dǎo)致cPLA2基因表達(dá)和蛋白水平增加的直接原因，并最終導(dǎo)致精神分裂癥患者膜磷脂質(zhì)降解的增加。
張志君等在印度人中采用病例對(duì)照研究法證實(shí)cPLA2基因在精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的意義，并將在中國(guó)漢族人群中采用TDT法進(jìn)行重復(fù)論證，以進(jìn)一步闡明該基因在精神分裂癥患者的膜磷脂代謝異常發(fā)病機(jī)制中的作用。
D.超氧化物歧化酶基因：精神分裂癥患者的額、顳葉存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的異常，提示SOD參與了精神分裂癥的病理過(guò)程。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于線(xiàn)粒體內(nèi)重要的SOD同工酶，其編碼基因位于染色體6q25區(qū)。張志君(2000)等于印度人群中研究證實(shí)，該基因可能是精神分裂癥的一種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，并可能與其他精神分裂癥致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。
E.縮膽囊素受體基因：縮膽囊素受體A(CCK-A)主要分布于胃腸道系統(tǒng)，也選擇性分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，伏膈核的CCK-A受體調(diào)節(jié)多巴胺釋放的增加，而多巴胺的功能亢進(jìn)往往與精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀相關(guān)。周向陽(yáng)等發(fā)現(xiàn)，CCK-A受體基因的PstI多態(tài)與精神分裂癥幻覺(jué)、妄想綜合征相關(guān)，提示該基因可能在精神分裂癥的幻覺(jué)妄想綜合征發(fā)展過(guò)程中起作用。
(3)分子遺傳學(xué)研究新進(jìn)展：臨床遺傳研究?jī)H僅證實(shí)精神分裂癥與遺傳有關(guān)，而分子遺傳學(xué)從分子水平對(duì)其遺傳方式進(jìn)行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂癥的易感性，現(xiàn)已被接受，但至今沒(méi)有關(guān)于其遺傳方式的定論。單基因模式認(rèn)為顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式;多基因模式提出幾個(gè)基因聯(lián)合形成的累積效應(yīng)影響了精神分裂癥的發(fā)生;Mechl(1973)提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用，或有協(xié)同作用，前者的表達(dá)可因這些作用而被修改。上述模式有著相同的前提，即精神分裂癥為一種單一疾病，但事實(shí)上它是一組疾病，存在著異質(zhì)性，在遺傳方式上也應(yīng)是多源性的。
連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂癥的焦點(diǎn)。就細(xì)胞中每一對(duì)染色體而言，其中一條來(lái)自母親，一條來(lái)自父親。細(xì)胞分裂時(shí)這兩條染色體的一部分有可能相互交換，稱(chēng)為重組。如果決定兩種性能的兩個(gè)基因在染色體上的位置靠得很近，那么被重組的可能性就比較小，因而留在同一染色體上，遺傳到下一代。連鎖分析就是通過(guò)家系調(diào)查來(lái)估計(jì)兩個(gè)性能-兩個(gè)基因的重組率，從而進(jìn)行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值>1，表明存在連鎖;若Lods值>3，肯定連鎖;若<-2，則否定連鎖。兩個(gè)基因連鎖，表明它們?cè)谝粭l染色體上，而且靠得很近，這樣就可以從一個(gè)基因作出另一個(gè)基因在哪一條染色體哪一個(gè)位點(diǎn)的定位。曾經(jīng)認(rèn)為精神分裂癥的易感基因位于5號(hào)染色體11.2-13.3區(qū)，或者在11號(hào)染色體D2受體基因，但連鎖分析研究結(jié)果并不一致。
大量研究的焦點(diǎn)主要位于染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區(qū)域，但無(wú)一得到精確定位和重復(fù)論證。因此，精神分裂癥存在明顯的異質(zhì)性。目前普遍認(rèn)為，最有可能的精神分裂癥易感基因位點(diǎn)分別位于6、8、13和22號(hào)染色體。
連鎖分析由于受到遺傳模式和其他因素的影響，對(duì)復(fù)雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難，而關(guān)聯(lián)分析可彌補(bǔ)其缺陷，成為行之有效的方法。原則上，對(duì)于多基因遺傳疾病，主基因效應(yīng)可由連鎖分析測(cè)知，而輔基因效應(yīng)則更多地采用關(guān)聯(lián)分析。把精神分裂癥的多巴胺受體假說(shuō)和邊緣系統(tǒng)假說(shuō)結(jié)合起來(lái)考慮，有理由猜測(cè)D3受體基因可能是該病的發(fā)病基因。對(duì)冰島大量精神分裂癥家系的連鎖分析表明，D3受體基因與精神分裂癥并不存在連鎖，而在英國(guó)和法國(guó)采用疾病關(guān)聯(lián)分析法卻發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與D3受體純合子間存在關(guān)聯(lián)，尤其在男性，其家族史的患者中純合子的比例上升。但以后的研究未能重復(fù)這一點(diǎn)。
分子遺傳學(xué)方面的所有努力，都是試圖確定精神分裂癥的遺傳模式和致病基因，然而由于精神分裂癥缺乏特異性的生物學(xué)特征和易感標(biāo)志，而且有明顯的臨床易感性，使得這一方面的研究困難重重。6號(hào)染色體短臂是被研究所證實(shí)次數(shù)最多的部位，但未被實(shí)驗(yàn)重復(fù)驗(yàn)證的部位同樣可能與精神分裂癥有關(guān)。因?yàn)檫@可能是某一家族性的致病基因，或者說(shuō)明精神分裂癥具有遺傳異質(zhì)性。
試圖找尋精神分裂癥與某些特異基因間關(guān)聯(lián)的研究，近幾年內(nèi)取得了很大進(jìn)展，主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT1)基因、多巴胺受體基因(D2、D3、D4、D1和D5受體基因)、5-羥色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受體基因)，其他有關(guān)基因，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(NT-3)基因、載脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。
1991年起，隨著基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，對(duì)精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究又邁進(jìn)了一大步。Mirnics(2000)等最先應(yīng)用芯片技術(shù)，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質(zhì)中的4844條相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的轉(zhuǎn)錄編碼調(diào)節(jié)的突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達(dá)均有所減少，而250多個(gè)其他基因組的表達(dá)沒(méi)有發(fā)生變化。隨后，Mirnics又?jǐn)U大到7800個(gè)基因的表達(dá)定量，結(jié)果顯示有4.8%基因的表達(dá)發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號(hào)肽-4(G-protein signaling 4，RGS4)表達(dá)的下調(diào)，結(jié)果為傳統(tǒng)經(jīng)典的原位雜交實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。Hakak(2001)的一項(xiàng)對(duì)慢性精神分裂癥全基因組表達(dá)的研究，在載有6000條人類(lèi)基因的芯片上對(duì)12例慢性老年分裂癥患者尸腦感興趣的相應(yīng)組織進(jìn)行了基因表達(dá)的定量，發(fā)現(xiàn)89條基因的表達(dá)有明顯改變，以背外側(cè)的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)最為顯著。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物與髓磷脂鞘的形成和保留有關(guān)，其表達(dá)水平的改變將影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。少突膠質(zhì)細(xì)胞由于具有絕緣性而可增加神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，并可通過(guò)提供外源性的營(yíng)養(yǎng)因子而促進(jìn)神經(jīng)元的成熟和軸突生長(zhǎng)。其數(shù)量的改變將直接影響軸突信號(hào)的傳導(dǎo)及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區(qū)髓鞘生成相關(guān)基因表達(dá)的改變可能通過(guò)少突膠質(zhì)細(xì)胞-軸突連接的改變可導(dǎo)致精神分裂癥患者中細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，如神經(jīng)通聯(lián)性的中斷，少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的瓦解等白質(zhì)異常。
2.精神分裂癥與腦內(nèi)基因表達(dá)水平的異常 精神分裂癥的發(fā)生也可能與腦內(nèi)表達(dá)基因有關(guān)，在腦內(nèi)表達(dá)的3萬(wàn)個(gè)基因中55%～90%是腦組織所特有，檢測(cè)這些基因上的突變和表達(dá)將有助于最終發(fā)現(xiàn)精神分裂癥致病基因。對(duì)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體基因的表達(dá)研究也相繼展開(kāi)。有鑒于精神分裂癥病因?qū)W的多巴胺假說(shuō)和5-HT假說(shuō)，大多選用這些受體基因的表達(dá)作為研究的楔入點(diǎn)。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小組報(bào)道了他們?cè)趯?duì)21例慢性老年精神分裂癥患者死后的尸腦前額葉皮質(zhì)組織的5-HT2a受體基因的mRNA相對(duì)定量研究，發(fā)現(xiàn)死前停藥半年以上的患者，其表達(dá)量明顯低于健康對(duì)照組，提示了腦組織中5-HT2a受體基因表達(dá)與精神分裂癥的相關(guān)性。但因研究大多局限于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和尸腦的原位分子雜交，仍未知5-HT2a受體基因表達(dá)在精神分裂癥病因中的作用是因是果，而研究對(duì)象直接的腦組織活體取材則完全不可能，故研究存在著阻礙。所幸，Ilani(2001)的研究發(fā)現(xiàn)，在外周血單核細(xì)胞中D3受體mRNA水平明顯增高，提出是否可以此作為精神分裂癥外周循環(huán)的生物學(xué)標(biāo)志，采用存活患者的外周血單核細(xì)胞為研究對(duì)象，能更直接研究精神分裂癥基因的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平和藥物治療下對(duì)表達(dá)的變化，但腦內(nèi)基因表達(dá)與外周循環(huán)之間的距離，是否存在著正相關(guān)，目前還不得而知。但這一新穎的構(gòu)想得到了Kwak(2001)研究的支持，發(fā)現(xiàn)在從未用藥的精神分裂癥患者的外周血單核細(xì)胞中D3、D5受體基因的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，用藥2周后D3、D5受體基因的表達(dá)水平升至最高，然后有所下降，但仍高于作為基線(xiàn)水平的第8周用藥時(shí)的表達(dá)水平;且D3、D5受體基因高表達(dá)的患者有著更為嚴(yán)重的癥狀。
Mirnics(2000)等最先應(yīng)用芯片技術(shù)，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質(zhì)中的4844條相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的轉(zhuǎn)錄編碼調(diào)節(jié)突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達(dá)均有所減少，而250多個(gè)其他基因組的表達(dá)沒(méi)有發(fā)生變化。隨后，Mirnics又?jǐn)U大到7800個(gè)基因的表達(dá)定量，結(jié)果顯示有4.8%基因表達(dá)發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號(hào)肽4(G-protein signaling 4，RGS4)表達(dá)的下調(diào)，結(jié)果為傳統(tǒng)經(jīng)典的原位雜交實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。Hakak(2001)的一項(xiàng)對(duì)慢性精神分裂癥全基因組表達(dá)的研究，在載有6000條人類(lèi)基因的芯片上對(duì)12例慢性老年精神分裂癥患者的尸腦感興趣的相應(yīng)組織進(jìn)行了基因表達(dá)的定量，發(fā)現(xiàn)有89條基因的表達(dá)有明顯改變，以背外側(cè)的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)最為顯著。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物與髓磷脂鞘的形成和保留有關(guān)，其表達(dá)水平的改變將影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。少突膠質(zhì)細(xì)胞由于具有絕緣性而可增加神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度，并可通過(guò)提供外源性的營(yíng)養(yǎng)因子而促進(jìn)神經(jīng)元的成熟和軸突生長(zhǎng)。其數(shù)量的改變將直接影響軸突信號(hào)的傳導(dǎo)及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區(qū)髓鞘生成相關(guān)基因表達(dá)的改變可能通過(guò)少突膠質(zhì)細(xì)胞-軸突連接的改變可導(dǎo)致精神分裂癥患者中細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，如神經(jīng)連通性的中斷、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的瓦解等白質(zhì)異常。
3.精神分裂癥與動(dòng)態(tài)突變 動(dòng)態(tài)突變是指不穩(wěn)定DNA分子上不穩(wěn)定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復(fù)擴(kuò)增。這種動(dòng)態(tài)突變所導(dǎo)致的疾病有一個(gè)共同的特征：遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即隨世代的延續(xù)，疾病發(fā)病年齡提前，病情嚴(yán)重程度加劇，并伴有三核苷酸重復(fù)序列的拷貝數(shù)增加。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)10余種人類(lèi)遺傳病發(fā)生是由于這種動(dòng)態(tài)突變而引起，包括脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellarataxia，SCA)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、肌強(qiáng)直性肌萎縮病(DM)、亨廷頓舞蹈癥(HD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在基因組內(nèi)，動(dòng)態(tài)突變可產(chǎn)生在不同的位置，這種位置的不同決定了不同動(dòng)態(tài)突變的表現(xiàn)形式。突變可以發(fā)生在功能基因的啟動(dòng)子區(qū)域、5’未翻譯區(qū)、蛋白質(zhì)開(kāi)放閱讀框架內(nèi)、3’未翻譯區(qū)。不同位置的突變可以產(chǎn)生不同的影響，即相關(guān)基因功能的丟失或獲得。
關(guān)于精神類(lèi)疾病的家族性遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，早在20世紀(jì)初就有研究。但由于其遺傳模式不能為當(dāng)時(shí)所知的遺傳機(jī)制所解釋?zhuān)@方面的研究直到動(dòng)態(tài)突變概念的誕生才得以發(fā)展。1991年，Gottesman等首先報(bào)道歐洲人群中精神分裂癥的早現(xiàn)現(xiàn)象，隨后在加拿大人群中也有類(lèi)似報(bào)道，而且家族性精神分裂癥的病理可能與三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)的增加有關(guān)。
目前用于研究動(dòng)態(tài)突變和精神分裂癥的方法主要有兩種。第1種是候選基因法，即選擇可能的功能候選基因，采用PCR法擴(kuò)增得到需要的片段，比較患者和正常對(duì)照或早發(fā)與晚發(fā)患者之間三核苷酸重復(fù)數(shù)的差別，從而分析該基因的動(dòng)態(tài)突變是否參與了精神分裂癥的病理過(guò)程。1997年，Lhara等采用此法選取5種候選重復(fù)片段：CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3，觀察了包括日本和中國(guó)17個(gè)精神分裂癥家系中病例和正常家屬的拷貝數(shù)情況，但未發(fā)現(xiàn)病例與對(duì)照間的任何差異。另一新型片段不穩(wěn)定CAG/CTG重復(fù)(Dirl)的多態(tài)性也與精神分裂癥無(wú)關(guān)。另一種是RED(repeat expansion detection)法，以一段(CTG)n寡聚核苷酸為引物，基因組DNA為模板，在ampligase連接酶的作用下進(jìn)行連接反應(yīng)。在進(jìn)行足夠多的變性退火循環(huán)以后，連接反應(yīng)的產(chǎn)物將反映基因組中的CAG重復(fù)拷貝數(shù)情況。然后以(CAG)10為探針，通過(guò)Southern雜交檢測(cè)結(jié)果。其實(shí)質(zhì)是檢測(cè)基因組中總體CAG重復(fù)數(shù)的情況。而對(duì)于精神分裂癥這種多基因疾病，考察患者基因組中總體三核苷酸的重復(fù)數(shù)量，將會(huì)比候選基因法更為直接有效。1995年，Morris等成功地運(yùn)用該方法證實(shí)CAG重復(fù)與精神分裂癥遺傳早現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性;同年，英國(guó)的Donovan等也運(yùn)用此法獲得到類(lèi)似結(jié)果;但李濤等于中國(guó)地區(qū)82例精神分裂癥患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對(duì)照人群中的研究結(jié)果認(rèn)為，CAG/CTG重復(fù)的擴(kuò)增并非漢族人群中精神疾患的病因。
目前國(guó)內(nèi)的研究尚停留在家族性精神分裂癥早現(xiàn)現(xiàn)象的流行病學(xué)調(diào)查上，王孝祥等對(duì)在江蘇鹽城市第四人民醫(yī)院就醫(yī)的45例精神分裂癥家族史陽(yáng)性的先證者進(jìn)行了家系調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從祖父母輩再到先證者輩，平均發(fā)病年齡逐漸提前，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象家系符合率87.9%，早現(xiàn)組中高發(fā)家系占8.9%，顯著高于流行病學(xué)調(diào)查中的1.7%，提示精神分裂癥中至少有一亞型遺傳模式與不穩(wěn)定DNA有關(guān)。但是卻沒(méi)有看到國(guó)內(nèi)更進(jìn)一步的研究報(bào)道。
4.神經(jīng)化學(xué)理論 精神分裂癥的生化假說(shuō)頗多，以單胺機(jī)制、氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽方面的研究較為突出。
(1)單胺機(jī)制與精神分裂癥：與精神分裂癥有關(guān)的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT。單胺假說(shuō)提出，上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化酶(MAO)均與精神分裂癥的病因有關(guān)。
①多巴胺：經(jīng)典的精神分裂癥多巴胺假說(shuō)認(rèn)為，精神分裂癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)。這一觀點(diǎn)作為精神分裂癥主要的神經(jīng)化學(xué)假說(shuō)已持續(xù)了30多年，正反兩方面的依據(jù)都有，但都沒(méi)有突破性進(jìn)展。
多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出，精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其代謝增加，而是由于多巴胺受體的敏感性增加，以后Kebabian和Calne(1979)將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當(dāng)時(shí)認(rèn)為D1受體與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，D2受體與丁酰苯類(lèi)的抗精神病藥物有較高親和力，而且精神分裂癥與D2受體有關(guān)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，人們對(duì)多巴胺受體亞型的認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步的深化。目前，已有5種多巴胺受體亞型(D1～D5)被克隆和排序，其中D1和D5屬于D1型，D2、D3、D4屬于D2型。不僅如此，關(guān)于腦部mRNA對(duì)各亞型表達(dá)的研究也取得了進(jìn)展。
②多巴胺理論的修正：由于以往的多巴胺假說(shuō)存在不容回避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來(lái)為此作出解釋。這里將對(duì)多巴胺與其他神經(jīng)遞質(zhì)相互作用方面作一回顧，同時(shí)也將對(duì)多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。
分子生物學(xué)技術(shù)已證實(shí)以往的D1、D2代表的并不是兩種受體，而是兩個(gè)受體家族。D1家族中包括D1和D5受體(或稱(chēng)D1A、D1B)，D2家族包括D2、D3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點(diǎn)。
D3亞型較多分布于基底核腹側(cè)靠近邊緣系統(tǒng)的部分，這一部位被認(rèn)為與思維功能的關(guān)系密切，因此在精神分裂癥的多巴胺研究中備受關(guān)注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對(duì)D3的親和力是D2的20倍)被證實(shí)在體外和體內(nèi)都具有多巴胺能特性的行為激活作用，但并未增加多巴胺的釋放，故可能作用于突觸后膜。據(jù)此認(rèn)為D3亞型與D2相反，具有行為抑制作用。試驗(yàn)證明選擇性的D3激動(dòng)劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行為抑制作用，這是對(duì)上述假設(shè)的支持。不僅如此，研究者們由此推測(cè)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀分別與D3介導(dǎo)的多巴胺能不足和過(guò)度有關(guān)。
氯氮平對(duì)D4亞型的親和力較高。尸腦研究數(shù)據(jù)表明，在精神分裂癥患者中D4受體密度為對(duì)照組的數(shù)倍。上述發(fā)現(xiàn)將激勵(lì)研究者們對(duì)D4亞型作進(jìn)一步探討。
多巴胺能藥物能用來(lái)阻斷陰性癥狀嗎?選擇性多巴胺自身受體拮抗劑能阻斷多巴胺自身受體(D2和D3)而使多巴胺釋放增加。在阻斷突觸后多巴胺受體方面，因其對(duì)行為抑制性D3的作用強(qiáng)于對(duì)激動(dòng)劑D2作用，所以能避免多巴胺釋放增加所致的過(guò)度激動(dòng)和成癮。上述作用的綜合使這類(lèi)藥物成為溫和的行為激動(dòng)劑。多巴胺受體部分激動(dòng)劑主要于D2受體家族，對(duì)自身受體的作用明顯大于對(duì)突觸后膜受體的作用。這類(lèi)藥物引起行為抑制，但程度輕于經(jīng)典的抗精神病藥所致的抑制作用，如僵住。事實(shí)上，抗精神病藥物所致的僵住會(huì)因這類(lèi)藥物的使用而減輕。這類(lèi)藥物具有抗精神病作用而沒(méi)有錐體外系不良反應(yīng)。
③主要多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系統(tǒng)的聯(lián)系：Carlsson(1990)提出紋狀體對(duì)丘腦具有抑制作用，并認(rèn)為皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路是負(fù)反饋回路。中腦紋狀體的多巴胺能通路對(duì)紋狀體的投射神經(jīng)元起抑制作用，因此具有行為激活作用。相反，谷氨酸對(duì)后者起興奮作用。谷氨酸與多巴胺在紋狀體中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能沖動(dòng)，從而使紋狀體作用降低，就會(huì)引起警覺(jué)性增高和精神運(yùn)動(dòng)性興奮，并使丘腦向皮質(zhì)傳播更多的感覺(jué)輸入。當(dāng)上述改變超過(guò)一定限度后，使皮質(zhì)的整合能力相對(duì)不足，就會(huì)引起以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)的精神病。多巴胺功能過(guò)度時(shí)也會(huì)引起運(yùn)動(dòng)功能解體，表現(xiàn)為無(wú)目的的刻板行為。
上述紋狀體對(duì)丘腦的抑制作用是通過(guò)一條間接通路介導(dǎo)的，而直接通路僅包含兩組GABA能神經(jīng)元，其作用與間接通路相反。它能介導(dǎo)興奮性谷氨酸能輸入從皮質(zhì)通過(guò)紋狀體和蒼白球中部(黑質(zhì)的網(wǎng)狀部分)到達(dá)丘腦，并因此刺激丘腦和激活行為，所以這是一條正反饋回路。直接通路介導(dǎo)的多巴胺能向紋狀體的輸入，具有興奮紋狀體神經(jīng)元的作用，因此直接通路的多巴胺具有行為激活作用。至此，我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用，它的重要意義在于多巴胺在紋狀體的正、負(fù)反饋平衡方面起著調(diào)節(jié)作用，即低多巴胺能沖動(dòng)引起負(fù)反饋，而高多巴胺能引起正反饋。但上述直接和間接通路的理論只是一種假說(shuō)。
當(dāng)在突觸后水平研究谷氨酸和多巴胺對(duì)行為的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)了D1、D2激動(dòng)劑的作用不同。D1受體的激動(dòng)作用受到谷氨酸能沖動(dòng)的抑制，而D2受體的激動(dòng)作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，具有行為激活作用。這就是說(shuō)，谷氨酸既能抑制又可激活行為，其最后的作用要看它與D1或D2受體相互作用的程度而定。
④去甲腎上腺素：1971年，Stein和Wise提出精神分裂癥患者缺少目標(biāo)導(dǎo)向性的行為，可能與它們皮質(zhì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的功能缺損有關(guān)。關(guān)于去甲腎上腺素與精神分裂癥關(guān)系的研究，主要集中于兩個(gè)焦點(diǎn)：多巴胺β羥化酶(DBH)、3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)。
DBH在多巴胺向去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)化中起催化作用，是去甲腎上腺素能神經(jīng)元的標(biāo)記酶。精神分裂癥患者尸腦中的DBH活性顯著低于對(duì)照組(Stein和Wise，1973)，由此認(rèn)為患者去甲腎上腺素能神經(jīng)元有缺損。Hartmann(1976)提出腦部DBH活性的下降可能導(dǎo)致多巴胺積聚和去甲腎上腺素濃度下降，這兩種單胺間平衡關(guān)系的破壞構(gòu)成了精神分裂癥的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。但對(duì)此尚有不同觀點(diǎn)。
MHPG是中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產(chǎn)物，以游離或結(jié)合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG經(jīng)尿排出。Joseph等提示，嚴(yán)重的精神分裂癥可能與中樞去甲腎上腺素功能不足有關(guān)，但他在以后的研究中未能重復(fù)這一結(jié)果。另外，尸腦中去甲腎上腺素受體可用α和β亞型受體的配體來(lái)檢測(cè)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者邊緣系統(tǒng)的β1和β2受體分別異常。
⑤5-HT：中樞5-HT神經(jīng)元沿腦干的中縫核分布，發(fā)出長(zhǎng)軸支配從脊髓到皮質(zhì)的整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，向前投射至前腦，向兩側(cè)投射到新皮質(zhì)的廣泛區(qū)域。5-HT的影響涉及多個(gè)生理系統(tǒng)，特別是與覺(jué)醒水平、睡眠-覺(jué)醒周期、心境、食欲和性行為有密切關(guān)系。
Wooley和Shaw(1954)發(fā)現(xiàn)，與5-HT結(jié)構(gòu)相同的藥物能改變動(dòng)物的行為，并能導(dǎo)致人的思維紊亂。他們因此首先提出，精神分裂癥與5-HT不足有關(guān)。以后Manowitz等人(1973)發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿中色氨酸的濃度低于對(duì)照組，但口服大量的色氨酸未能產(chǎn)生相應(yīng)精神癥狀的改善，而且如果與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)聯(lián)合，還會(huì)加重某些患者的癥狀。于是，又有人提出精神分裂癥患者腦部的5-HT功能并非不足而是增強(qiáng)。
目前認(rèn)為，5-HT至少有15種受體亞型，每一受體亞型又可再分型，如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物學(xué)研究已證實(shí)了上述分類(lèi)。由于經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)陰性癥狀療效欠佳，容易引起錐體外系不良反應(yīng)，而非經(jīng)典抗精神病藥物在很大程度上克服了這些缺陷，而且這些藥物均在拮抗D2受體的同時(shí)，拮抗5-HT2受體，故對(duì)5-HT與精神分裂癥的關(guān)系又引起關(guān)注。Ohoha等人對(duì)5-HT在精神分裂癥中的作用曾做過(guò)這樣的總結(jié)，認(rèn)為精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，說(shuō)明大腦皮質(zhì)無(wú)法對(duì)皮質(zhì)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致多巴胺能活動(dòng)亢進(jìn)。其他有關(guān)方面的研究也著重于證實(shí)5-HT和多巴胺的互動(dòng)關(guān)系。目前比較肯定的觀點(diǎn)是，陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)燃受到抑制所致，而對(duì)5-HT2的拮抗能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀。對(duì)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺的拮抗可致錐體外系不良反應(yīng)，而對(duì)5-HT2的拮抗解除了其對(duì)多巴胺的抑制，使多巴胺的釋放輕度增加，抵消部分多巴胺的拮抗作用，減少了錐體外系不良反應(yīng)。但仍有一些問(wèn)題尚無(wú)答案，如除5-HT2外，還有哪些亞型與精神分裂癥有關(guān)5-HT與精神分裂癥的關(guān)系是直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，還是通過(guò)多巴胺系統(tǒng)間接作用的?
(2)氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)與精神分裂癥：這一類(lèi)的遞質(zhì)主要包括抑制性的GABA和激動(dòng)性的谷氨酸。
①GABA：Robert(1972)首次提出精神分裂癥患者GABA系統(tǒng)缺損，以后的學(xué)者又相繼建立GABA與多巴胺在紋狀體和邊緣系統(tǒng)相互作用的理論，認(rèn)為精神分裂癥GABA功能缺損導(dǎo)致多巴胺活動(dòng)過(guò)度，而測(cè)定谷氨酸脫羧酶(GAD，一種使谷氨酸脫羧形成GABA的酶，也就是GABA能神經(jīng)元的標(biāo)記酶)活性的試驗(yàn)證實(shí)了這一理論。人們對(duì)精神分裂癥患者及其死后的尸腦研究均得到了大致相同的結(jié)論。但究竟是哪一部位的GABA功能低下，尚無(wú)定論。Reynolds等人(1990)通過(guò)測(cè)定GABA的吸收位點(diǎn)來(lái)評(píng)估突觸前膜GABA能神經(jīng)元的總量，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)海馬的吸收位點(diǎn)減少，左側(cè)半球減少更加明顯。他們認(rèn)為，海馬GABA神經(jīng)元的缺少會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)多巴胺活動(dòng)的脫抑制。GABA受體的配體結(jié)合研究，至今已發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉皮質(zhì)、尾狀核及扣帶回配體結(jié)合增加。藥理學(xué)方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂癥病因的依據(jù)，GABA激動(dòng)劑無(wú)治療作用。
②谷氨酸：谷氨酸是最重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)性遞質(zhì)，作為大腦皮質(zhì)內(nèi)錐體細(xì)胞(皮質(zhì)的主要激動(dòng)性神經(jīng)元)的主要遞質(zhì)，構(gòu)成皮質(zhì)間的聯(lián)絡(luò)纖維。另一類(lèi)谷氨酸纖維形成向基底核和邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)投射纖維，或環(huán)行于海馬內(nèi)。皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維匯集于皮質(zhì)的某些部位，后者對(duì)來(lái)自初級(jí)感覺(jué)區(qū)的皮質(zhì)和其他的皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)區(qū)的信息進(jìn)行整合。許多精神分裂癥的癥狀均源于皮質(zhì)整合功能的損害。

　　以往對(duì)精神分裂癥患者腦脊液中谷氨酸水平進(jìn)行過(guò)研究，但始終沒(méi)有一致和肯定的結(jié)論。在谷氨酸受體水平對(duì)皮質(zhì)通路上的谷氨酸能連接作用所作的研究主要集中在顳葉，包括邊緣系統(tǒng)，以及額葉皮質(zhì)。現(xiàn)在普遍接受的觀點(diǎn)是精神分裂癥的谷氨酸功能在顳葉缺損，而在額葉升高，以左側(cè)缺損明顯。提示精神分裂癥與顳葉谷氨酸能神經(jīng)元分布異常有關(guān)，且有異常的腦功能側(cè)化現(xiàn)象，而在額葉眶部的谷氨酸能神經(jīng)元分布過(guò)度。
N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受體系統(tǒng)的一個(gè)亞型，近來(lái)NMDA功能低下與精神分裂癥的關(guān)系為探索精神分裂癥的神經(jīng)生化機(jī)制的研究熱點(diǎn)。苯環(huán)己哌啶(Phencyclidine)是一種擬精神病制劑，為NMDA非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，使用后可導(dǎo)致正常人出現(xiàn)精神分裂癥癥狀或使原有精神分裂癥癥狀加重或復(fù)發(fā)，故目前主要是利用PCP來(lái)探討NMDA與精神分裂癥的關(guān)系。1993年Steinpreis總結(jié)PCP對(duì)健康人所致的精神分裂癥情況，認(rèn)為是由于PCP阻斷了NMDA受體，引起NMDA功能低下的緣故。1998年Adams證明NMDA拮抗劑PCP可加劇或誘發(fā)精神分裂癥癥狀。因此，研究者推測(cè)，NMDA異常將導(dǎo)致神經(jīng)元移行(migration)、突觸連接減少、神經(jīng)元變性和凋亡。越來(lái)越多的證據(jù)提示，非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的基礎(chǔ)與其逆轉(zhuǎn)NMDA功能低下有關(guān)。精神分裂癥尸腦證明，前額葉和丘腦的NMDA受體密度和數(shù)量明顯低于正常人。
(3)神經(jīng)肽與精神分裂癥：近年來(lái)有許多關(guān)于神經(jīng)活性肽的研究，已有至少40種肽類(lèi)被確認(rèn)存在于哺乳動(dòng)物腦內(nèi)。某些神經(jīng)肽類(lèi)，特別是阿片，在精神分裂癥病因?qū)W方面的作用已引起了關(guān)注。Bloom等人(1976)發(fā)現(xiàn)，小鼠腦室內(nèi)注射內(nèi)啡肽后出現(xiàn)明顯的緊張癥狀，因此推測(cè)精神分裂癥可能與腦部生成過(guò)多的阿片有關(guān)。同年，Jacquet和Marks報(bào)道，給小鼠腦部導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)注射內(nèi)啡肽后產(chǎn)生抗精神病作用。于是認(rèn)為，精神分裂癥是由于內(nèi)源性抗精神病系統(tǒng)功能低下造成的，如中樞阿片功能缺損。這些假說(shuō)均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾經(jīng)用高親和性的配體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)檢查患者尸腦的阿片受體，仍未取得一致結(jié)果。研究人員對(duì)阿片以外的其他神經(jīng)活性肽也進(jìn)行過(guò)研究，如縮膽囊素-33，均未獲得肯定結(jié)論。
5.我國(guó)的研究現(xiàn)狀 我國(guó)的精神分裂癥的疾病基因研究也在大規(guī)模展開(kāi)，但多集中于病例—對(duì)照研究，部分研究已向以核心家系為基礎(chǔ)的候選基因的相關(guān)性研究，如上海、北京等地。在基因定位方面的研究，則主要由上海中國(guó)科學(xué)院賀林教授主持，承擔(dān)中國(guó)科技部“863”計(jì)劃“精神病遺傳資源收集項(xiàng)目”和“973”計(jì)劃“疾病基因組學(xué)”中的“精神疾病的相關(guān)基因研究”，主要著眼于核心家系的基因組掃描分析。華西醫(yī)科大學(xué)則展開(kāi)了以患病同胞對(duì)為基礎(chǔ)的非參數(shù)連鎖不平衡研究，試圖找出決定中國(guó)人中精神分裂癥的致病基因。但對(duì)于精神分裂癥高發(fā)家系的基因組分析，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有類(lèi)似研究。
新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院、北京精神衛(wèi)生研究所合作展開(kāi)的研究于43個(gè)核心家系(同胞中有≥2例精神分裂癥患者)分析了多巴胺D2受體基因啟動(dòng)子(DRD2P)、5-HT2A、COMT、MAOA 4種功能候選基因多態(tài)與精神分裂癥的關(guān)系。其連鎖研究結(jié)果顯示，MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能對(duì)精神分裂癥的發(fā)病具有保護(hù)作用，MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G則可能增加個(gè)體對(duì)精神分裂癥的易感性。相關(guān)分析結(jié)果則證實(shí)，除5-HT2A外，MAOA、DRD2P和COMT多態(tài)標(biāo)記基因型與精神分裂癥的部分癥狀有不同程度的相關(guān)。從遺傳學(xué)上支持了精神分裂癥的多巴胺病因?qū)W假說(shuō)，并首次提出這4種候選功能基因在精神分裂癥病因中作用存在差異：MAOA>DRD2P>COMT>5-HT2A。
上海的江開(kāi)達(dá)研究小組則展開(kāi)了基于人群的精神分裂癥病例對(duì)照研究。5-HT2A受體基因多態(tài)：一般精神分裂癥患者的A2/A2基因型頻率顯著高于正常人，而慢性精神病患者則無(wú)異常;在核心家系中采用HRR法分析后，T102C多態(tài)與分裂樣精神病的易感性有關(guān)，基因型A2/A2及等位基因A2是分裂樣精神病的風(fēng)險(xiǎn)因子。
5-HT6受體基因雜合子C/T基因型與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)(RR=0.47，95%CI：0.25～0.88)，但未證實(shí)DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受體基因的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用。
武春燕等(2000)在上海地區(qū)驗(yàn)證了NT-3基因G1u/G1u基因型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)(OR=8.89，P<0.05)。鄧紅等(2000)在115個(gè)中國(guó)病例家系中觀察到該NT-3基因的啟動(dòng)區(qū)微衛(wèi)星多態(tài)的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡，尤其癥狀較重患者中更為顯著，說(shuō)明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關(guān)聯(lián)。
由于精神分裂癥的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，且遺傳與表型間缺乏一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，加之環(huán)境因素的作用，使得精神分裂癥的致病(易感)基因研究結(jié)果不盡一致。近年來(lái)國(guó)際上已有觀點(diǎn)認(rèn)為，選擇遺傳上具有同質(zhì)性的群體、嚴(yán)格限定診斷標(biāo)準(zhǔn)及癥狀和嚴(yán)重程度分類(lèi)，結(jié)合更多有意義的生物學(xué)表型如腦室體積、P50和P300聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果等，進(jìn)行精確的表型界定，利用高效能的統(tǒng)計(jì)方法以及高、新的分子生物學(xué)技術(shù)，諸如DNA池、DNA芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等，都將有利促進(jìn)精神分裂癥致病或易感基因的早日闡明。