直腸癌

(一)發(fā)病原因
導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素可分為相對(duì)危險(xiǎn)與絕對(duì)危險(xiǎn)兩類。
1.飲食因素
(1)脂肪、纖維素與熱卡：飲食因素在結(jié)直腸癌發(fā)生中具有極其重要的地位。目前在世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌占惡性腫瘤的第2位，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家它占第2位，而在一些不發(fā)達(dá)國(guó)家中它僅占第8位。流行病學(xué)觀察和實(shí)驗(yàn)研究表明飲食在結(jié)直腸癌發(fā)生中具有決定性地位，脂肪消耗量的增加與結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升是平行的，直接測(cè)定飲食脂肪的含量顯示消耗脂肪量高的人群，其結(jié)直腸癌的病死率也高。從低脂肪飲食區(qū)至高脂飲食區(qū)的移民研究發(fā)現(xiàn)其結(jié)直腸癌的發(fā)生率與原來國(guó)家相比明顯增高了。從日本移民至夏威夷的移民患結(jié)腸癌的死亡明顯增加，從波蘭移民至澳大利亞的移民也呈現(xiàn)這種病死率的增高。許多對(duì)照病例的研究均支持脂肪攝入與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。但其他流行病學(xué)資料并不證實(shí)這種相關(guān)性，尤其在同一國(guó)家的不同地區(qū)，例如美國(guó)猶他州結(jié)腸癌的發(fā)病率比美國(guó)平均發(fā)病率低得多，而按人口每人的脂肪的消耗量則是相同的。流行病學(xué)資料之所以出現(xiàn)這種矛盾現(xiàn)象是因?yàn)闆]有考慮那些對(duì)抗結(jié)腸癌發(fā)生的保護(hù)性飲食因素。從北歐的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)丹麥人的結(jié)腸癌發(fā)病率明顯比芬蘭人高，雖然脂肪攝入是相同的，但芬蘭人攝入纖維素量比丹麥人高，從而表明纖維素可能具有調(diào)節(jié)脂肪的致癌作用。最近，Willett等再次證實(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生與動(dòng)物脂肪的消耗量呈正相關(guān)。此外，最近的一個(gè)流行病學(xué)研究分析脂肪攝入與各種癌腫的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)脂肪攝入與結(jié)直腸等6種癌腫的發(fā)生有肯定的關(guān)系。
大多數(shù)流行病資料表明結(jié)腸癌與總的脂肪消耗量相關(guān)而不是與特殊的食物脂肪有關(guān)。但也有流行病學(xué)研究闡述脂肪類型與結(jié)腸癌關(guān)系的;一些研究認(rèn)為與動(dòng)物脂肪相關(guān)，另一些研究支持植物脂肪作用最大。在二甲肼(DMH)誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸癌中，高濃度植物油和多不飽和脂肪膳食的動(dòng)物具有較高的發(fā)病率。反之，高度多不飽和魚油和單不飽和橄欖油則在動(dòng)物的化學(xué)性誘導(dǎo)的結(jié)腸癌中卻并無增強(qiáng)作用。Reddy等(1991)報(bào)道在一組化學(xué)性誘發(fā)的結(jié)腸癌實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脂肪類型、脂肪消耗量以及消耗脂肪所處的時(shí)間均對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生有作用。有兩個(gè)報(bào)道表明單不飽和脂肪對(duì)結(jié)腸癌則起保護(hù)作用。Anti等(1992)報(bào)道一個(gè)雙盲對(duì)照研究的結(jié)腸腺瘤病員對(duì)補(bǔ)充12周魚油進(jìn)行活檢。在補(bǔ)充魚油2周內(nèi)結(jié)腸隱窩的上端部分增生速度減慢。這種減慢被認(rèn)為是抑制腺瘤的形成。
食物脂肪在結(jié)腸中促發(fā)癌腫的生化機(jī)制尚未肯定，推測(cè)有幾個(gè)機(jī)制：①食物脂肪引起膽汁中類固醇的增高，而后者對(duì)結(jié)腸上皮有損害作用，并可引起結(jié)腸上皮的過度增生;②在脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的自由基有促進(jìn)致癌作用;③某些脂肪酸通過結(jié)合細(xì)胞膜、引起細(xì)胞膜流度的改變和對(duì)致癌物質(zhì)反應(yīng)的變化而促進(jìn)其致癌作用;④亞油酸過多可增加某些前列腺素的合成，而后者則起促癌劑的作用，刺激細(xì)胞增生;⑤食物脂肪決定腸道細(xì)菌的性質(zhì)，而腸道細(xì)菌在致癌原的代謝中具有重要地位;⑥脂肪的致癌作用并不在于其化學(xué)成分的特殊，而與其熱卡密度相關(guān)。因?yàn)橹镜臒峥芏茸罡?，故其致癌性最?qiáng)。
現(xiàn)在還不知道食物脂肪應(yīng)限制到什么水平能達(dá)到減少其對(duì)結(jié)腸的致癌作用，在美國(guó)和某些西歐國(guó)家飲食中平均脂肪含量約占總熱量的40%，這與第三世界國(guó)家飲食中脂肪僅占總熱量的10%～25%形成鮮明對(duì)照，動(dòng)物的研究顯示當(dāng)食物脂肪從總熱量的10%增至40%時(shí)，有誘發(fā)結(jié)腸腫瘤的劑量效應(yīng)。
飲食中另一個(gè)與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的因素是纖維素。Burkitt和Trowell首先提出非洲黑人飲食中含纖維素較高，因而大腸癌的病死率較白人低，而白人攝入纖維素極少。但此后的流行病學(xué)研究結(jié)果卻是不一致的。這種不一致可能由于食物纖維素并非一種特殊的化學(xué)性實(shí)體，而是一個(gè)多種多樣的復(fù)合物，其惟一的共同點(diǎn)是來自于植物并對(duì)人的消化酶的作用具有抵抗力。不同的纖維素具有不同的生理化學(xué)特性，并可通過各種途徑影響結(jié)腸的環(huán)境和結(jié)腸黏膜。有些食物纖維素如麩糠通過結(jié)腸并無變化。另一些纖維素如果膠幾乎完全被結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌所粉碎，且大部分變?yōu)槎替溨舅?。這些脂肪酸調(diào)節(jié)結(jié)腸pH，并被結(jié)腸細(xì)胞用作主要能量來源。
大多數(shù)流行病學(xué)研究只是從總體來分析含纖維素食物與結(jié)腸癌的關(guān)系，并不研究特殊的纖維素。但有些研究中結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性是與特殊的纖維素或特殊的含纖維食物相關(guān)，Kunes等發(fā)現(xiàn)十字花科的蔬菜如花莖甘藍(lán)、花椰菜、卷心菜、湯菜對(duì)結(jié)腸癌具有防護(hù)性抵抗作用。但無法知道其保護(hù)作用是由于這些蔬菜中的纖維素還是由于所含化學(xué)預(yù)防物質(zhì)如蘿卜硫素，它能刺激酶來中和自由基，動(dòng)物模型中顯示特殊的食物纖維素麩糠和植物纖維素具有保護(hù)抵抗致癌原引起的結(jié)腸癌，但果膠則不能。但某些纖維素則能引起結(jié)腸黏膜的變化，表示具促進(jìn)致癌過程。在實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)的結(jié)腸癌中，食用小麥麩糠、果膠可增加DNA合成、黏膜團(tuán)塊和細(xì)胞移行、但燕麥麩糠則不能起這些變化。必須強(qiáng)調(diào)這些效應(yīng)可能不一致，并可能與種族、性別或其他因素有關(guān)?？紤]到食物纖維素由不同的生理化學(xué)組成，看來如果確有保護(hù)作用的話，可能對(duì)某些纖維素特異。
纖維素對(duì)防護(hù)結(jié)腸癌發(fā)生的作用機(jī)制尚未闡明，但有下列幾種可能性：①結(jié)腸中傳遞時(shí)間縮短，從而使腸腔內(nèi)致癌原與結(jié)腸黏膜的接觸時(shí)間縮短;②纖維素與腸腔內(nèi)的致癌原結(jié)合和稀釋，從而中和了其有害作用;③代謝膽汁酸的結(jié)腸菌種改變;④食物纖維素在結(jié)腸內(nèi)代謝為短鏈脂肪酸后使結(jié)腸內(nèi)pH降低。pH的下降引起可能有害的游離脂肪酸和膽汁酸去離子化。最近Cummings報(bào)道12個(gè)國(guó)家中20個(gè)人群結(jié)腸癌的發(fā)生率與糞便量呈負(fù)相關(guān)，并指出當(dāng)纖維素?cái)z入>18g/d使糞便量>150g/d時(shí)，可預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。
動(dòng)物研究和一些流行病學(xué)資料提示熱卡攝入過多和肥胖可增加各種器官癌的發(fā)生率。Tanaenbaum的早期和最近的研究都證明限制熱卡攝入和降低體重可抑制化學(xué)性誘發(fā)的腫瘤包括結(jié)腸癌。國(guó)際流行病學(xué)關(guān)系研究和病例對(duì)照研究表明增加熱卡消耗和增加體重都提高患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性。美國(guó)癌腫學(xué)會(huì)的研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)與結(jié)腸癌的發(fā)生率呈正相關(guān)。在居住在夏威夷的日本人中也看到有這一現(xiàn)象。但也有流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)體重與結(jié)腸癌之間有關(guān)系。在最近舉行的“癌腫發(fā)生中熱卡和能量消耗”的研討會(huì)中得出結(jié)論：“營(yíng)養(yǎng)過度直接與癌腫的高危險(xiǎn)性有關(guān)”。但必須注意到熱卡攝入、能量消耗、體重和內(nèi)分泌環(huán)境之間有著復(fù)雜的關(guān)系即使熱卡攝入確實(shí)增加癌腫發(fā)生，尚需判斷其主要因素究竟是熱卡、代謝率或體重的直接作用或綜合作用。
根據(jù)上述情況，最近幾年中美國(guó)和其他國(guó)家都推薦一些預(yù)防癌腫的飲食要求，下列是美國(guó)癌腫學(xué)會(huì)(ACS)國(guó)立癌腫研究所(NCI)推薦的方案：①減少脂肪攝入至總熱卡的30%以下。②增加纖維素?cái)z入至20～30g/d，最高達(dá)35g/d。③包括各種蔬菜和水果。④防止肥胖。⑤適度飲酒。⑥盡量少吃腌和煙熏的食品。
NCI的食譜中脂肪減至總熱卡的30%可能太少，如減少至總熱卡的20%～25%可能更為恰當(dāng)。
(2)維生素和礦物質(zhì)：結(jié)腸癌的發(fā)生率受到環(huán)境的影響，在環(huán)境因素中，流行病學(xué)研究集中在飲食習(xí)慣和食物選擇上，除了脂肪、纖維素和熱卡外，還開始研究具有抗氧化作用的微營(yíng)養(yǎng)素以及礦物質(zhì)?？寡趸锞哂星宄蛑泻湍承┭醮x產(chǎn)物稱為氧自由基和單線氧的傷害作用。這些代謝產(chǎn)物形成于全身常規(guī)生化過程中，它們可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)樗鼈兛蓚NA、脂質(zhì)膜和蛋白質(zhì)。對(duì)細(xì)胞的這種分子水平傷害如不受抑制就會(huì)促進(jìn)癌腫的形成。有幾種維生素、礦物質(zhì)和微量元素具有抗氧化作用。因此，學(xué)者們著重觀察微營(yíng)養(yǎng)素和VitA、C、E值低時(shí)結(jié)腸癌是否增多。
Vit A和前Vit A物質(zhì)諸如β-胡蘿卜素已被廣泛研究與癌腫的關(guān)系。已發(fā)現(xiàn)某些維A酸(維甲酸)有助于預(yù)防皮膚、肺和膀胱癌。它們也用于治療白血病、骨髓發(fā)育不全綜合征與前骨髓細(xì)胞白血病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示Vit A在預(yù)防結(jié)腸癌中的地位，但人的研究就沒有說服力。所以仍然不知Vit A對(duì)結(jié)腸癌可能影響的程度有多大。
Vit C的研究結(jié)果則是矛盾的，有些研究顯示Vit C缺乏的動(dòng)物腫瘤增多，但另一些結(jié)果則相反，人類流行病學(xué)研究表明在Vit C攝入低的人群中尤其是直腸癌的危險(xiǎn)性是增加的，但其他研究則未能顯示出這種影響。
在有些研究中血清低Vit E值伴結(jié)腸癌危險(xiǎn)性增高。血清Vit E值的縱向研究也顯示在某些癌腫病員中值較低的傾向。然而Vit E真正在結(jié)腸癌中的地位仍不知。
鈣是一種降低結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞過度增生的礦物質(zhì)。設(shè)想這種局部作用可能有助于減低結(jié)腸的危險(xiǎn)性，尤其在高危人群中。流行病學(xué)研究亦認(rèn)為增加鈣的攝入具有保護(hù)作用。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化學(xué)性誘發(fā)結(jié)腸癌的干預(yù)研究中也明顯地顯示補(bǔ)充鈣的攝入可降低結(jié)腸癌的發(fā)生率。
流行病學(xué)資料還顯示在低硒地區(qū)結(jié)腸癌的發(fā)病率是高的，臨床上結(jié)直腸癌患者的血硒值明顯低于正常。在化學(xué)性誘發(fā)結(jié)腸癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，同樣顯示了低硒飲食的癌腫發(fā)生率是高的，而額外補(bǔ)充硒則有助于防止結(jié)腸癌的發(fā)生，雖然補(bǔ)充硒為何能防止結(jié)腸癌的發(fā)生，其機(jī)制尚不清楚。最近的臨床研究顯示硒能明顯提高結(jié)腸癌患者的細(xì)胞免疫功能。
2.遺傳因素 遺傳在結(jié)直腸腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌中是一重要因素，臨床上有兩類病人遺傳因素表現(xiàn)較為突出，一類為家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)，另一類則為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis coloretal cancer，HNPCC)，又包括部位特異的結(jié)直腸癌和癌家族綜合征。除這兩類病員外，就都稱為散發(fā)性病例。
FAP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，具有95%的外顯率，其子女有50%得病的幾率，此病如不治療，最終必將癌變。在40%～70%的患者中可測(cè)到APC基因的突變，但結(jié)直腸癌中僅占1%左右。
HNPCC最初稱為癌家族綜合征(CFS)，最近稱為L(zhǎng)ynch綜合征Ⅰ型和Ⅱ型。Lynch綜合征的主要特點(diǎn)是沒有多發(fā)性結(jié)腸息肉。但Lynch綜合征的基因傳遞模式是常染色體顯性遺傳。它占整個(gè)結(jié)直腸癌的6%左右，與FAP不同的是它并無預(yù)兆的表型征象或生物標(biāo)記可幫助臨床醫(yī)師識(shí)別病例或家庭。因此診斷Lynch綜合征的惟一關(guān)鍵是家族史。Lynch綜合征Ⅰ型的特點(diǎn)是部位特異性結(jié)直腸癌，且發(fā)病年齡早，并好發(fā)于右側(cè)結(jié)腸(可達(dá)70%)，較多同時(shí)或異時(shí)性多原發(fā)結(jié)腸癌。Lynch綜合征Ⅱ型即除LynchⅠ型特點(diǎn)外，常見有子宮內(nèi)膜和卵巢癌。在某些LynchⅡ型的家族中有其他惡性腫瘤如輸尿管和腎盂的移行細(xì)胞癌、胃癌、小腸癌和胰腺癌。
至于所謂散發(fā)性結(jié)直腸癌，現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)其家族性危險(xiǎn)性增加，在結(jié)腸癌患者的第一代親屬中得這種惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加2～3倍，結(jié)直腸腺瘤患者的親屬也具有同患大腸癌的危險(xiǎn)性。結(jié)腸鏡檢的資料顯示結(jié)腸癌病員的第一代親屬具有2倍得腺瘤性息肉的危險(xiǎn)性。如果結(jié)腸癌患者作出診斷時(shí)年齡<55歲或具有多發(fā)性腫瘤，則其家族患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性就增加，甚至好幾代都患結(jié)腸癌。
從這些親屬的研究顯示家族危險(xiǎn)性的增高是由于輕度至中度的遺傳易感性。這種易感性存在于大部分甚至絕大部分結(jié)直腸癌和腺瘤性息肉的患者?，F(xiàn)有資料表明遺傳因素決定個(gè)體對(duì)結(jié)直腸癌的易感性，而環(huán)境因素則調(diào)節(jié)這種易感性。
3.結(jié)腸炎性疾病 在結(jié)腸炎性疾病中有3個(gè)疾病與結(jié)直腸癌關(guān)系最密切，慢性潰瘍性結(jié)腸炎是公認(rèn)癌變危險(xiǎn)性較大的疾病，但其癌變危險(xiǎn)性與病期長(zhǎng)短以及病變部位和范圍有關(guān)，病期達(dá)10年者，危險(xiǎn)性開始增加，病變局限于左側(cè)結(jié)腸者危險(xiǎn)性增加，潰瘍性直腸炎和潰瘍性直乙結(jié)腸炎的患者癌變危險(xiǎn)性增高。因此從總體而言，潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性比無結(jié)腸炎者高10～25倍，但最近的一個(gè)大組報(bào)道25年累積危險(xiǎn)性僅9%。而結(jié)直腸癌患者中伴潰瘍性結(jié)腸炎者僅1%。潰瘍性結(jié)腸炎在北美和西歐發(fā)病較高，我國(guó)相對(duì)較少，故在結(jié)直腸癌中，潰瘍性結(jié)腸炎癌變所致者更為少見。
Crohn病是另一個(gè)可發(fā)生惡變的腸道炎性疾病。據(jù)估計(jì)其發(fā)生癌的危險(xiǎn)性比一般人群高4～20倍。Crohn病惡變的分布小腸占25%，結(jié)直腸占70%，5%分布在胃腸道其他部位。雖然在Crohn病中癌腫發(fā)生于胃腸道肉眼上呈現(xiàn)正常的機(jī)會(huì)(33%)比潰瘍性結(jié)腸炎(4%)高，但大多數(shù)癌腫發(fā)生在炎性腸段，尤其是狹窄和長(zhǎng)期瘺管處。轉(zhuǎn)流的小腸和曠置的結(jié)直腸都是易發(fā)生癌的。所幸現(xiàn)在轉(zhuǎn)流手術(shù)已被廢棄，故這危險(xiǎn)已較罕見，但隔外的直腸殘端有時(shí)仍留置長(zhǎng)時(shí)間，因而是有危險(xiǎn)的。
血吸蟲性結(jié)腸炎也是一個(gè)癌變較高的疾病，在我國(guó)血吸蟲病流行區(qū)就表現(xiàn)得非常突出。例如浙江省的嘉善和海寧既是吸蟲病流行區(qū)，也是結(jié)直腸癌的高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率和病死率均居全國(guó)農(nóng)村之首，其病死率占惡性腫瘤死亡的1/4，較其他省市高4～9倍。從各家報(bào)道的臨床資料來看，周錫庚等報(bào)道1754例結(jié)直腸癌中合并血吸蟲病者266例，占15.17%。上海醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院報(bào)道1120例結(jié)直腸癌標(biāo)本中伴血吸蟲病者占18.1%。杭州腫瘤醫(yī)院報(bào)告507結(jié)直腸癌中有27.4%伴血吸蟲病。在浙江嘉興第一醫(yī)院報(bào)道的314例結(jié)直腸癌中，高達(dá)96.1%伴有血吸蟲病。上述資料充分反映了結(jié)直腸血吸蟲病與癌腫的密切關(guān)系。由于血吸蟲卵長(zhǎng)期沉積于結(jié)直腸黏膜、慢性炎癥、反復(fù)潰瘍形成和修復(fù)。導(dǎo)致黏膜的肉芽組織形成，繼之發(fā)生癌變。從浙江嘉興第一醫(yī)院在3678例晚期血吸蟲病患者中，有241例(6.55%)伴結(jié)直腸血吸蟲性肉芽，而其中62.7%并發(fā)腺癌，可有力地說明血吸蟲病是結(jié)直腸癌發(fā)生的一個(gè)重要因素。
4.結(jié)直腸腺瘤 結(jié)直腸腺瘤是臨床上最常見的一種息肉樣病變，約有2/3結(jié)直腸息肉系腺瘤。組織形態(tài)學(xué)上腺瘤可分為管狀、絨毛狀和管狀絨毛狀3種，其中以管狀腺瘤最為常見，純絨毛狀腺瘤較為少見，僅占所有腺瘤的5%。腺瘤的這種分類主要根據(jù)絨毛成分的比例，因?yàn)橄倭錾掀そY(jié)構(gòu)在形態(tài)學(xué)上并非均勻，當(dāng)絨毛成分占0%～25%時(shí)，稱為管狀腺瘤，25%～75%時(shí)為管狀絨毛狀腺瘤，75%～100%絨毛時(shí)才稱絨毛狀腺瘤。腺瘤從肉眼上又可分為有蒂、廣基和扁平3種。并非所有腺瘤都呈息肉樣，有些僅在黏膜面上有輕微隆起，稱為扁平的息肉。較大的腺瘤和絨毛狀腺瘤更易發(fā)生高度間變。流行病學(xué)資料顯示結(jié)直腺瘤的高發(fā)地區(qū)與結(jié)直腸癌的高發(fā)區(qū)是一致的。在大組息肉切除的病理檢查中可看到高度間變與局灶性侵襲性癌的頻發(fā)性，這可以解釋在癌腫切除標(biāo)本中常發(fā)現(xiàn)其鄰近存在著良性腺瘤，這一情況表現(xiàn)在具有遺傳傾向的結(jié)腸癌病例中，包括家族性腺瘤性息肉癥(FAP)和遺傳性非息肉癥結(jié)腸癌(FNPCC)綜合征。Gilbertson報(bào)道一組回顧性研究，在25年中對(duì)45歲以上無癥狀人群每年作1次乙狀結(jié)腸鏡檢查，并摘除所見腺瘤，結(jié)果使直乙結(jié)腸癌的發(fā)病率比預(yù)計(jì)減少85%。最近Selby等也證明在以往10年中曾作過乙狀結(jié)腸鏡檢篩查者其遠(yuǎn)端腸癌的發(fā)生率降低3倍，根據(jù)NPS資料的初步分析表明凡進(jìn)入結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)計(jì)劃者其結(jié)腸癌發(fā)生率與相應(yīng)年齡的一般人群相比降低75%以上。這些資料均提示阻斷腺瘤生長(zhǎng)可防止結(jié)腸癌，同時(shí)也是對(duì)“腺瘤-癌腫”序列的支持。當(dāng)然也有認(rèn)為癌腫的發(fā)生是原發(fā)的，也即一開始就是癌(de novo)。因?yàn)橛幸恍┖苄〉姆窍⑷鈽忧忠u性腺癌，其鄰近并無腺瘤，對(duì)這些現(xiàn)象誰也無法否認(rèn)，究竟2種情況都可能存在，或是即使最微小的腺瘤也可能發(fā)現(xiàn)有惡變，這是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。但從最近的分子基因發(fā)現(xiàn)也支持“腺瘤-癌腫”序列，對(duì)這一見解的最終證據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)是在進(jìn)展性結(jié)腸癌的散發(fā)性腺瘤中有基因克隆的標(biāo)志物。
5.個(gè)人高危因素 以往曾患結(jié)直腸癌的病員再次患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性顯然比正常人高，據(jù)St Marks醫(yī)院報(bào)道在3381例結(jié)直腸癌進(jìn)行切除手術(shù)的病員中，異時(shí)性結(jié)直腸癌的發(fā)生率為1.5%，在隨訪25年的病例中，其發(fā)生率為5%：如切除手術(shù)時(shí)同時(shí)作腺瘤摘除者，則其發(fā)生率為10%，雖然絕大部分異時(shí)性結(jié)直腸癌發(fā)生在切除術(shù)后10年內(nèi)，但有報(bào)道異時(shí)性結(jié)直腸癌的發(fā)生率為3.4%，且67%發(fā)生在初次切除手術(shù)后11年以上。從而表明異時(shí)性結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性似乎是終生的。
在女性病員曾患乳房癌、卵巢癌或子宮頸癌者中，發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性明顯高于無上述病史者。據(jù)美國(guó)Sloan Kettering癌癥中心腫瘤登記資料分析，乳房癌患者的結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性分別為1.2和1.1，而且以后患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性與診斷乳房癌時(shí)的年齡相關(guān)，<45歲者的危險(xiǎn)性更高。此外隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短也有關(guān)，10年后發(fā)生直腸癌的危險(xiǎn)性為1.66，15年后為2.05。卵巢癌患者發(fā)生結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性以接受放療的病員為明顯，尤其接受放療后5年以上的患者;在未作過放療的病員中以后發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性僅限于結(jié)腸，而且發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)只限于術(shù)后最初2年內(nèi)，5年后的危險(xiǎn)也就消失。子宮癌患者與卵巢癌患者具有同樣發(fā)生結(jié)腸癌相對(duì)危險(xiǎn)性，結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性比直腸癌更高，并隨時(shí)間而增高，尤其接受過放射治療的病員，因?yàn)楦鶕?jù)不同地區(qū)和移民人群的資料認(rèn)為子宮癌、乳房癌和結(jié)腸癌可能具有相同的發(fā)病因素。
射線與癌腫發(fā)生間的因果關(guān)系最早來自第二次世界大戰(zhàn)日本原子彈爆炸后存活者的流行病學(xué)資料。雖然早期資料并未顯示出任何關(guān)系，但長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表現(xiàn)結(jié)直腸癌的病死率明顯增高。1957年Slaughter報(bào)道了第一組放療后發(fā)生黏膜癌的病例，包括2例結(jié)腸癌和1例肛管癌。此后有許多這種因果關(guān)系的病例報(bào)道和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。病例研究表明宮頸癌放療過的女性以后發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)是增高的。當(dāng)然，這種放射引起的真正危險(xiǎn)性很難肯定，因?yàn)榛紜D科癌腫的女性患第2種癌的危險(xiǎn)性是增高的。然而放射過的卵巢患者比未放射的患者5年后患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性確實(shí)增高。同樣良性疾病接受放療后患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性也是增高的。因此，從放療后5年開始應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌的發(fā)生。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理
(1)大體類型：
①早期直腸癌：早期直腸癌系指癌灶局限于直腸黏膜層和黏膜下層內(nèi)的病變，一般無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但癌腫侵至黏膜下層者，約有5%～10%可發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大體所見可分為3型：A.息肉隆起型：外觀為局部隆起的黏膜，可有蒂或亞蒂或呈現(xiàn)廣基3種情況，此型多為黏膜內(nèi)癌;B.扁平隆起型：黏膜略厚，表面不突起或輕微隆起，呈硬幣狀;C.扁平隆起伴潰瘍：如小盤狀，表面隆起而中心凹陷，見于黏膜下層癌(圖1)。
②中晚期直腸癌：中晚期直腸癌系指癌組織浸潤(rùn)超過黏膜下層，達(dá)肌層及漿膜者，常伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？煞譃?型：A.隆起型：特點(diǎn)為腫瘤向腸腔內(nèi)生長(zhǎng)，狀似菜花或息肉樣，邊界清楚，有帶蒂和廣基2種;B.潰瘍型：又稱局限潰瘍型，狀如火山口，形狀不規(guī)則，邊緣隆起，此型腫瘤組織向腸壁深部生長(zhǎng)，易侵犯鄰近器官與臟器或發(fā)生穿孔;
③浸潤(rùn)型：浸潤(rùn)生長(zhǎng)為本型的特點(diǎn)，臨床上可分成2種亞型，即浸潤(rùn)潰瘍型和彌漫浸潤(rùn)型。前者腫瘤向腸壁深層浸潤(rùn)，與周圍分界不清;后者主要在腸壁內(nèi)浸潤(rùn)生長(zhǎng)，有明顯的纖維組織反應(yīng)，易引起腸管環(huán)狀狹窄。本型惡性程度較高，較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。
(2)組織學(xué)類型：
①腺癌：癌組織呈腺泡狀或腺管狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)分化程度，按Brodeis法可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，即高分化、中等分化、低分化和未分化癌四級(jí)(圖2)。
②黏液癌：其最大特點(diǎn)是癌組織內(nèi)存在大量黏液，黏液可在細(xì)胞外間質(zhì)中或聚積在細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞外黏液可表現(xiàn)為：A.形成大片“黏液湖”;B.出現(xiàn)囊腺癌結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)含有大量黏液。細(xì)胞內(nèi)黏液表現(xiàn)為胞漿內(nèi)充滿黏液，將胞核推向一側(cè)，整個(gè)細(xì)胞形同印戒，又稱印戒細(xì)胞癌(圖3)。
③未分化癌：癌細(xì)胞較小，呈不整齊的片狀排列，無腺管結(jié)構(gòu)，浸潤(rùn)明顯，易侵入小血管及淋巴管。
④類癌：起源于APUD細(xì)胞系統(tǒng)的腸嗜鉻細(xì)胞，多屬非親銀性，不會(huì)分泌生物活性物質(zhì)，臨床上無類癌綜合征表現(xiàn)。病理學(xué)上有4種組織類型：A.腺樣癌：癌細(xì)胞排列成腺管樣;B.條索型：癌細(xì)胞排列成實(shí)性條索，間質(zhì)反應(yīng)明顯，酷似硬癌;C.實(shí)心團(tuán)塊型：癌細(xì)胞排列成實(shí)心團(tuán)塊狀;D.混合型：即上述3種類型的任意混合存在。類癌的生物學(xué)行為偏向良性，生長(zhǎng)較緩慢。
(3)擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移：
①直接浸潤(rùn)：癌腫一旦在黏膜上發(fā)生，在腸壁上可向3個(gè)方向浸潤(rùn)生長(zhǎng)：A.環(huán)繞腸管周徑生長(zhǎng)，一般累及腸管1周約需1年半以上的時(shí)間。B.沿腸管縱向生長(zhǎng)，一般遠(yuǎn)側(cè)腸壁內(nèi)擴(kuò)散很少超過3cm，絕大多數(shù)在2cm以內(nèi)。C.向深層浸潤(rùn)，浸潤(rùn)越深，發(fā)生淋巴及血道轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)也就越高。直接浸潤(rùn)的速度與腫瘤惡性程度有關(guān)。
②淋巴轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞通過直接浸潤(rùn)淋巴管或經(jīng)細(xì)胞外間隙滲入淋巴管而發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。腹膜反折以上的直腸淋巴引流只向上方，反折以下的直腸淋巴引流主要向上，同時(shí)也可向兩側(cè)，只有在向上的淋巴引流被阻塞時(shí)，才逆轉(zhuǎn)向下。這些淋巴引流方向?qū)嶋H上也代表了腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移的方向。淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與癌腫浸潤(rùn)范圍、深度、腫瘤類型及惡性程度密切相關(guān)。Fenoglo等明確指出，結(jié)直腸黏膜層無淋巴管，癌腫局限于黏膜時(shí)不會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，只有當(dāng)癌腫侵犯黏膜下層后，才有可能發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。郁寶銘等對(duì)886例結(jié)直腸癌局部浸潤(rùn)與淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，局限于黏膜層的癌腫(Tis)無一例淋巴轉(zhuǎn)移;浸潤(rùn)黏膜下的癌腫(T1)則有6.98%的淋巴轉(zhuǎn)移;浸潤(rùn)肌層的癌腫有28.03%的淋巴轉(zhuǎn)移，高度惡性癌腫侵犯肌層時(shí)淋巴轉(zhuǎn)移率高達(dá)42.86%。
③血行播散：直腸的靜脈主要匯流到門靜脈系統(tǒng)，因此肝臟是最易受累的臟器。診斷大腸癌時(shí)已有10%～15%的病例有肝轉(zhuǎn)移?？捎性S多個(gè)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肝臟，但轉(zhuǎn)移的大多數(shù)癌細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，只有少數(shù)腫瘤細(xì)胞發(fā)展成為轉(zhuǎn)移癌。轉(zhuǎn)移癌多在肝臟表面，一般呈多發(fā)性。肺是第二個(gè)極易受累的臟器。其他如骨、腦等也可發(fā)生轉(zhuǎn)移。血行播散的發(fā)生率與直腸癌腫位置密切相關(guān)，腹膜反折線以下直腸癌的血行播散發(fā)生率明顯高于腹膜反折線以上的直腸癌，而且離肛門越近，血行播散發(fā)生率越高。
④種植轉(zhuǎn)移：常見于3種情況：A.腹腔內(nèi)種植：當(dāng)癌細(xì)胞向腸壁深部浸潤(rùn)突破漿膜時(shí)，可脫落到腹腔內(nèi)其他臟器表面繼續(xù)生長(zhǎng)，形成腹腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移。好發(fā)部位有大網(wǎng)膜、腸系膜、盆腔腹膜等，以盆腔Douglas窩附近較為常見。腹膜種植廣泛時(shí)常伴癌性腹水。B.腸腔內(nèi)種植：癌細(xì)胞在完整的黏膜上一般不易種植，但如黏膜有破損，則可在破損處發(fā)生種植;C.手術(shù)傷口種植：手術(shù)時(shí)可將癌細(xì)胞帶到手術(shù)野及傷口引起醫(yī)源性種植。
2.臨床病理分期 結(jié)直腸癌的臨床病理分期是根據(jù)腫瘤局部浸潤(rùn)擴(kuò)散范圍、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及有無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估的結(jié)果，其意義在于為判斷病情的發(fā)展、決定治療方案以及估計(jì)預(yù)后提供依據(jù)。目前常用的分期方法有2：Dukes分期和國(guó)際TNM分期。
(1)Dukes分期的改良方案：自1932年Dukes提出對(duì)結(jié)直腸癌的分期標(biāo)準(zhǔn)后，幾經(jīng)改良，已使其各期含義完全不同，如不注明何種改良，已無法了解其所指病情究竟如何，同時(shí)也使各組資料無法對(duì)比。為此，1978年我國(guó)大腸癌工作者在全國(guó)第一次大腸癌科研協(xié)作會(huì)議上對(duì)Dukes分期的改良方案作了統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)，這一改良方案的原則是在尊重Dukes原始各期含義的基礎(chǔ)上進(jìn)行更細(xì)致地劃分，具體方案如下：
A期 腫瘤局限于腸壁
A0 腫瘤局限于黏膜層或原位癌
A1 腫瘤侵及黏膜下層
A2 腫瘤侵犯肌層
B期 腫瘤穿透腸壁，侵入腸周脂肪結(jié)締組織或鄰近器官，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚可切除者。
C期 不論腫瘤局部浸潤(rùn)范圍如何，已有淋巴侵犯者。
C1 腫瘤附近淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移
C2 腸系膜血管根部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移
D期 遠(yuǎn)處臟器有轉(zhuǎn)移如肝、肺、骨骼、腦等;遠(yuǎn)處淋巴結(jié)如鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;腸系膜血管根部淋巴結(jié)伴主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移;腹膜腔廣泛轉(zhuǎn)移;冰凍盆腔。
(2) TNM分期：1950年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)提出國(guó)際上應(yīng)統(tǒng)一采用TNM分期作為惡性腫瘤的臨床分期以便正確反映和比較各組資料的情況和療效。以后由美國(guó)癌癥分期和療效總結(jié)聯(lián)合委員會(huì)(AJC)承擔(dān)對(duì)大腸癌分期的研究，并建議采用UICC的TNM分期系統(tǒng)。至1978年AJC的建議在UICC會(huì)議上得到認(rèn)可和推薦，他們的意見如下：
T 原發(fā)腫瘤
T0 臨床上未發(fā)現(xiàn)腫瘤
Tis 原位癌
T1 癌腫局限于黏膜或黏膜下層，包括腺瘤癌變
T2 癌腫侵犯肌層或漿膜層，但未超越腸壁
T3 癌腫穿透腸壁累及鄰近組織器官
T4 癌腫穿透腸壁并侵入鄰近器官形成瘺管者
T5 T3或T4、局部侵犯已超出鄰近組織或器官者
Tx 局部浸潤(rùn)深度不詳
N 區(qū)域淋巴結(jié)
N0 淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移
N1 淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移
Nx 淋巴結(jié)情況不詳
M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況不詳
根據(jù)上述TNM的含意，國(guó)際TNM分期的具體標(biāo)準(zhǔn)如 (表1)。