新生兒缺氧缺血性腦病

(一)發(fā)病原因
引起新生兒缺氧缺血性腦損害的因素很多：
1.缺氧
(1)圍生期窒息：包括產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后窒息，宮內(nèi)缺氧、胎盤功能異常、臍帶脫垂、受壓及繞頸;異常分娩如急產(chǎn)、滯產(chǎn)、胎位異常;胎兒發(fā)育異常如早產(chǎn)、過期產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩。
(2)呼吸暫停：反復(fù)呼吸暫?？蓪?dǎo)致缺氧缺血性腦損傷。
(3)嚴(yán)重肺部感染：新生兒有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，如嚴(yán)重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾?。盒牟E停和心動(dòng)過緩，嚴(yán)重先天性心臟病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：大量失血或休克。
(3)嚴(yán)重顱內(nèi)疾病：如顱內(nèi)出血或腦水腫等。
在HIE病因中新生兒窒息是導(dǎo)致本病的主要原因，產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)窒息各占50%和40%，其他原因約占10%。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.血流動(dòng)力學(xué)變化 缺氧時(shí)機(jī)體發(fā)生潛水反射。為了保證重要生命器官(如腦、心)的血供，腦血管擴(kuò)張，非重要器官血管收縮，這種自動(dòng)調(diào)節(jié)功能使大腦在輕度短期缺氧時(shí)不受損傷。如缺氧繼續(xù)存在，腦血管自主調(diào)節(jié)功能失代償，腦小動(dòng)脈對(duì)灌注壓和CO2濃度變化的反應(yīng)能力減弱，形成壓力相關(guān)性的被動(dòng)性腦血流調(diào)節(jié)過程，當(dāng)血壓降低時(shí)腦血流減少，造成動(dòng)脈邊緣帶的缺血性損害。
2.腦細(xì)胞能量代謝衰竭 缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙，只能依靠葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生能量，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸并堆積在細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒和腦水腫。由于無氧酵解產(chǎn)生的能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于有氧代謝，必須通過增加糖原分解和葡萄糖攝取來代償，從而引起繼發(fā)性的能量衰竭，致使細(xì)胞膜上離子泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣和水增多，造成細(xì)胞腫脹和溶解。
3.再灌注損傷與氧自由基的作用 缺氧缺血時(shí)氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內(nèi)積聚，損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸，致使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能破壞。氧自由基中以羥自由基對(duì)機(jī)體危害性最大。黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內(nèi)皮細(xì)胞中，致使血管內(nèi)皮受損，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和完整性受到破壞，形成血管源性腦水腫。
4.Ca2 內(nèi)流 缺氧時(shí)鈣泵活性減弱，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度過高時(shí)，受Ca2 外調(diào)節(jié)的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)生大量花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破壞。蛋白酶激活，可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，后者在恢復(fù)氧供和血流時(shí)催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時(shí)產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷。
5.興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用 能量衰竭可致鈉泵功能受損，細(xì)胞外K 堆積，細(xì)胞膜持續(xù)去極化，突觸前神經(jīng)元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)，同時(shí)伴突觸后谷氨酸的回?cái)z受損，致使突觸間隙內(nèi)谷氨酸增多，過度激活突觸后的谷氨酸受體。非N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激活時(shí)，Na 內(nèi)流，Cl-和H2O也被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元的快速死亡;NMDA受體激活時(shí)，Ca2 內(nèi)流，又可導(dǎo)致一系列生化連鎖反應(yīng)，引起遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。
6.一氧化氮(NO)的雙相作用 NO也是一種氣體自由基，可與O2發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子(ONOO-)，并進(jìn)一步分解成OH-和NO2-，當(dāng)有金屬鐵存在時(shí)，ONOO-能分解產(chǎn)生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。此外，NO也可介導(dǎo)谷氨酸的毒性作用，還可通過損害線粒體、蛋白質(zhì)和DNA而直接引起神經(jīng)元損傷。缺氧缺血時(shí)，Ca2 內(nèi)流，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2 積聚到一定水平時(shí)，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3種不同的亞型，神經(jīng)元型和誘導(dǎo)型NOS分別介導(dǎo)早期和晚期神經(jīng)毒性作用，而內(nèi)皮細(xì)胞型NOS產(chǎn)生的NO能擴(kuò)張血管而起神經(jīng)保護(hù)作用。
7.凋亡與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡 過去認(rèn)為缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷是由于急性能量衰竭造成細(xì)胞壞死，但不能解釋窒息復(fù)蘇后患兒可有短暫的相對(duì)正常期，而于數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)遲發(fā)性腦損傷的表現(xiàn)。研究證實(shí)缺氧缺血可引起兩種不同類型的細(xì)胞死亡，即壞死和凋亡，遲發(fā)性神經(jīng)元死亡實(shí)質(zhì)上就是細(xì)胞凋亡，在動(dòng)物模型中檢測(cè)到一系列凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。
總之，HIE的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是由多種機(jī)制綜合作用所致的一系列生化連鎖反應(yīng)的結(jié)果。大量的研究證實(shí)多數(shù)神經(jīng)元不是死于缺氧缺血時(shí)，而是死于缺氧缺血后數(shù)小時(shí)至數(shù)天，這種遲發(fā)性的細(xì)胞死亡是可以通過缺氧缺血后開始的干預(yù)來預(yù)防或減輕的。
HIE的病理變化與胎齡、損傷性質(zhì)和程度密切相關(guān)，主要有4種病理類型。一是兩側(cè)大腦半球損傷：主要見于足月兒，窒息為不完全性，首先發(fā)生器官間的血液分流(潛水反射)以保證心、腦血供，隨著缺氧持續(xù)，血壓下降，血流第二次重新分布(腦內(nèi)分流)，即大腦半球的血供由于前腦循環(huán)血管收縮而減少，而丘腦、腦干和小腦的血供則由于后腦循環(huán)血管擴(kuò)張而增加。因此，大腦半球較易受損，常伴嚴(yán)重腦水腫。二是基底節(jié)、丘腦和腦干損傷：為完全性窒息，兩次血流重新分布的代償機(jī)制失效，腦部損害以丘腦和腦干為主，而腦外器官和大腦半球的損害可不嚴(yán)重，腦水腫較輕。三是腦室周圍白質(zhì)軟化：主要見于早產(chǎn)兒，側(cè)腦室周圍缺氧缺血，導(dǎo)致深部白質(zhì)腦細(xì)胞死亡，常呈對(duì)稱性分布，以后可發(fā)生以兩下肢受累為主的癱瘓。四是腦室周圍室管膜下/腦室內(nèi)出血：主要見于早產(chǎn)兒，室管膜下生發(fā)組織出血，伴腦室內(nèi)出血。